QUIMIOTERAPIA HIPERTÉRMICA INTRAPLEURAL PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO

EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - OCTUBRE DE 2016

Autores1: Arroyave Claudia Lucía, Arango Vélez Elkin Fernando, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Zuluaga Héctor, Pachón Grajales Inés Elena. RESUMEN Introducción: Los pacientes con mesotelioma pleural maligno (MPM) estadios I-III operables tienen un pobre pronóstico con los tratamientos actuales, por lo que se requieren alternativas de tratamiento para ellos. Objetivo: Evaluar la eficacia de la quimioterapia hipertérmica intrapleural (QHIP) más tratamiento multimodal vs. tratamiento multimodal en pacientes con MPM operables. Metodología: Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayos clínicos con asignación al azar (ECA) y evaluaciones de tecnologías en salud. La definición de desenlaces y las recomendaciones, se hicieron de acuerdo al GRADE. Las búsquedas se realizaron en Pubmed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database y otras bases de datos de evaluación de tecnologías. Resultados: Se incluyeron cuatro estudios de cohorte prospectiva fase 1-2 sin grupo control y un estudio retrospectivo. Con una evidencia de muy baja calidad, se encontró que los pacientes con MPM tratados con QHIP tuvieron una mayor supervivencia global (SG) y una mayor supervivencia libre de progresión (SLP). No se encontró evidencia sobre el efecto sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), los eventos adversos graves y la adherencia al tratamiento. Conclusión y recomendación: Se recomienda no usar la QHIP más terapia multimodal en el tratamiento de los pacientes con MPM operable, debido a que la evidencia existente no avala su uso. (Recomendación débil) Palabras claves: quimioterapia hipertérmica intrapleural, mesotelioma, mesotelioma pleural maligno, quimioterapia intracavitaria Keywords: hyperthermic intrepleural chemotherapy, mesothelioma, malignant pleural mesothelioma, intracavitary chemotherapy 1IntegrantesdelComitédeEvaluacióndeTecnologíasMédicasenSalud.HospitalPabloTobónUribe. Calle 78B No.69-240, Medellín, Colombia. Disponible en:http://www.hptu.org.co/hptu/es/nosotros/320-comite-de-evaluacion-de-tecnologias-medicas.Direccióndecontacto:efarango@hptu.org.co

INTRODUCCIÓN El mesotelioma pleural maligno (MPM) es un tumor agresivo que se deriva de la serosa mesotelial, la cual se encuentra en sitios como la pleura, el peritoneo, el pericardio y la túnica vaginalis; fue descrito en 1908 por Miller.1-5 Este tumor tiene diferentes tipos histológicos, dentro de los que se encuentran: epitelioide (50-70% de los casos), sarcomatoide (10-20%) y bifásico (12-35%). El MPM epitelioide tiene subtipos como son el tubulopapilar, el papilar, el micropapilar, el trabecular, el sólido y el pleomórfico.3, 4, 6, 7 Al ser un cáncer agresivo, se acompaña de un mal pronóstico y en su historia natural se caracteriza por una mediana de supervivencia de 7 a 9 meses, y solo un 5% a 10% de los pacientes permanecen vivos a 5 años, situación que se explica en parte por el diagnóstico tardío del tumor en la mayoría de los casos, al detectarse generalmente en estadio grado IV.1, 2, 4,

8-11 El pronóstico es más pobre para pacientes con los tipos de MPM sarcomatoide, bifásico y epitelioide con características pleomórficas, y el mejor pronóstico lo tienen los tumores tubulopapilar y trabecular.3, 4, 6, 7, 12 Se reportan medianas de supervivencia para pacienes con MPM de acuerdo al tipo histológico, así: 14 meses para el epitelioide, 10 meses para el bifásico y 4 meses para el sarcomatoide, siendo este un factor pronóstico más importante que el estadio de la enfermedad, el cual subestima la verdadera extensión del tumor.7 La muerte casi siempre la causa la invasión local del tumor o las metástasis contralaterales que llevan a falla respiratoria, lo que se explica en parte por la tendencia que tiene el MPM a recurrir en forma local.4, 5, 13, 14 Los mesoteliomas, aunque son cánceres con baja frecuencia en el

mundo, se espera un incremento pico en los próximos 15 años tanto en la incidencia como en la mortalidad, la cual se calcula en 4,9 casos/millón de habitantes y un aumento de esta del 5,4% anual;3, 4, 15 países como Islandia muestran un incremento progresivo por década desde 1965-1974, momento en el que se presentaron 1,4 casos/100.000 habitantes-hombre y en el decenio 2005-2014 fue de 21,4 casos/100.000 habitantes-hombre, mientras en las mujeres la incidencia muestra pocos cambios (1965-1974: 2,9 casos/100.000 habitantes–mujer; 2005-2014: 5,6 casos/100.000 habitantes-mujer). De los casos que se presentaron en los hombres, el 97% se localizaron en la pleura, mientras en las mujeres 56% afectaron la pleura y el 44% el peritoneo.1, 3 En Italia en 2011, la incidencia fue mayor para los hombres (3,49 casos/100.000 personas-año) que para las mujeres (1,25 casos/100.000 personas-año).16 En latinoamérica la incidencia global varía entre 0-1,2 casos/100.000 habitantes y en Estados Unidos se estima en 1 caso/100.000 habitantes.10,

15 El MPM es más frecuente en los hombres (razón 3,8:1) y el desenlace es más favorable para ellas (SG a 5 años: mujeres 13,4% vs. hombres 4,5%; p<0,0001).10, 12, 15, 17 En Colombia no tienen datos sobre la incidencia y mortalidad por MPM.17

Dentro de los factores de riesgo para desarrollar MPM se encuentra la exposición crónica al asbesto (80% de los casos), asociación descrita por Wagner et al en 1960, con un tiempo de latencia que varía entre 20 y 50 años;3, 5, 9, 16-20 existe una relación dosis – respuesta directa entre la exposición y el desarrollo del tumor.1, 16 Otros factores asociados son las mutaciones genéticas, las alteraciones genómicas, la exposición a radiación ionizante y a

fibras minerales como el Erionite.1, 3-5, 9,

16

El MPM afecta en un 80% de las veces a la pleura visceral y en el restante 20% la pleura parietal, predominantemente en personas mayores de 65 años.4, 5

Actualmente para los pacientes con MPM avanzado grado IV (tumor no resecable), el tratamiento se basa en quimioterapia (cisplatino o carboplatino + pemetrexed o raltitrexed) y en cuidados de soporte, con un aumento de la supervivencia global (SG) al lograr medianas de supervivencia de 12 meses y 7 meses, respectivamente; para quienes tienen una enfermedad localmente avanzada (grados I-III), desde hace tres décadas se les ofrece tratamiento multimodal, consistente en cirugía cito-reductora (CCR) (de eficacia controversial; parece aumentar SG en pacientes con tipo histológico epitelioide) y quimioterapia paliativa (cisplatino más pemetrexed, único tratamiento que mejora la SG), con o sin radioterapia (no se han mostrado sus beneficios; tiene eventos adversos serios como la neumonitis y técnicamente es dificil de aplicar), sin que se tenga claro cual debe ser la secuencia de administración de las intervenciones, aunque recomiendan que primero se aplique la quimioterapia sistémica, luego la cirugía y por último la radioterapia.1, 3-5, 7-12, 16, 19-24 Existe el reporte de un ensayo clínico con asignación aleatoria (ECA), en el cual la adición de bevacizumab al cisplatino más pemetrexed, incrementó la SG de una mediana de 16,1 meses a 18,8 meses al compararlo con cisplatino – pemetrexed solos (HR ajustado 0,77; p=0,0167).25 Dicho tratamiento multimodal, a pesar de tener una morbilidad y mortalidad altas (0 al 19%), mejora levemente la SG de los pacientes, aunque dichos beneficios aun generan gran controversia;1, 10, 19, 21,

24, 26, 27 Además, la SG con el tratamiento multimodal varía entre unas medianas de 12,8 a 46,9 meses y la mortalidad perioperatoria oscila entre 0 y 12,5%.3, 28 Los pacientes con la quimioterapia de primera línea muestran una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 5,5 meses y un 25% de ellos son refractarios a dicha intervención, lo que hace necesario tener opciones de segunda línea, dentro de las que se han estudiado (investigaciones sin asignación al azar o sin grupo control) la monoterapia con pemetrexed y terapia combinada con pemetrexed/cisplatino, las cuales llevan a medianas de SG de 4,1 y 7,6 meses, respectivamente.9 En un ECA compararon premetexed vs. el mejor cuidado de soporte como tratamiento de segunda línea, y no encontraron diferencia en la SG entre los tratamientos (8,6 meses vs. 9,8 meses).29 La CCR radical en pacientes con enfermedad localmente avanzada busca remover el tumor visible, eliminar el derrame pleural, mejorar los síntomas (disnea, dolor) e incrementar la eficacia de la terapia adyuvante, procedimiento que actualmente se puede realizar de dos formas, bien sea pleurectomía/decorticación (P/D) o pneumectomía extra-pleural (EPP, por sus siglas en inglés), las cuales al evaluar la SG dentro de la terapia trimodal, no muestran diferencias significativas desde el punto de vista estadístico al acompañarse de unas medianas de SG de 19,5 meses (sin cirugía) y 14,4 meses (con cirugía), lo que se puede explicar porque con estos procedimientos es dificil lograr erradicación completa del tumor, es decir, en el 70 a 100% de los pacientes se encuentran márgenes microscópicos positivos.4, 10, 27, 28, 30 Así mismo, cuando la CCR se hace con la intención de ser curativa y se le

adiciona quimioterapia o radioterapia o ambos, la mediana de SG es de 20 meses, valor superior a los 11 meses de sobrevida de quienes solo reciben el procedimiento quirúrgico.1 Es de anotar, que la CCR solo recomiendan realizarla en centros hospitalarios con basta experiencia quirúrgica y un alto volumen de pacientes con MPM.1, 24, 28,

31

Actualmente se recomienda ofrecer a los pacientes con MPM un tratamiento multimodal, idealmente como parte de un ECA en un centro especializado.24

En la mayoría de los pacientes con MPM, a pesar de los avances en el tratamiento, la enfermedad progresa sin mejorías en la SG a 5 años durante los últimos 40 años, debido a la alta quimio-resistencia de la enfermedad y el tratamiento sistémico lleva a regresión a corto término y a recaídas locales del tumor rápidas, lo que se traduce en una alta mortalidad (mediana SG de 12 meses con quimioterapia y de 7 meses con tratamiento de soporte), por lo que el manejo de las personas con MPM aun es controversial y se requiere explorar nuevas intervenciones que ayuden a mejorar la SG, la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los eventos adversos asociados al tratamiento (morbi-mortalidad).4, 10, 12, 16,

21, 26, 30 Dentro de las intervenciones que pueden mejorar los resultados en estos pacientes, se encuentran las terapias intracavitarias localizadas como la terapia fotodinámica y la quimioterapia hipertérmica intrapleural (QHIP), la que ayudaría a destruir los remanentes microscópicos que quedan luego del tratamiento al no lograr resecciones del tumor con bordes libres, circunstancia que se asocia a recaídas tempranas, razón por la cual se realizó esta evaluación de tecnologías en salud (ETS).24

Con esta ETS se pretenden responder las siguientes preguntas:

En pacientes con MPM estadios I-III operables, el tratamiento con QHIP más terapia multimodal vs. terapia multimpodal convencional: 1. ¿Aumenta la supervivencia global

(SG)? 2. ¿Mejora la percepción de calidad

de vida relacionada con la salud (CVRS)?

3. ¿Incrementa la adherencia al tratamiento?

4. ¿Aminora los eventos adversos graves relacionados al tratamiento?

5. ¿Aumenta la SLP? 6. ¿Incrementa la frecuencia de

respuesta objetiva? 7. Aumenta la frecuencia de control

de la enfermedad?

METODOLOGÍA

Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas y meta-análisis de estudios clínicos controlados con asignación aleatoria (ECA), evaluaciones de tecnologías, guías de práctica clínica y ECA que incluyeran pacientes con MPM estadios I-III, donde compararan la aparición de los desenlaces críticos e importantes con el uso QHIP más terapia multimodal vs. terapia multimodal como tratamiento de primera línea.

La definición de desenlaces se realizó por consenso entre los expertos en el tema y los investigadores, con base en la recomendación del grupo GRADE1.

Desenlaces críticos: 1). SG; 2). CVRS. Desenlaces importantes: 1). Adherencia al tratamiento (tolerancia); 2). Eventos adversos graves (grado 3 a 5). Desenlaces no importantes: 1). SLP (incremento > 20% de la suma de los diámetros de las lesiones blanco y un aumento absoluto > 5 mm o la

aparición de nuevas lesiones); 2). Frecuencia de respuesta objetiva (parcial más completa); 3). Frecuencia de control de la enfermedad (respuesta objetiva más enfermedad estable).

Las búsquedas se realizaron hasta el 15 de octubre de 2016, en: PubMed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database, INAHTA, HTAi, EUnetHTA, CADTH, Health Technology Assessment, University of Otago (New Zaland), INAHTA-OSTEBA, SIGN, CRD, NGC, NHMRC, NZGG, NICE, ICSI y Clinical Trials. Además, se hizo búsqueda manual.

Las palabras clave fueron: “hyperthermic intracavitary chemotherapy” OR “hyperthermic intraoperative chemotherapy” OR “intraoperative hyperthermic lavage” OR “intracavitary chemotherapy” OR “intrapleural chemotherapy” AND “malignant pleural mesothelioma” OR “mesothelioma” OR “malignant mesothelioma” OR “pleural mesothelioma”. No hubo límites por estado, sexo o año de publicación. Se incluyeron investigaciones publicados en español o inglés.

RESULTADOS

Se incluyeron cuatro estudios de cohorte prospectivos fase I-II sin grupo control y un estudio de cohorte retrospectivo. No se encontraron ECA, ni estudios integrativos.

Estudios individuales

Sugarbaker et al32 (2013) publicaron un estudio de cohorte retrospectivo, cuyo objetivo fue investigar si en los pacientes que habían recibido QHIP se daba un intervalo de tiempo más largo hasta la recurrencia y/o una mayor SG, al comparlos con los pacientes que no recibieron dicha terapia.

Incluyeron pacientes que cumplieron los siguientes criterios de selección:

MPM epitelial confirmado por histología, recibieron terapia multimodal (resección completa macroscópica más quimioterapia intravenosa neoadyuvante o adyuvante y/o radioterapia) entre 2001 y 2009, bajo riesgo de recaída o mortalidad temprana (MPM epitelial, volumen del tumor <500 cm3, hombre con una hemoglobina >13 gr/dl o ser mujer).

La QHIP la realizaron luego de una resección quirúrgica macroscópica completa. Les administraron cisplatino (175 a 224 mg/m2) durante una hora, a una temperatura de 42oC más protección renal con tiosulfato de sodio y/o amofostine. El grupo control lo conformaron personas que sometieron al tratamiento quirúrgico más la quimioterapia sistémica intravenosa (adyuvante o neoadyuvante) sin la QHIP.

El seguimiento lo llevaron a cabo cada cuatro meses mediante evaluación médica y tomografía computarizada (TC) durante los primeros tres años, y luego de esto, cada seis meses.

El intervalo libre de recurrencia lo calcularon desde el momento de la cirugía hasta el primer signo de recurrencia evidente en la TC o en una biopsia. La SG fue el intervalo de tiempo entre la cirugía y la muerte por cualquier causa. Los datos los recogieron entre 2001 y 2009, e incluyeron 103 pacientes con MPM de bajo riesgo. De acuerdo a los criterios de “International Mesothelioma Interest Group TNM”, el 1% de los participantes tuvieron un MPM estadio I, 18% estadio II, 39% estadio III y 28% estadio IV. La mediana de SLP para esta cohorte de pacientes fue de 23,6 meses y la SG alcanzó los 33,1 meses.

De los 103 pacientes, 72 recibieron QHIP y los restantes 31 no recibieron dicha intervención. El 42% de las personas del grupo control (sin QHIP) y

el 14% del grupo de intervención (con QHIP) recibieron quimioterapia basada en platinum, diferencia que fue estadísticamente significativa (p=0,0037), con gran heterogeneidad en los protocolos de aplicación de los tratamientos. La mediana de SLP en el grupo con QHIP fue 27,1 meses, mientras que en el grupo control alcanzó los 12,8 meses (p=0,0084), resultado similar al de un análisis de subgrupos solo con pacientes que no recibieron radioterapia (intervención 26,3 meses vs. control 10,0 meses; p=0,013) y en quienes tuvieron una patología N1 o N2 (intervención 23,5 meses vs. control 11,1 meses; p=0,012).

La SG fue mayor en los pacientes con QHIP (mediana 35,3 meses) al compararla con quienes no recibieron dicho tratamiento (mediana 22,8 meses), diferencia estadísticamente significativa (p=0,026). En los análisis de subgrupos (pacientes tratados sin radioterapia: intervención 52,1 meses vs. control 20,6 meses, p=0,0042; N1 o N2: intervención 33,1 meses vs. control 17,4 meses, p=0,018) hallaron un patrón similar en los resultados. En los pacientes que intervinieron con radioterapia, no encontraron diferencias en la SG (intervención 36,4 meses vs. control 31,2 meses; p=0,15).

En un análisis multivariado (Regresión de Cox), el tratamiento con QHIP se asoció con una reducción del riesgo de muerte del 72% (HR 0,28; IC95% 0,12 a 0,65) al compararlo con la resección macroscópica completa sola. Tilleman et al13 (2009) realizaron un estudio fase II (antes – después), cuyo objetivo primario fue determinar la factibilidad, la morbilidad y la mortalidad asociadas a la QHIP con la máxima dosis tolerada, en una serie de

pacientes consecutivos con MPM que se sometieron a EPP. Los objetivos secundarios fueron evaluar la SLP y la SG.

Incluyeron pacientes con diagnóstico histológico de MPM sin metástasis, función cardiopulmonar adecuada (fracción de eyección >45%, ausencia de anormalidades valvulares cardíacas severas, ausencia de hipertensión pulmonar evaluada por ecocardiografía, VEF1 preoperatorio >2 litros y VEF1 posoperatorio >0,8 litros, función renal normal (creatinina <1,5 mg/dl y depuración de creatinina >45 ml/min), función hepática sin alteraciones (AST <80 UI/lt y bilirrubina total <1,9 mg/dl), función pulmonar contralateral normal e Índice de Karnofsky > 70. Excluyeron pacientes con al menos una de las siguientes características: quimioterapia o radioterapia previas para tratamiento de MPM; cualquiera quimioterapia, radioterapia o ambas en los últimos tres años como tratamiento de otro tipo de cáncer; enfermedad maligna con remisión menor de tres años; embarazo en el momento de la cirugía; o cualquier comorbilidad no maligna severa.

El protocolo de tratamiento consistió de EPP seguida de QHIP con cisplatino (225 mg/m2) durante 60 minutos a un temperatura de 42oC y nefroprotección con tiosulfato de sodio (4 mg/m2) y/o amifostine (12 mg/m2). Consideraron como tumor no resecable cuando no lograron un volumen residual <1,0 cm3.

Los eventos adversos los evaluaron de acuerdo al “Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0”. El seguimiento lo realizó un médico entre las semanas 1-2, 6-8 y luego de esto con intervalos de 4 meses. La TC de tórax la realizaron en el segundo seguimiento y luego cada 4

meses, con el fin de detectar las recurrencias.

El tamaño de la muestra lo calcularon con una potencia del 85%, un error alfa del 10% y un HR 0,714 para mortalidad global, lo que arrojó una muestra de al menos 85 pacientes.

Resultados. Ingresaron 121 pacientes (79% hombres) entre enero de 2004 y junio de 2006. La mediana de edad fue de 60 años (RI 27 a 78). El 79% tuvieron un tumor resecable y fueron sometidos a EPP; el 58% tuvieron una histología epitelial, 39% bifásica y el 3% sarcomatoide, con una clasificación estadio III-IV en el 84% de los participantes. Recibieron la intervención con QHIP 92/121 pacientes, los cuales finalmente conformaron la cohorte de estudio.

Mortalidad: murieron el 4,3% (4/92) de los pacientes, de los cuales tres lo hicieron durante el periodo de hospitalización posoperatorio y uno a los 30 días.

Morbilidad: El 48,9% de los pacientes presentaron complicaciones posoperatiorias, destacándose la arritmia atrial (24%) como la más frecuente. La toxicidad renal grado 3-4, la reportaron en el 9,8% de los pacientes, de los cuales tres requirieron diálisis.

La recurrencia, la cual confirmaron con imagenología o patología, la reportaron en uno de cada dos pacientes (51,1%) y afectó con mayor frecuencia el hemitórax contralateral (61,7%), el abdomen (51,1%) y el hemitórax ipsilateral (34%); solo el 8,5% afectaron regiones distantes. La SLP tuvo una mediana de 15,3 meses y la supervivencia desde la recurrencia hasta la muerte para 47 pacientes fue de 3,1 meses (mediana).

Supervivencia: la SG, luego de un seguimiento con una mediana de 31,2 meses (RI 16,7 a 45,8), fue del 21,7%; la mediana de SG fue de 13,1 meses en quienes recibieron la QHIP (92 pacientes) y en quienes no la recibieron (29 pacientes) fue de 11,0 meses (p=0,0133). Ninguno de los pacientes murió por toxicidad renal y el 48,9% falleció debido a la recurrencia del tumor. Zellos et al33 (2009) publicaron un estudio fase I, cuyo objetivo fue determinar la factibilidad, la toxicidad y la dosis máxima tolerada (DMT) del cisplatino en pacientes sometidos a QHIP intraoperatoria, luego de EPP y administración intravenosa de amofostine.

Los pacientes debían tener diagnóstico confirmado de MPM y ser candidatos para EPP. Otros criterios de inclusión fueron: hombres y mujeres no embarazadas mayores de 16 años, buenos candidatos para manejo quirúrgico (adecuado estado funcional, no comorbilidades significativas o cáncer diferente al MPM), VEF1 >0,8 lt, creatinina <2,0 mg/dl y disponibles para el seguimiento. Excluyeron pacientes que hubiesen recibido quimioterapia neoadyuvante o radiación.

A los pacientes con tumor residual <1 cm3, los trataron con QHIP (cisplatino a 42oC) durante una hora. Para reducir la toxicidad renal del cisplatino, les aplicaron amifostine intravenoso a una dosis de 910 mg/m2; además, para mantener el gasto urinario sobre 100 ml/h utilizaron líquidos intravenosos, dopamina, manitol y furosemida.

El tiempo de recurrencia lo definieron como el intervalo entre la cirugía y el primer dato de recaída clínica confirmada mediante imagenología. La SG fue el intervalo entre la cirugía y el

dato del último seguimiento o la muerte.

Resultados. Entre agosto de 2001 y julio de 2002, ingresaron 42 pacientes al estudio. Trece tuvieron enfermedad no resecable durante la toracotomía y los restantes 29 pacientes (mediana de edad 57 años), presentaron un MPM con menos de 1 cm3 de tumor residual. Cinco de los 29 pacientes tuvieron una enfermedad estadio I, en 13 fue estadio II y en 11 estadio III. La enfermedad epitelial fue la más frecuente (24/29).

Morbilidad: Reporataron dos (7,0%) muertes posoperatorias, una por embolia pulmonar (día 11) y otra secundaria a fístula broncopleural (día 57). La complicación más frecuente fue la fibrilación atrial (66%), seguida por la trombosis venosa profunda (31%); la toxicidad renal grado 3-4, la detectaron en el 31%. Las reintervenciones por infecciones, sangrado o complicaciones diafragmáticas, las requirieron el 21% de las personas; el 14% padecieron síndrome de distrés respiratorio del adulto y el 10% empiema.

La mediana de SG para los 13 pacientes con MPM no resecable fue de 10 meses y para los 29 pacientes con QHIP alcanzó los 20 meses, p=0,0052. En los análisis de subgrupos, SG fue mejor para pacientes con MPM epitelial, mayor dosis de cisplatino (175-200 mg/m2), margenes quirúrgicos negativos, nódulos linfáticos extrapleurales negativos y estadio II. La recurrencia de la enfermedad la reportaron en el 79% de los pacientes, con una mediana de SLP de 16 meses. Estas afectaron el hemitórax ipsilteral (17%), el abdomen (24%), el hemitórax contralateral (10%) y múltiples sitios (27%).

Richards et al34 (2006) publicaron un estudio fase I-II, que tuvo como objetivo determinar la DMT del cisplatino en una QHIP luego de P/D y evaluar la factibilidad, seguridad, morbilidad y mortalidad con este tratamiento. Como objetivos secundarios, evaluaron la SLP y la SG. Ingresaron pacientes con diagnóstico de MPM confirmado por inmuno-histoquímica y microscopio electrónico en una biopsia pleural abierta, en quienes la CCR fue tolerable y técnicamente factible. Excluyeron las personas con un estadio de la enfermedad Brigham III o IV y en quienes la resección del tumor no fue completa (volumen residual >1 cm3).

La QHIP la realizaron al terminar la resección del tumor; utilizaron cisplatino a una temperatura de 42oC con una duración de una hora, seguido por infusión intravenosa de tiosulfato. Además, les administraron furosemida, dopamina, manitol o líquidos endovenosos para mantener la eliminación urinaria >100 ml/h.

La mortalidad y las complicaciones que ocurrieron en los primeros 30 días posoperatorios o antes del alta hospitalaria, los consideraron relacionados al tratamiento. El seguimiento lo hicieron una a dos semanas luego del salir del hospital, luego en las semanas 6 a 8 y posteriormente, con intervalos de 4 meses. Resultados. Entre agosto de 1999 y abril de 2002 registraron 61 pacientes, de los cuales 44 tuvieron una enfermedad resecable y los sometieron a la QHIP. La mediana de edad fue de 71 años (rango 50 a 82) y el 73% fueron hombres. Tuvieron un MPM epitelial el 55% de los pacientes, mixto el 39% y sarcomatoide el 7%. Las complicaciones más frecuentes fueron las arritmias atriales (32%), los

eventos adversos grado 3-4 ocurrieron en 11 pacientes (25%), la toxicidad renal en el 57% y las trombosis venosas de los miembros inferiores afectaron al 9%; 4 personas desarrollaron neumonía y 5 padecieron síndrome de distrés respiratorio del adulto. El 11% de los pacientes murieron en el perioperatorio, debido a procesos infecciosos pulmonares, falla renal y falla multiórgano, principalmente.

La mediana de SG fue de 13 meses, tiempo que fue mayor a los 9 meses de SG de quienes no fueron sometidos a la QHIP (p=0,018). El mayor tiempo de vida se asoció a tener un tumor epitelial y a recibir una mayor dosis de cisplatino.

La mediana de SLP fue de 7,2 meses. Las recurrencias afectaron el hemitórax ipsilateral (76%), el abdomen (30%), el hemitórax contralateral (24%) y metástasis a distancia (3%); las recurrencias simultáneas en varios sitios, las reportaron en uno de cada cuatro pacientes (27%). Lang-Lazdunski et al35 (2011) publicaron una serie de casos prospectiva, de pacientes con MPM sometidos a tratamiento multimodal (P/D, QHIP, radioterapia y quimioterapia sistémica adyuvante). Excluyeron los pacientes con enfermedad N3, metástasis extratorácicas, estado funcional >1, factores de mal pronóstico (anemia, trombocitopenia, leucotitosis o perdida de peso).

A los pacientes les practicaron P/D, seguida por QHIP con iodo-povidona al 10% a una temperatura que varió entre 40-41oC. A las 4 o 5 semanas del posoperatorio, los pacientes recibieron radiotarapia profiláctica sobre la toracotomía y los sitios de drenaje. A las 6 a 8 semanas de realizada la

cirugía, les administraron la quimioterapia adyuvante (4 a 6 ciclos), con la combinación de gemcitabine y cisplatino (antes de 2007) o pemetrexed-cisplatino (luego de 2007). El seguimiento lo realizaron en forma regular y la TC de tórax o PET-CT, lo practicaron cada 6 meses, con el fin de monitorear la respuesta al tratamiento o la progresión de la enfermedad. Resultados. Los datos los recogieron entre noviembre de 2004 y mayo de 2010. Incluyeron un total de 36 pacientes, a quienes les realizaron P/D, radioterapia profiláctica y quimioterapia adyuvante. El promedio de edad fue de 62,2 años (rango 46-73) y solo dos fueron mujeres. Reportaron que el 66,7% de los pacientes tuvieron MPM epitelioide, el 27,8% bifásico y el 5,5% sarcomatoide. Además, uno de cada dos pacientes (50%) tuvieron enfermedad en estadio III y el 13,9% estadio IV. Eventos adversos: No reportaron fallecimientos durante los primeros treinta días posoperatorios. Las complicaciones más frecuentes fueron: fuga de aire persistente (13,9%), quilotórax que requirió toracotomía (11,1%) y síndrome de distrés respiratorio del adulto (3,9%). Encontraron complicaciones tardías como la acumulación de líquido pleural (un caso), fistula bronco-pleural (un caso) y embolia pulmonar (un caso); no relataron presencia de infecciones.

La SG mostró una mediana de 24 meses (IC95% 18,5 a 29,4). A un año de seguimiento, permanecieron vivos el 91,7% de los pacientes, valor que se redujo al 61% a dos años. Se destaca una mayor SG en personas con resección completa del tumor.

DISCUSIÓN

En esta ETS no se encontró evidencia de buena calidad, como los ECA y los meta-análisis, que dieran cuenta de los posibles beneficios de la QHIP en pacientes con MPM operables.

Actualmente, solo existen estudios de cohorte prospectivos fase I y II sin grupo control, los cuales incluyeron pacientes tanto en estadios tempranos (I-II) como avanzados (III-IV) del tumor.13, 33-35 En estas investigaciones se reportaron medianas de SG y SLP que varían entre 13,0-33,5 meses y 7,2-27,1 meses, respectivamente.

Solo un estudio de cohorte retrospectivo (n=103), comparó a un grupo de pacientes con MPM que se sometieron a QHIP (n=72) con un grupo control (n=31) no tratado con dicha tecnología, en el cual encontraron una mayor SLP (mediana 27,1 vs. 12,8 meses) y una mejor SG (mediana 35,3 vs. 22,8 meses) en quienes recibieron la QHIP.32 Este estudio tuvo sesgos importantes de selección, lo que hace dificil obtener conclusiones sobre la eficacia del tratamiento.

Asi mismo, no se hallaron investigaciones que evaluaran en forma comparativa la percepción de CVRS, en los pacientes con MPM que se sometieron a QHIP. En lo referente a los eventos adversos, la mortalidad perioperatoria varió entre el 0,0% y el 11,0% .13, 33-35 Como complicaciones grado III-IV frecuentes, se destacan las arritmias atriales, la toxicidad renal y las trombosis venosas de miembros inferiores.13, 33, 34 Se tienen reportes de una frecuencia de reintervenciones en el 21% de los pacientes, secundarias a infecciones, sangrado o daños en el músculo diafragma, posiblemente asociadas a la intervención quirúrgica y no a la QHIP.33

Se requieren ECA que comparen, en el tratamiento de primera línea de las personas con MPM operable, la eficacia de la terapia multimodal más QHIP vs. terapia multimodal convencional sola, con el fin de dilucidar el papel de esta tecnología en este grupo de pacientes. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

La QHIP más tratamiento multimodal al compararlo con tratamiento multimodal en pacientes con MPM estadios I-III operables: Desenlaces Críticos

Mejora la supervivencia global. (evidencia de muy baja calidad)

No se encontró evidencia del efecto sobre la percepción de CVRS.

Desenlaces importantes

No se encontró evidencia del efecto sobre la incidencia de eventos adversos graves.

No se encontro evidencia sobre la tolerancia al tratamiento (retiros debido a eventos adversos). Desenlaces no importantes

Aumenta la SLP. (evidencia de muy baja calidad)

No se encontró evidencia sobre el efecto sobre la respuesta objetiva al tratamiento.

No se encontró evidencia sobre el efecto sobre el control de la enfermedad. De acuerdo a los hallazgos de esta ETS:

Se recomienda no usar la QHIP para el tratamiento de los pacientes con MPM operable, debido a que la

evidencia existente no es suficiente para avalar su uso. (Recomendación débil) Esta revisión representa la posición del Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud del Hospital Pablo Tobón Uribe, a la cual se llegó tras una revisión sistemática y un análisis detenido de las evidencias disponibles en la literatura médica. Se recomienda que los profesionales sanitarios tengan en cuenta esta

revisión, para la toma de decisiones en su práctica clínica en el Hospital Pablo Tobón Uribe.

Estas recomendaciones no reemplazan el juicio clínico ni la responsabilidad individual de los profesionales de la salud, para tomar decisiones adecuadas a las circunstancias de cada paciente. Cuando el criterio profesional se aparte de esta recomendación, se debe presentar una justificación al Hospital y al paciente o su responsable, adjuntando este informe.

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