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Departamento de Química

Reações Click para Obtenção de Compostos Com Potencial Ação Para o

Tratamento do Mal de Alzheimer

Aluno: Francisco José Burok Teixeira Leite Strunck

Orientador: Camilla Djenne Buarque

1. INTRODUÇÃO

1.1 Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA), é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda

progressiva das funções cognitivas, sendo atualmente a causa mais comum de demência.

(Alzheimer’s & Dementia, 2015).

De acordo com a OMS, estima-se que em 2011 já haviam 24 milhões de pessoas acometidas

pela a doença de Alzheimer (DA) no mundo, e a previsão é que, até o ano de 2030, este

número atinja 72 milhões. (OMS, 2012; REITZ et al, 2011). Uma das características

neuropatológicas presentes nos indivíduos com DA é a perda de aprendizagem, memória e

comportamento emocional, devido as zonas do cérebro relacionadas como o córtex e o

hipocampo, resultando em demência e morte (WEINER et al, 2010; BUDIMIR, 2011).

A neurodegeneração da DA pode se iniciar com a clivagem proteolítica de uma glicoproteína

presente nas membranas neurais, a proteína precursora amilóide (APP), essa clivagem resulta

na produção e deposição de placas senis extracelulares e agregados de peptídeos β-amilóide

(βA), além da deposição de fibras intracelulares de proteína tau polimerizada (RAUK, 2009).

Juntamente com o acumulo de peptídeos β-amilóide, tem sido observada uma grande

concentração de íons metálicos, tais como Zn2+

e Cu2+

, ligados a esse peptídeo. Uma das

teorias relacionadas à presença desses íons, é a de que eles induzem a agregação do peptídeo

βA, esse acumulo do peptídeo nas sinapses neuronais implica no desenvolvimento da doença

(SCOTT e ORVIG, 2009). Além, do Zn2+

e Cu2+

, o acumulo de outros íons metálicos, como

Al3+

e Fe3+

encontrados em emaranhados neurofibrilares, estão envolvidos na polimerização e

hiperfosforilação de proteínas tau, fato que contribui para o processo de morte celular

(BUDIMIR, 2011).

Uma das alternativas terapêuticas para o tratamento da doença de Alzheimer estaria na

possibilidade do uso de agentes quelantes e MPACs. Esses agentes quelantes atuam evitando


o acúmulo dos íons metálicos, formando complexos metaloproteicos e promovendo a

desagregação de placas amiloides (SCOTT e ORVIG, 2009).

Neste contexto, a terapêutica busca novas alternativas para o tratamento da doença de

Alzheimer, fazendo dos agentes quelantes e MPACs potenciais protótipos farmacêuticos para

a doença em questão.

1.2 Agentes quelantes e MPACs para o tratamento do Alzheimer

Atualmente os fármacos disponíveis para o tratamento da doença de Alzheimer agem como

inibidores da acetilcolinesterase (sendo eles: tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina)

e antagonistas dos receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato), sendo a memantina seu único

representante. Entretanto, esses medicamentos apenas auxiliam na redução da função cerebral

e no combate de alguns sintomas (POHANKA, 2011 e DE FALCO et al, 2015).

Figura 1: Fármacos disponíveis para o tratamento de Alzheimer.

Com base nisso, diversos trabalhos abordam o uso de novas terapias para a doença de

Alzheimer, dentro dessa abordagem, destaca-se o uso dos MPACs como inibidores β-

amilóide, fazendo destes uma alternativa promissora para o tratamento DA.

O termo MPCAs (metal-protein attenuating compound) descreve o método de introdução de

quelantes para perturbar as interações anormais de metal-proteínas, sendo distinta do processo

de quelação e excreção de íons metálicos, assim alguns grupos de pesquisa estão empregando

agentes quelantes específicos para atingir íons metálicos associados à doença de Alzheimer

(SCOTT e ORVIG, 2009).

Tacrina

Donepezila

Rivastigmina

Galantamina Memantina


Alguns desses MPCAs têm-se destacado nos ensaios clínicos por inibir a fibrilização

peptídica. Sendo eles: o Alzhemed (ácido tramiprosate = 3 aminopropanossulfónico), Flurizan

((R) -Flurbiprofen), clioquinol, Rember (azul de metileno), e Caprospinol (SP-233). Entre eles

destaca-se o Alzhemed e o Flurizan, por reduzirem os níveis de peptídeos β-amilóide (1-42)

em testes realizados em animais, atingindo assim a fase 3 dos testes clínicos (RAUK, 2009).

Figura 2: MPCAs que apresentaram excelentes resultados em testes clínicos.

Embora essas substâncias (agentes quelantes) possuam grande afinidade por íons metálicos, a

maior parte dos agentes quelantes conhecidos não possuem a capacidade de ultrapassar a

barreira hematoencefálica, ou, não possuem especificidade para os íons metálicos

relacionados a doença de Alzheimer, levando à quelação indiscriminada de biometais e ao

aparecimento de graves efeitos adversos (PARDRIDGE, 2009).

1.3 Triazóis

Os triazóis são substâncias hetero-aromáticas de origem sintética que apresentam seis elétrons

π, classificados de acordo com sua forma isomérica, como vicinais 1,2,3-triazóis ou

simétricos 1,2,4-triazóis (MELO, et al 2006). A seletividade dessa reação depende da

metodologia sintética adotada.

Figura 3: Estruturas isomérica do triazol

Flurizan

Alzhemed Clioquinol

1,2,4- triazol

1,2,3-triazol


Um dos métodos mais versáteis para a obtenção de triazois é a cicloadição de Huisgen entre

azida e alcinos terminais. Entretanto, esse método apresenta alguns inconvenientes, tais como

a necessidade de altas temperaturas e a falta regiosseletividade (JIANG, et al 2014). Diante de

tais problemas, Sharpless e colaboradores desenvolveram uma metodologia seletiva para a

síntese de triazóis utilizando sais de cobre (I) como catalisador. A metodologia desenvolvida

facilitou de forma regioespecífica a cicloadição entre alcinos e azidas produzindo apenas

triazóis 1,4- dissubstituídos. Devido aos elevados rendimentos, baixos tempos de reação e o

amplo escopo, essas reações passaram a ser conhecidas como reações click (KOLB e

SHARPLESS et al, 2001)

O campo emergente da reação click chemistry oferece uma abordagem única para a síntese

de moléculas contendo 1,2,3-triazóis. Esta reação deve-se, em parte, à facilidade com a qual

as azidas e alcinos podem ser introduzidos numa molécula e a sua relativa estabilidade sob

uma variedade de condições (AGALAVE et al, 2011).

A natureza especial da química do triazol favorece a sua ampla aplicação em diversas áreas de

estudos, tais como: bioquímicos, na marcação de sistema biológicos; produtos farmacêuticos,

agrotóxicos, corantes, inibidores de corrosão polímeros e materiais (KOLB e SHARPLESS,

2003; AGALAVE et al, 2011).

2. JUSTIFICATIVA

Diante da importância da busca de novos medicamentos que possam atuar como agentes

quelantes e MPACs (do inglês, Metal-Protein Attenuating Compounds) para o tratamento da

doença de Alzheimer com maior especificidade para íons metálicos. O presente trabalho visa

sintetizar compostos triazólicos que possam atuar como inibidores da acetilcolinesterase, e/ou

como um possível centro de coordenação capaz de bloqueio interações entre íons metálicos

(tais como: Zn2+

e Cu2+

) com o peptídeo β-amiloide.

3. OBJETIVO

O objetivo desse trabalho é sintetizar novas moléculas triazólicas que possam atuar como

potenciais MPACs para o tratamento do mal de Alzheimer. Dentre os objetivos específicos

estão o desenvolvimento de estratégicas sintéticas para o emprego de reações do tipo click

entre organoazidas contendo grupos carbonila e propargil-fenóis. A obtenção das

organoazidas foi realizada por diferentes rotas sintéticas, tendo como material de partida


nitroaromáticos. Os propargil-fenóis foram obtidos a partir de reações de substituição de

compostos fenólicos com brometo de propargila.

4. METODOLOGIA PROPOSTA

4.1 Análise Retrossintética

A síntese dos precursores triazóis (1) teve como etapa chave a reação click catalisada por

cobre (I) entre a azidobenzaldeído (2) e fenóis propargilados (3). A azidobenzaldeído (2) foi

obtida a partir da nitrobenzaldeído (4) e os fenóis propargilados serão obtidos a partir da

reação de substituição nucleofílica com o brometo de propargila.

Esquema 1: Estratégia para a síntese de precursores a partir de organoazidas e fenóis propargilados.

4.2 Síntese da 2-azidobenzaldeído

Para a síntese da 2-azidobenzaldeído e dos alcinos foram estudadas diferentes rotas sintéticas

visando obter as melhores condições experimentais (alto rendimento, redução de subprodutos,

solvente menos poluentes, etc) para o produto proposto.

Para a síntese da 2-azidobenzaldeído usou-se como material de partida a 2-nitrobenzaldeído

(4) (disponível comercialmente) na presença de NaN3 (azida de sódio), as condições

reacionais estão de acordo com a metodologia proposta por Stokes et al, 2011 e Feldman et al,

2014.


Esquema 2: Síntese da 2-azidobenzaldeido a partir do 2-nitrobenzaldeído

O 2-nitrobenzaldeído (2 mmol) e a azida de sódio (12 mmol) foram diluídos em 10ml do

DMF. A mistura ficou sob agitação por 60°C durante 96 horas. O meio reacional foi lavado

com 30 ml de diclorometano e 6 extrações com 100 ml de água, a fase orgânica foi seca com

NaSO4 e concentrada no vácuo. Por fim o produto foi isolado por meio da coluna

cromatográfica (Acetato/Hexano 5%). O mesmo procedimento foi feito com o HMPA.

4.3 Síntese dos precursores propargil-fenóis

A síntese dos propargil-fenóis foi realizada via substituição nucleofílica adaptada da

metodologia proposta por Bera et al, 2011. Assim a síntese dos propargil-fenóis foi obtida a

partir de fenóis mono ou dissubstituídos na presença de brometo de propargila.

Esquema 3:Síntese de propargil-fenóis a partir de fenóis monossubstituídos.

Para a síntese de alcinos a partir de fenóis mono e dissubstituídos avaliou-se o uso de três

solventes: DMF, acetona e acetonitrila. A primeira metodologia estudada utilizou o fenol (1

mmol) com K2CO3 (1,5mmol) em 1,5ml de DMF seco, onde foi adicionado lentamente

brometo de propargila (2,5mmol). A mistura ficou sob agitação em refluxo por 16 horas, após

a extração obtivemos um rendimento de apenas 50%. Dessa forma, optou-se por testar uma

nova metodologia utilizando-se a acetona como solvente. A segunda metodologia com a

acetona utilizou o fenol (1mmol) com K2CO3 (1,5mmol) em 1,5ml de acetona, onde foi

adicionado lentamente brometo de propargila (1,4mmol). A mistura ficou sob agitação em

refluxo por 16 horas, após a extração obtivemos um bom rendimento de 80%. Por fim foi

testado a metodologia com a acetonitrila que utilizou o fenol (1mmol) com K2CO3 (1,5mmol)

em 1,5ml de acetonitrila, onde foi adicionado lentamente brometo de propargila (1,4mmol). A


mistura ficou sob agitação em refluxo por 4 horas, após a extração obtivemos um excelente

rendimento de 85%. Para os demais fenóis foi utilizado a acetonitrila.

4.4 Síntese dos triazois

Após a síntese das organoazida e propargil-fenóis iniciou-se a síntese dos triazóis via reação

click chemistry, de acordo com a metodologia descrita por Sharpless, na presença de sulfato

de cobre (II) como catalisado em t-butanol e água a temperatura ambiente por 8h.

Esquema 4: Síntese dos triazóis a partir de organoazida e propargil-fenóis.

A síntese dos triazóis, de acordo com a metodologia descrita por Sharpless e colaboradores,

em um balão adicionou-se 1 mmol da azida e 1 mmol do alcino em 10 mL de uma solução

aquosa de álcool terc-butílico (1:1). Em seguida adicionou-se o ascorbato de sódio (0,1 mmol,

dissolvido em 400 L de água) e o sulfato de cobre penta-hidratado (0,01 mmol, dissolvido

em 400 L de água). A mistura heterogênea foi mantida sob agitação constante à temperatura

ambiente até a total formação do produto, monitorando-se a reação por TLC. Se ao término da

reação ocorre-se a formação de um sólido, a mistura era diluída com água gelada (50 mL), o

precipitado recolhido por filtração e lavado com água fria (2x 25 mL), depois seco sob vácuo.

Caso, não ocorresse a formação de um precipitado, a mistura reacional era extraída com 30

mL de diclorometano e água (2 x 25mL), a fase orgânica seca com NaSO4 anidro e

concentrada sob vácuo.

5. RESULTADOS OBTIDOS

5.1 Síntese da carbonil-azida

A síntese da 2-azidobenzaldeído (2) foi realizada a partir da 2-nitrobenzaldeído (4) via

substituição nucleofílica aromática do grupo NO2/N3. Dessa forma avaliou-se a eficiência de

dois solventes, o DMF e o HMPA, visando-se obter as melhores condições reacionais (menor


tempo, o elevado rendimento) ou seja melhor eficiência operacional. Os dados otimizados

encontram-se na tabela 1.

Esquema 5: Síntese da 2- azidobenzaldeido a partir 2 - nitrobenzaldeído.

Tabela 1: Síntese do 2-azidobenzaldeído

SOLVENTE TEMPO RENDIMENTO

DMF 96 horas 56%

HMPA 14 horas 65%

Como observado na tabela acima, utilizando o DMF a reação acontece em 3 dias com

rendimento obtido de 56%. Com o HMPA, o tempo reacional é de apenas 14 horas obtendo

um rendimento de 65%. Para ambos os procedimentos, o produto final foi purificado por meio

de coluna cromatográfica usando como fase móvel acetato/hexano (5 %). Embora o uso do

HMPA gerou um melhor rendimento, este solvente apresenta um preço elevado e alta

toxidade, tornou-o inviável para esse procedimento.

A caracterização da 2-azidobenzaldeído foi peita por espectroscopia de infravermelho (IV).

Como pode ser observado na Figura 4, o espectro apresenta estiramentos característico de

ligações N≡N, em 2129 cm-1

e estiramentos em 1688 cm-1

relativos a ligações C=O.

Figura 4: Espectro de IV da 2- azidobenzaldeído.


Além do espectro de IV, também foi verificado o ponto de fusão da substância sintetiza e este

foi de 36-37 °C estando de acordo como os dados encontrados na literatura.

5.2 Síntese de propargil-fenóis

Já para a síntese dos propargil-fenóis foi necessária uma maior avaliação dos solventes para

reação de substituição nucleofílica entre os fenóis e o brometo de propargila. Para que ocorra

a reação, primeiramente usamos K2CO3 para a desprotonação do fenol e em seguida o ataque

nucleofílico ao oxigênio do ânion fenolato foi realizado pelo brometo de propargila. Para

obtermos as melhores condições reacionais na síntese dos propargil-fenóis diversos solventes

foram testados.

Esquema 6: Síntese de propargil-fenóis a partir de fenóis monossubstituídos ou dissubstituídos.

Tabela 2: Condições experimentais para a síntese de propargil-fenóis.

MOLÉCULA SOLVENTE TEMPO TEMP. RENDIMENTO

DMF

16 horas

25°C

50%

Acetona

16 horas

60°C

80%

Acetonitrila

4 horas

75°C

85%

Acetonitrila

4 horas

75°C

60%


Acetonitrila

4 horas

75°C

90%

Acetonitrila

4 horas

75°C

85%

Como observado na Tabela 2, para a síntese dos fenóis propargilados foi avaliado três

solventes: DMF, acetona e acetronitrila. Utilizando o DMF e fenol obtivemos um rendimento

de apenas 50% em um tempo reacional de 16 horas. Substituído o DMF pela acetona, o

rendimento subiu para 80%, entretanto, o tempo reacional continuou elevado (16 h). Além

disso, o uso da acetona pode favorecer possíveis condensações aldólicas quando usado nessas

condições reacionais. O último solvente testado, a acetonitrila, apresentou excelentes

resultados, diminuído o tempo reacional para 4 h e um ótimo rendimento de 85 %. Dessa

forma optou-se pelo uso desse solvente para as reações de propargilação.

O composto (5) foi caracterizado por infravermelho (IV), como pode ser visto na Figura 5,

abaixo. Onde é possível perceber a presença do estiramento C≡C em 2122 cm-1

, estiramento

≡CH em 3290 cm-1

característico de alcinos e a ausência da banda larga O-H de fenol em

aproximadamente 3400 cm-1

.

Figura 5: Espectro de IV do propargil-fenol.


Também foi usado a técnica de RMN 1H para confirmar a presença do composto (5). De

acordo com espectro de RMN mostrado na Figura 6, é possível observar em 2,52 ppm a

presença do hidrogênio ligado ao carbono de alcino (≡CH) e em 4,70 ppm o sinal

correspondente aos dois hidrogênios alcano ( -CH2), além dos hidrogênios correspondente ao

anel aromático entre 7,0 - 7,43 ppm, de modo que todas as integrações e multiplicidades estão

de acordo com a molécula proposta.

Figura 6: Espectro de RMN de hidrogênio do propargil-fenol.

Com base nos espectros de IV e RMN, foi possível afirmar que o composto (5) foi formado

dando prosseguimento nas sínteses dos outros fenóis propargilados. O segundo propargil-

fenol sintetizado teve como material de partida o resorcinol, abaixo encontra-se os espectros

de infravermelho e RMN 1H do compostos sintetizado.


3288

Figura 7: Espectro de IV do composto(6)

Com base no espectro da Figura 7 do composto (6) é possível perceber a presença do

estiramento C≡C em 2122 cm-1

, estiramento ≡CH em 3288cm-1

, além da ausência da banda

larga O-H do fenol.

Figura 8: Espectro de RMN H do composto (6)

3288


Também foi usado a técnica de RMN 1H para confirmar a presença do composto (6). Pelo

espectro da Figura 8 é possível observar em 2,52 ppm a presença do hidrogênio ligado ao

carbono do alcino (≡CH) com integração igual a 2 e um sinal em 4,70 ppm correspondente

aos dois hidrogênios ( -CH2) com integração igual a 4, a posição desses hidrogênios encontra-

se sinalizada pelas letras (a e b) na estrutura correspondente. Os hidrogênios relativos ao anel

aromático encontradas entre 6,63 e 7,22 ppm com integração correspondente a 4, também

estão de acordo com a estrutura.

Para os demais propargil – fenóis sintetizados os espectros de infravermelho também

apresentaram bandas de estiramento próximo a 2122 cm-1

(C≡C) e 3290 cm-1

(≡CH)

característico de alcinos. Além do sinal de deslocamento químico em 2,52 ppm característico

da presença do hidrogênio ligado ao carbono (≡CH) dos alcinos. Confirmando assim a síntese

dos compostos (7) e (8) presentes na tabela 2.

5.3 Síntese de triazois via reação click

Para síntese do primeiro derivado triazólico partiu-se dos compostos (2) e (5) como reagentes.

Esquema 7: Síntese do composto (9)

Para a síntese do 2-(4-(phenoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzaldeído (9) a reação foi

acompanhada por CCD e foi observada a formação do produto com 8 horas de reação. O

produto bruto foi isolado por filtração à vácuo obtendo-se um sólido com 50 % de

rendimento. A caracterização do produto obtido foi feita por espectroscopia de RMN de

hidrogênio. Assim na Figura 9 encontra-se o espectro de RMN H do derivado triazólico (9),

onde observa-se um singleto em 8,05 correspondente a ligação C-H do anel triazólico, além

desse sinal, as multiplicidades e as integrações obtida para os demais hidrogênios estão de

acordo com a estrutura proposta.


Figura 9: Espectro de RMN H (400 MHz, CDCl3) do composto (9)

Para a síntese do segundo derivado triazólico obtido neste trabalho partiu-se dos compostos

(2) e (6) como reagentes.

Esquema 8: Síntese do composto (10)

Durante a síntese do composto 2,2'-(4,4'-((1,3-phenylenebis(oxy))bis(methylene))bis(1H-

1,2,3-triazole-4,1 diyl)) dibenzaldehyde (10) a reação foi monitorada por CCD e obteve-se a

formação do produto após 8 horas de reação. O produto bruto foi purificado em coluna

cromatográfica de hexano/acetato (80:20) obtendo-se um sólido levemente amarelado com 45

% de rendimento. A caracterização do produto obtido por espectroscopia de RMN de

hidrogênio, e encontra-se na Figura 10 onde observa-se o singleto em 8,07 ppm

correspondente a ligação C-H do anel triazólico, e a integração obtida está de acordo com a

estrutura proposta.


Figura 10: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do composto (5)

Também foi possível observar a formação de um subproduto que seria a formação de um anel

triazólico em apenas um grupo propargil. Este subproduto foi isolado na mesma coluna

cromatográfica do produto desejado e foi possível estimar um rendimento de 15%.

6. CONCLUSÃO

É possível concluir que a rota sintética adotada para a síntese dos precursores apresentou bons

rendimentos entre 60 e 85 %, não sendo necessário o uso de solventes pre-tratados ou

qualquer outro aparato para a síntese dos mesmos, o que viabiliza a rota sintética utilizada.

Com relação a metodologia utilizada para obtenção dos derivados triazólicos, reação click

chemistry, está apresentou alta regioespecificidade para obtenção de anéis triazóis 1,4-

dissubstituídos em temperatura ambiente, com baixos tempos de reação. Dessa maneira foi

possível sintetizar duas novas moléculas, com possibilidades de serem utilizadas como

agentes quelantes e MPACs, já que possuem centros de coordenação. Mas somente através

dos futuros testes biológicos, será possível obter dados da atividade biológica dessas novas

moléculas quanto ao seu potencial quelantes e como possíveis inibidores da

acetilcolinesterase para o tratamento do mal de Alzheimer.


7. REFERÊNCIAS

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