Ranexa Clinical Revie · Dados de National Health Insurance Database ... •Indicado como...

30
Carlos Rabaçal Santarém, 25 de Setembro de 2015

Transcript of Ranexa Clinical Revie · Dados de National Health Insurance Database ... •Indicado como...

Carlos Rabaçal

Santarém, 25 de Setembro de 2015

Declaração de Conflito de Interesses

Astra-ZenecaBayerBMS

Boehringer IngelheimFarmaluxJabaMenariniMSDPfizerServierTecnimede

Epidemiologia

PREVALÊNCIA

1. Europa Ocidental: 20 000 – 40 000 / 1 000 0000

INCIDÊNCIA

0,5% indivíduos com idade > 40 anos

2. Nº de EM / ano: 12 000 – 15 000

A realidade da Angina Crónica Estável

em Portugal

Adaptado de Fox K et al. Eur Heart J 2006;27:1341-81

Epidemiologia

Características clínicas de doentes com ACE

Incluídos no Euro Heart Survey of Stable Angina

Modificado de Daly C, et al. Eur Heart J 2006;27(11):1298-304.

DVP

Doença respiratória

Diabetes

HTA

Dislipidémia

Sinais de IC

População com PAS média (mmHg) = 144±2; IMC médio = 28±4

AVC ou TIA prévio

Ex-fumador

0

85 7 8

18

61 58

10

20

30

40

50

60

70

Car

acte

ríst

icas

clín

icas

(%)

6

30

23

Fumador actual

EM pévio

Doentes com angina (%) 59,4

Tempo após Revascularização (M) 8,0

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Angina CCS

Classe IV

Classe III

Classe II

Classe I

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Episódios Angina

>3/sem

1-3/sem

<1/sem

Epidemiologia

Angina de novo após revascularização

Spanish National Survey – Estudo AVANCE

2 039 doentessob tratamento médico optimizado após revascularização coronária

Garcia-Moll X et al. Eur Soc Cardioloy Congress 2014, Barcelona

Mozaffarian D, et al. Am Heart J 2003;146:1015-22.

Anos

75-100 (pouca ou nenhuma limitação)

50-74 (limitação ligeira)

25-49 (limitação moderada)

0-24 (limitação grave)

0 1 2 3 4

1

0.74

0

p<0.001

Pro

bab

ilid

ade

So

bre

vivê

nci

a

SAQ: Seattle Angina Questionnaire

Sintomas de angina e mortalidade

Follow-up de 8 908 doentes com ACE durante 2 anos

Prognóstico

Patogénese

A Angina Crónica Estável é a forma mais comum de

aterosclerose coronária

Placaaterosclerótica

Trombo

Célula endotelial

Neutrófilo

Plaqueta

Glóbulo vermelho

Normal Anginade esforço

Anginavasospástica

Anginainstável

Enfartedo miocárdio

Rhee JW, Sabatine MS, Lilly LS (2011): Acute Coronary Syndromes. Chapter 7. In: Pathophysiology of Heart Disease.

5th Edition. Lilly LS (Editor). Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins.

Definição

Angina típica

o Desconforto retroesternal de qualidade e duração

características

o Provocado por esforço ou stress emocional

o Aliviado pelo repouso e/ou nitratos em alguns minutos

Angina atípica Dor não-anginosa

Reúne 2 destas características Reúne ≤1 destas características

Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.

Menos

grave

Mais

grave

Gravidade da Angina de acordo com a Canadian

Cardiovascular Society

Definição

Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.

Cohn PF, et al. Circulation. 2003;108(10):1263-77. Adapted from: Morrow DA, Boden WE. Chapter 57: Stable Ischemic Heart Disease. In: Braunwald's Heart

Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. (2012). Saunders; p 1210-1269. Modified from: Sigwart U, et al.: Ischemic events during coronary artery

balloon occlusion. In: Rutishauser W, Roskamm H, eds. Silent Myocardial Ischemia. Berlin: Springer-Verlag; 1984; p. 29–36

Mag

nit

ud

e d

a i

sq

uém

ia

Duração da isquémia (seg)0 30

↓ Relaxamento(disfunçãodiastólica)

Disfunçãosistólica

↓ Enchimento

diastólico

Alterações ST

ANGINA

Alterações

celulares

Fisiopatologia

A cascata isquémica

Modificado de Stone PH, et al. Cardiol Clin 2008;26:603-614.

Alteraçãorelaxamento

diastolico

Sobrecargacálcio induzida

pelo sódio

IsquémiaAngina

TensãoDiastolica

parietal

Fluxomicrovascular

O2

necessidade

Vasospasmo

Trombo

Aterosclerose

Afterload

Frequência cardíaca

Contractilidade

Preload

O2

oferta

Fisiopatologia

A isquémia relaciona-se com o desequilíbrio

entre oferta e consumo de O2

Fisiopatologia

A isquémia miocárdica causa um aumento

da corrente tardia de Na+

Adapted from Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;(8 suppl A):A10-13.

Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.

Corrente

Sódio

0

Tardia

Pico

Na+

Na+

ISQUÉMIA

0

Tardia

Pico

Corrente

Sódio

Inactivação

alterada

Fisiopatologia

Corrente tardia de Na+, Ca

2+e potencial de acção

Normal Isquémia

Sossala S. et al. Pharmacol Therap. 2012;133:311-323

Fisiopatologia

Consequências da isquémia e da sobrecarga

Na+ / Ca

2+

ISQUÉMIA

↑ INa+ tardio

Sobrecarga Na+

Disfunção mecânica

↑ Tensão diastólica

↓ Contractilidade

Disfunção eléctrica

Arritmias

O2 oferta & necessidade↑ consumo ATP

↓ formação ATP

NCX

Sobrecarga Ca++

NCX: permutador sódio-cálcio

Modificado de Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26.

Contracção sustida do tecido

isquémico durante a diástole:

o Aumenta o consumo de O2

o Comprime os vasos intramurais

└ Reduz fluxo sangue miocárdico

Agrava a Isquémia

Alterações do relaxamento diastólico e isquémia

Cortesia de PH Stone, MD.

Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.

Abordagem terapêutica

Alívio da angina Prevenção de eventos

1ª linha

Nitratos de acção curta, mais

• Betabloqueadores ou AC-FC

• Considerar AC-DHP se FC baixa ou

intolerância/contraindicações

• Considerar Betabloqueador + AC-DHP

se angina CCS >2

2ª linhaPode adicionar

ou mudar para

(1ª linha em

alguns casos)

• Ivabradina

• Nitratos acção longa

• Nicorandil

• Ranolazinaa

• Trimetazidinaa+ Considerar Angio ICP-

Implantação de stent ou CABG

• Aspirinab

• Estatins

• Considerar IECA ou ARA

+ Educar o doente

• Organização do estilo de vida

• Controlo dos factores de risco

a Dados para diabéticos; b se intolerante, considerarclopidogrel.

RECOMENDAÇÕES PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA

CORONÁRIA ESTÁVEL (ESC guidelines)

Frequência (%) de utilização de fármacos pelos cardiologistas

Abordagem terapêutica

Daly C et al. Eur. Heart J. 2005;26:1011–1022

Mecanismo de acção

RANOLAZINA: inibidor da corrente tardia de Na+

Modificado de Bennet P, et al. Nature 1995;376:683 e Belardinelli L, et al. Eur Heart J 2004;6 (suppl I):i3-i7

∆KPQ: canal de sódio mutado

INa: influxo de sódio

Corrente tardia INa Normal Corrente tardia INa↑↑ (∆KPQ)

INaL

INaL

Ranolazina

Mecanismo de acção

Efeitos da Ranolazina na isquémia miocárdica

Adaptado de Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl A):A10-13.

Corrente tardia

de Na+

Sobrecarga Na+

Sobrecarga Ca2+

ISQUÉMIA

RANOLAZINA

Disfunção eléctrica

Arritmias

Tensão parietal diastólica (rigidez)

Compressão intramural de peq. vasos

( oferta O2)

Necessidade O2

Farmacocinética

Biodisponibilidade oral: 35-50%

Cmax após dose oral: 2-6 horas

Eliminação t1/2 (ss): 7 horas

T steady state: 3 dias (bid)

Excreção: 73% via renal, 25% via fecal

Metabolização hepática: CYP3A4 (70-85%) and CYP2D6 (~20%)

AUC concentração plasmática:

• TFG 30-50 ml/m ↑ 1.2 X

• TFG < 30 ml/m ↑ 1.6-2.0 X

• Ins. cardíaca ↑ 1.3 X

• Ins. hepática ↑ 1.8 X

Efeitos electrofisiológicos: ↑ QTc 2.0-7.0 ms

Farmacocinética da Ranolazina

Ranolazine European SmPC. Revised April 2014 . Tamargo J. et al. Rev Esp Cardiol. 2010;10:41B-54B

Eficácia clínica

CARISA

No 823

Angina estável

Ranolazina on top de tratamento

antitianginoso, incluindo um dos

seguintes:

• 50 mg p.o. atenolol (n=354)

• 5 mg p.o. amlodipina (n=256)

• 180 mg p.o. diltiazem (n=213)

ERICA

No 565

Angina estável

Ranolazina em combinatção com:

• 10 mg p.o. amlodipina

• permitidos nitratos acção longa

TERISA

No 462

Angina estável

& Diabetes

Ranolazina on top de tratamento

antitianginoso, incluindo um dos

seguintes:

• β-bloqueador

• AC

• Nitratos acção longa

MERLIN-TIMI 36

No 6 560

SCA

Ranolazina on top do tratamento

standard:

• Aspirina (96%)

• Heparina (90%)

• Tienopiridinas (64%)

• Inibidores GpIIb/IIIa(15%)

• ß-bloqueadores (89%)

• IECAs (78%)

• Estatinas (82%)

Chaitman B et al. JAMA 2004;291:309–316

Stone PH et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:566–575

Kosiborod M. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:2038–2045

Morrow DA et al. JAMA 2007;297:1775–1783

Principais ensaios clínicos com a Ranolazina

Tratamento

inicial

Tratamento

add-on

Outcomes com Prova de esforço

(SMD +/- 95% CI)

Outcomes clínicos

(RRR +/- 95% CI)

Período TTETempo até

depressão ST

Tempo até

angina

Frequência

angina Uso nitratos

BB AC 0.12 (0.07; 0.17)

P<0.0001

N=2,571

0.20 (0.00; 0.40)

P=NS

N=2,207

0.30 (0.22; 0.38)

P<0.0001

N=2,210

0.21 (0.08; 0.32)

P=0.002

N=2,149

0.23 (0.06; 0.36)

P=0.01

N=1,6241981 – 2000

AC BB 0.09 (0.01; 0.17)

P=0.04

N=986

0.22 (-0.01; 0.45)

P=NS

N=1,075

0.20 (0.10; 0.31)

P=0.0002

N=1,007

0.30 (-0.55; 0.68)

P=NS

N=921

0.33 (0.21; 0.43)

P<0.0001

N=8001983 – 2000

BB or AC Nitratos AL 0.14 (0.00; 0.28)

P=0.04

N=332

0.29 (0.13; 0.44)

P=0.0004

N=200

0.08 (-0.06; 0.23)

P=NS

N=332

0.19 (0.11; 0.25)

P<0.0001

N=296

0.13 (0.04; 0.20)

P=0.004

N=1881983 – 1991

BB ou AC Ranolazina 0.20 (0.19; 0.21)

P<0.0001

N=1,092

0.18 (0.14; 0.23)

P<0.0001

N=1,092

0.23 (0.21; 0.25)

P<0.0001

N=1,092

0.22 (0.10; 0.32)

P=0.0006

N=2,040

0.32 (0.22; 0.40)

P<0.0001

N=2,0402004 – 2013

BB ou AC Trimetazidina 0.06 (0.02; 0.11)

P=0.006

N=3,493

0.12 (0.05; 0.19)

P=0.001

N=3,493

0.17 (0.10; 0.25)

P<0.0001

N=3,203

0.21 (0.01; 0.36)

P=0.04

N=3,224

0.21 (-0.02; 0.38)

P=NS

N=3,2381984 - 2011

BB Ivabradina 0.10* (0.09; 0.11)

P<0.0001

N=889

0.17* (0.16; 0.18)

P<0.0001

N=889

0.18* (0.17; 0.19)

P<0.0001

N=889

0.00* (-0.15; 0.13)

P=NS

N=889

No data2009

Adaptado de Belsey J, et al. Eur J Prev Cardiol. 2014 Apr 28.

Metanálise de of 46 RCT

Comparação da eficácia de fármacos em doentes com angina estável refractária ao tratamento de primeira linha

Eficácia clínica

Stone PH. Cardiol Clin. 2008;26:605

Consequências da isquémia

Sobrecarga Ca2+

Instabilidade eléctrica

Disfunção miocárdica

(↓função sistólica/

↑rigidez diastólica)

↑ Necessidades O2

Frequência cardíaca

Pressão arterial

Preload

Contractilidade

↓ Oferta O2

Desenvolvimento da isquémia

Medicação

anti-isquémica

tradicional:

β-bloqueadores

Nitratos

Antagonistas Ca2+

ISQUÉMIA

RANOLAZINA

Abordagem terapêutica

Local de acção dos fármacos

Boden WE et al. Clin Cardiol. 2001;24:73-9.

Gibbons RJ et al. ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf

Kerins DM et al. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed.

Abordagem terapêutica

Efeitos hemodinâmicos dos fármacos

—†————RANOLAZINA

— / —Nitratos acção longa

—AC-não DHP

—*AC-DHP

——β-bloqueadores

Contractilidade

miocárdica

Retorno

venosoPAFC

Fluxo

coronário

Classe

fármacos

Necessidades O2

Oferta O2

*Excepto amlodipina†Ranolazina: Sem efeitos directos mas pode prevenir o declínio relacionado com a isquémia

Fármacoeconomia

Phelps CE,et al. Clin Ther. 2012;34(6):1395-1407.e4

Custo/Efectividade da Ranolazina

Dados de National Health Insurance Database (Jul 2005 Fev 2008):

Hospitalizações, revascularizações e custos de saúde avaliados 6 meses após

alteração da medicação antianginosa

Nitratos

(n=1,788)

10000

13000

14000

15000

20000

Cu

sto

sd

e S

aúd

e(U

SD

) em

6 m

eses

11000

16000

12000

17000

18000

19000

BB/AC

(n=1,876)

Ranolazina

(n=881)

30% p<0.001

27% p=0.002

Utilização clínica

• Indicado como terapêutica add-on nos doentes com ACE sintomática que estão inadequadamente controlados ou sãointolerantes aos fármacos de 1ª linha, incluindo doentescom:

• Dose inicial: 375 mg twice bid

• Após 2-4 semanas a dose pode ser aumentada para 500 mg bid

e, de acordo com a resposta do doente, para a dose máxima

recomendada de 750 mg bid

Ranolazina: indicações

Ranolazina: dosagem

Ranolazine European SmPC. Revised April 2014.

• HTA

• Diabetes

• Dislipidémia

• Insuficiência cardíaca

• SCA

• Enfarte prévio

• CABG prévia

Fisiopatologia

A isquémia relaciona-se com a oferta

e o consumo de O2

Adaptado de Morrow DA et al. In: Braunwald’s Heart Disease. 7th ed.

NecessidadeO2

Oferta

O2

FC

Contractilidade

Tensão parietal

Fluxo

coronário

Colaterais

Gradiente

PAo – TDVEPressãosistólica

Volume

PTDVEPressão

dias. AoISQUÉMIA

Tempo

diastólicoEspasmo/ autoreg.