Química em fluxo x batelada

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“Fluxo ou Batelada. Qual é o melhor processo para preparar compostos orgânicos?” Dra. Patricia Tambarussi Baraldi

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“Fluxo ou Batelada.

Qual é o melhor

processo para processo para

preparar compostos

orgânicos?”

Dra. Patricia Tambarussi Baraldi

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Agenda

� Histórico

� Estado da arte

� Estudos de caso

� Conclusões� Conclusões

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Estado da arte

� Síntese orgânica: Ciência que trabalha metodologias, reagentes,

processos químicos para a obtenção de compostos orgânicos

� Valor comercial

� Insumos farmacêuticos ativos (IFA)

� Pesticidas

� Agroquímicos

� Produtos químicos de valor agregado, amino-ácidos

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Estado da arte

� Síntese química orgânica tem evoluído

� Processos químicos mais seguros e economicamente viáveis

o Automatização

o Calorimetria

� Ambientalmente mais amigáveis – química verde

o Novos solventes

o Purificações

o Resíduos

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Page 5: Química em fluxo x batelada

Estado da arte

� Reflexo da evolução

� Organic Process Research & Development (ACS) – data da década de

1990

� Grande parte do desenvolvimento químico se deu paralelo a evolução

da indústria farmacêuticada indústria farmacêutica

o Exigências regulatórias

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Evolução da Indústria farmacêutica

� Fase 1: No século XIX a comercialização de substâncias naturais puras

presentes em plantas medicinais eram usadas como medicamentos.

o Em 1848 a Merck instala na Alemanha a primeira farmácia-fábrica

para a produção de papaverina, um relaxante muscular, obtido por

extração da papoula.

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extração da papoula.

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Evolução da Indústria farmacêutica

� Fase 2: Até 1920 inserção de alguns medicamentos.

o Descoberta de sedativos, Diazepam, um benzodiazepínico. Pode-se

então referenciar esta época como sendo o surgimento da química

medicinal.

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Page 8: Química em fluxo x batelada

Evolução da Indústria farmacêutica

� Fase 3: Estende-se de 1930 a 1960 e foi uma fase importante pelas

descobertas e também alto investimento ocorrido em pesquisa em

universidades e indústrias.

o Disputa entre Europa e Estados Unidos.

o O desenvolvimento de antibióticos penicilínicos durante a 2ª guerra

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o O desenvolvimento de antibióticos penicilínicos durante a 2ª guerra

tem fase áurea.

o Antiinflamatórios não esteroidas como é o caso da Indometacina.

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Evolução da Indústria farmacêutica

� Fase 4: A partir de 1950, Talidomida marco importante.

o Questão da quiralidade em discussão

o Necessidade estudo dos enantiomeros isolados

o Meados de 1960 marcado pela síntese assimétrica, seja realizada

com indutores, auxiliares ou catalisadores quirais.

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com indutores, auxiliares ou catalisadores quirais.

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Evolução da Indústria farmacêutica

� Fase 5: mais recente e tecnológica, teve início em 1980 na tentativa de

acelerar a descoberta de novos de novos fármacos

o Biologia molecular

o Segurança e eficácia do processo e do medicamento

o Miniaturização das técnicas

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o Miniaturização das técnicas

o Concorrência e velocidade para encontrar novos ativos

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Introdução

� Desde o século 19th químicos orgânicos sintéticos tem empregado

“balões de fundo redondo” para preparação de compostos orgânicos

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Page 12: Química em fluxo x batelada

Introdução

� Século XXI

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Introdução

� Demanda de segurança e eficácia aumentou para as plantas químicas

� A liberação de calor nas reações químicas pode ser medido

� A 1ª lei da termodinâmica: ∆H = q

� Entalpia – fluxo de calor nas mudanças químicas que ocorre a P cte

� Base da calorimetria – Calorímetro mede a transferência de calor

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� Base da calorimetria – Calorímetro mede a transferência de calor

o Processo de 100g – aumento de 10oC

o Processo de 1 tonelada

o Aumento de T exponencial

o Controle de resfriamento

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Introdução

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Page 15: Química em fluxo x batelada

Introdução

� De Balões de fundo redondo para reatores em processos de batelada

� Reator em batelada é o termo genérico para um tipo de

vaso largamente usado em processos industriais

� 1 litro a mais de 15 mil litros

� Provido de sistema de agitação

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� Provido de sistema de agitação

� Aquecimento

� Resfriamento

Page 16: Química em fluxo x batelada

Introdução

� Vantagens

o Versatilidade

• Um único vaso pode permitir uma sequência de diferentes

operações sem a necessidade de interromper-se a continuidade

da manutenção do conteúdo no mesmo vaso

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da manutenção do conteúdo no mesmo vaso

o Tipo de instalação adequada a uma série de processos similares

que podem usar a mesma configuração de equipamentos e

condições de processos

• Desde síntese de produtos químicos até fármacos

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Introdução

� Desvantagens

o Ajustes no aumento de escala

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Page 18: Química em fluxo x batelada

Introdução

� Estudo de processo

o Escala de laboratório (mg – gramas a kg)

o Escala piloto (Kilogramas)

o Escala industrial (toneladas)

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� Avaliação da segurança do processo

o Temperaturas

o Agitação

o Controle de impurezas

o Anotação de todas as variáveis

Page 19: Química em fluxo x batelada

Introdução

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Page 20: Química em fluxo x batelada

Introdução

� Tecnologia de microreatores / Química em fluxo

� Ferramentas que permitem novos desenvolvimentos de reações

�Representação simples

Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 19

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Introdução

� Microreatores pelo tamanho, mas não pela capacidade produtiva

Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.

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Page 22: Química em fluxo x batelada

�Microreatores

Introdução

Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655. Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184.

Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.PAGE 21

Page 23: Química em fluxo x batelada

Introdução

�Tipos de fluxo

Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.

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Page 24: Química em fluxo x batelada

Introdução

�Aumento de escala

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Page 25: Química em fluxo x batelada

Introdução

� Vantagens

� Alto grau de controle sobre

�Agitação

� Transferência de calor

�Transferência de massa

� Segurança

�Reação / Tempo de residência (residence time)

� Aumento de reprodutibilidade

� Favorece a realização de condições reacionais extremas

�Novel Process Windows

Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 24

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Novel Process Windows

Solvent-freeSolvent-lessAlternative

solvents (SCF)

Alternativeheating (MW)

Pressurized ex-reflux processes

Ex-cryogenicProcesses

Hessel, Chem. Eng. Technol. 2009, 32, 1655. Hessel, Vural, Wang, Noël, Lang, Chem. Eng. Technol. 2012, 35, 1184.

Angelo Henrique de Lira Machado, Omar Pandoli, Leandro Soter de Mariz eMiranda, Rodrigo Octavio Mendonça Alves de Souza, Química Nova, submetido, 2013.

Mixing all-at-once

Catalyst freeReduced process

expenditure

HazardousreactantsThermal

runaway regimeEx regime

Heterogenouscatalytic routes

Routes bridged byintermediatesOne flow (pot)

multi-step routeDirect-one step

syntesis

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Introdução

� Desvantagens

� Planta não é multi-propósito

� Cada processo terá uma demanda de infraestrutura

� Valor agregado do produto final e valor investimento definirá

Noël, Buchwald, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5010-5029. PAGE 26

Page 28: Química em fluxo x batelada

Introdução

� Otimização do aumento de escala é simplificado

� Novartis investiu USD 65 milhões no MIT

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Page 29: Química em fluxo x batelada

Introdução

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Commissioning European Pilot Plant Technoforce Solutions BV

Page 30: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

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� Objetivo do artigo é apresentar 2 exemplos de projetos comerciais

com o intuito de localizá-los no contexto de negócio e econômico

� O entendimento é importante por revelar as necessidades de P&D

para uma implementação bem sucedida de um processo contínuo em

geral com o uso da tecnologia de microreatores

Page 31: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

� 3 casos econômicos principais na indústria de química fina e

farmacêutica

Condição

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Condição GMP

Page 32: Química em fluxo x batelada

Drivers for chemical productions

�1º número de etapas sintéticas

� Rota de síntese de 7 etapas de um IFA

� Rota de 5 etapas redução hipotética em que reações de proteção ou

desproteção seriam omitidas

� Nova tecnologia permite reações mais seletivas

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� MR podem ter impacto: uso de intermediários instáveis com maior

segurança

Page 33: Química em fluxo x batelada

Drivers for chemical productions

� 2º rendimento global

�Altas diluições das condições reacionais nas etapas próximas a

produção do IFA

� Altas diluições possibilita uma abertura nas condições e favorece

seletividade e rendimento melhorados

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� No início da rota sintética geralmente o custo dos materiais de

partida são baixo, e produtividade é a força que dirige

Page 34: Química em fluxo x batelada

Drivers for chemical productions

� 3º custos com traballhadores

� Procedimento em muitas etapas maior numero de equipamento e

maior trabalho manual

� Assim, processo contínuo tem a vantagem de destas tarefas

(etapas/procedimentos) de modo automático usando controles de

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processos e módulos dedicados (unidades de operação) – reduzindo os

custos com trabalhadores

� Processo contínuo também melhora a qualidade e reduz a incidência

de falhas de processo

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Estudo de caso

� 3 cenários serão apresentados

o Caso padrão tipo batelada

o Caso mistura batelada – contínuo

o Caso operando em fluxo contínuo

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� Com comparações de produção de campanhas de 5 toneladas de

intermediário isolado através da reação organometálica (4 etapas)

� Em todos os casos o workup (extração, destilação, centrifugação e

secagem) são mantidas constantes no cálculo dos custos

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Caso batelada

� Vasos de 6m3

� Cada vaso reacional foi alvo de uma reação específica

o Gargalo – reação de acoplamento

o Reação lenta necessário operar a uma temperatura baixa para

evitar formação de produtos secundários, impurezas

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evitar formação de produtos secundários, impurezas

Page 37: Química em fluxo x batelada

Caso batelada – contínuo

� A troca de Lítio e o acoplamento são realizadas em sistema de MR em

fluxo contínuo a fim de aumentar a temperatura da reação e evitar

longos tempos reacionais

� Aumento do rendimento em 5%

� Gargalo neste processo é a destilação

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Gargalo neste processo é a destilação

Page 38: Química em fluxo x batelada

Processo de síntese configurado

� Todas as etapas reacionais foram transportas a operar em fluxo

continuo

� Nenhum ganho de rendimento na proteção ou hidrólise foi assumido

� Vantagens de redução do número de lotes, que será compensado por

investimentos requeridos

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investimentos requeridos

� Diminuição de operadores de 3,5 para 2,0

Page 39: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

Tabela 1. Visão geral dos pressupostos ganhos econômicos dos 3 cenários

de produção

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Page 40: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

�Rendimento tem grande efeito no custo

�A maior contribuição de custo no rendimento é mais próxima do IFA que

materiais de partida

�Para um intermediário no inicio do processo a produtividade e

concentração deveriam ser fatores de custos mais críticos

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concentração deveriam ser fatores de custos mais críticos

� Processo físico – destilação é o gargalo em certo ponto

� Maior rendimento significa procedimentos de workup menos tediosos que

reduziriam custos

� Assumindo um efeito constante no rendimento do workup

Page 41: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

Influência do rendimento nos custos relativos de produção

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Page 42: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

� 3 casos econômicos principais na indústria de química fina e

farmacêutica

Condição

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Condição GMP

Page 43: Química em fluxo x batelada

Drivers for Process Development

�Situação em que “velocidade” é o fator predominante

� Embora fatores como rendimento e qualidade de produtos continuem

importantes

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�Mesmas reações foco

Page 44: Química em fluxo x batelada

Drivers for Process Development

� Tecnologia de MR e processo contínuo tem um papel vital nas 3

principais características de velocidade

(a) Acelera o desenvolvimento do processo

(b) Permite o desenvolvimento de processos escalonáveis no laboratório

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(b) Permite o desenvolvimento de processos escalonáveis no laboratório

(c) Permite transferência mais rápida do processo

Page 45: Química em fluxo x batelada

Drivers for Process Development

� Velocidade da taxa de fluxo será ~100g/min

� Operações em 24h / dia

� Emprego de diferentes tipos de MR, bombas, trocadores de calor e

unidades de workup

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Page 46: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

� Processo operando em condições de batelada

� Reator de 250L operando em ciclos de 13h

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Page 47: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

�Processo operando em condições fluxo contínuo

� Velocidade de fluxo 150g/min MR em ciclos de 24h

� Gargalo

� Etapas de workup,

� Pode-se ajustar o fluxo

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para período de tempo

menores e todos

ajustes podem ser feitos

antes de transferir para a planta

Page 48: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

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Page 49: Química em fluxo x batelada

Estudo de caso

� Processo contínuo levará a um redesenho ou estratégia de uma planta

nova na indústria química ou farmacêutica

� Com módulos nao maiores do que barras de chocolate um tremendo

impacto na intensificação do processo e redução de tamanho foi realizado

� Intensificação leva diretamente a mais rapida mudança, aumento de

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� Intensificação leva diretamente a mais rapida mudança, aumento de

flexibilidade e menor mão de obra

� As reações foram realizadas na Lonza na mini-planta de fluxo contínuo e

cerca de 700kg de produto isolado foi produzido empregando um único

MR durante poucas semanas

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Estudo de caso

�Um ganho de 9% de custo de produção foi conseguido se comparado

com o processo em batelada

� Tecnologia em MR é uma tecnologia padrão capaz de produzir

quantidades requeridas de produto nos processos desenvolvidos pela

Lonza

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Page 51: Química em fluxo x batelada

Conclusões

�Demandas dos direcionadores de produção e desenvolvimento de

processo são diferentes, mas ambas visualizam diminuição de custo

� Existem vantagens mas também desafios

� É uma revolução em curso?

o A transformação da indústria química e farmacêutica não pode ser

baseada em apenas alguns players industriais. A adoção precisa ser

generalizada na indústria farmacêutica, e os big players devem estar

envolvidos

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Page 52: Química em fluxo x batelada

Agradecimentos

� Professores do Departamento de Química

� Universidade de Goiás

� Platéia

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