REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE - UNESP: Câmpus …€¦ · – Reações excessivas e...

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

Prof. Dr. Helio José Montassier

Ppais. OBJETIVOS da Aula de Hipersensibilidades:-

1- Compreender a classificação de reações de hipersensibilidade

2- Conhecer as doenças associadas com as reações de

hipersensibilidade

3- Compreender os mecanismos de danos em reações de

hipersensibilidade

4- Conhecer os métodos para diagnóstico de condições devidas

às reações de hipersensibilidade

5- Conhecer os modos de tratar doenças devidas às reações de

hipersensibilidade

Reações de Hipersensibilidade = Imunopatologia Doenças

• Doenças causadas por reações imunes aberrantes:- – Reações contra auto-antígenos (autoimunidade)

– Reações excessivas e descontroladas contra antígenos estranhos

– Componentes das repostas imunes normais contra microrganismos

• Mecanismos de lesões teciduais são os mesmos dos mecanismos efetores da imunidade protetora – A resposta imune é inapropriadamente direcionada ou não

suficientemente controlada

• A natureza da doença é determinada pelo tipo de resposta imune – As doenças são classificadas com base nos mecanismos imunes: o que

é útil para se entender a patogenia, mas muitas doenças envolvem vários mecanismos

Tipos de Reações de Hipersensibilidade

- Hipersensibilidade do Tipo I ou Imediata ou Anafilática

- Hipersensibilidade do Tipo II ou Citotóxica

- Hipersensibilidade do Tipo III ou Por Imunecomplexos

- Hipersenbilidade do Tipo IV ou Tardia

Reações de Hipersensibilidade do Tipo I ou Anafilático

Hipersensibilidade Imediata – Tipo I

• Alergia , atopia, choque anafilático

• Ocorre minutos após contato com Ag

• Mediadores Importantes:- IgE, receptor Fc e mastócitos (*basófilos e eosinófilos)

• Linfócitos Th2

• Predisposição genética

• Alérgenos: proteínas e substância químicas comuns, geralmente de P.M. (haptenos)

LB

Histamina, triptase,

cininogenase

Leucotrienos-B4, C4, D4,

prostaglandinas D Mediadores recem

sintetizados

TH2

Sensibilização com alérgenos e hipersensibilidade tipo I

Características Ppais da Reação

de Hipersensibilidade I

• Anafilaxia ≠ profilaxia

• Os mastócitos estão distribuídos no tecido

conjuntivo (distribuição ampla em órgãos

internos) e sob a pele, geralmente próximo a

vasos sanguíneos.

• Principais Mediadores: histamina, derivados

de lipídeos da membrana celular

(leucotrienos, prostaglandinas) e produção

de citocinas (TNF-).

- Fase Efetora da

Reação de Hipers. do

TIPO I

Efeitos – Consequências • Histamina: da permeabilidade vascular, contração de

músculos lisos.

• Prostaglandina D2: vasodilatação, bronquioconstrição, quimiotaxia de neutrófilos.

• Leucotrienos: bronquioconstrição + prolongada, secreção de muco, da permeabilidade vascular.

• Citocinas:

– IL-3 – proliferação de mastócitos

– TNF- - inflamação (edema)

– IL-4, IL-13 (Th2) – ativação e produção de mastócitos

– IL-5 – ativação e produção de eosinófilos

Tratamento das Reações de Hipersensibilidade do Tipo I

Quadros Patológicos e Clínicos na Anafilaxia Sistêmica

Reação de Hipersensibilidade do Tipo I - RESUMO

Tipo de hipersensibilidade

Resposta Imuno- patogênica

Mecanismos de Injúria tecidual

Hipersensibilidade Do Tipo I

Acs – IgE, Mastócitos, Basófilos, Esosinófilos

Mediadores da Inflamatórios dos Mastócitos, Basófilos, /Eosinófilos

Reações de Hipersensibilidade do Tipo II ou Citotóxica

Hipersensibilidade Tipo II

• Efeitos – Destruição de células e/ou tecidos pela ação de Ac, ou de

Acs + C, ou ainda de citotoxidade mediada por anticorpos e cels. citotóxicas (ADCC), ou opsonização ( Fagocitose por Acs ou Acs + C))

• Manifestações – Doenças auto-imunes: anemia hemolítica auto-imune,

trombocitopenia, glomerulonefrite da membrana basal, miastenia gravis

– Anemias e/ou trombocitopenias imune-mediadas por medicamentos ou por infecções (Babesiose, anemia infecciosa equina, parvovirose)

– Reações de incompatibilidade na transfusão sanguínea (grupos sanguíneos) – avaliar soro do receptor + eritrócitos do doador

– Doença hemolítica do recém-nascido (potros, após mamar o colostro, Fator RH – humanos, Fator Q - equinos)

Hipersensibilidade Tipo II

Síndrome Clínica está relacionada

com a taxa e a severidade da perda de

eritrócitos:-

1. Choque – Agudo e Morte < 24 hours

de idade.

2. Subagudo – sinais clínicos se

desenvolvem > 24 hours

a. Taquicardia, Taquipneia/dispneia,

fraqueza intensa

b. Icterícia

DHRN em Potros Recém-Nascidos

The yellow discoloration of plasma

from a neonatal foal indicates icterus.

Red-brown discoloration of the urine (left)

suggests hemoglobinuria, hematuria, or

myoglobinuria; however, red discoloration of

the plasma (right) indicates that

hemoglobinemia is present and this probably

produced the hemoglobinuria.

DHRN em Potros Recém-Nascidos

Complexo Pênfigo em Cães e Gatos:- Doença auto-imune que acomete a derme dos animais.

- Pênfigo Vulgar (+ grave / animais idosos)

- Pênfigo Foliáceo (grave / forma + comum)

- Pênfigo Eritematoso (- grave)

Pênfigo – Mecanismos de Patogenia

Fig. 1. Current concepts of the immune pathogenesis of pemphigus. Autoantibodies against Dsg1 and Dsg3 induce

loss of keratinocyte adhesion in PF and in PV, respectively. Dsg are constituents of the desmosomal plaque that

interact with the cytoskeleton (keratins) via cytoplasmic components of the desmosome, plakoglobin (PG) and

desmoplakin (DP). Antibody production by B cells depends on the help of Th1 cells for IgG1 and of Th2 cells for

IgG4, IgA and IgE autoantibodies (solid lines). Autoreactive Th1 and Th2 cells recognize epitopes of the

extracellular portion of desmoglein 1 and 3 mainly in the context with the PV-associated HLA class II alleles,

HLA-DRß1*0402 and DQß1*0503. Upon binding of the autoantibodies to desmosomal target antigens, tumor

necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin-1 (IL-1) are released from epidermal keratinocytes which

presumably enhance the process of blister formation in concert with in situ-activated proteases (plasminogen

activator, phospholipase C). CD8+ Tc1 cells have been identified in several patients with PV (unpublished data);

their potential biological role (cytotoxicity against keratinocytes?) remains to be elucidated.

Reação de Hipersensibilidade II -RESUMO




Hipersensibilidade Do Tipo II

Acs IgM e IgG Contra Ags celulares e da matriz tecidual

•Fagocitose •Complemento •Interferência com Funções celulares

Reações de Hipersensibilidade do Tipo III ou por Imunecomplexos

Hipersensibilidade tipo III

• Acs – IgG e IgM

• Ags - >ia Proteinas Solúveis

• Imunocomplexos (Ag+Ac) solúveis

– excesso de Ag: ↓ ativação do C’

– acumulam nos tecidos onde ativam C’ e atraem neutrófilos e macrófagos

– geram lesões teciduais por fagocitose dos imunocomplexos com liberação do conteúdo dos lisossomas

– agregação plaquetária, trombose, hemorragia e necrose das células endoteliais

Distinção entre a reação Anafilática Cutânea com a Reação Arthus

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Reação de Arthus Reção Anafilática Cutânea----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Duração Dias Fugaz

Ac Não citotrópico Citrotrópico (IgE)

Complemento Requer Não requer

Quantidade de Ac

requerido 0,lmg 0,02mg

Polimorfonucleares Necessários Não participam

(neutrófilos)

Vasos Precipitação de Não há precipitação

Sanguíneos Imunecomplexos de imunecomplexos

Tecidos Necrose Recuperação

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Fig. Principais Etapas da Reação de Hipersensibilidade do Tipo III:-

a deposição de imunecomplexos nos tecidos (tec. conjuntivo) causa

uma reação inflamatória local conhecida como Reação do Tipo

Arthus (Hipersensibilidade do Tipo III)

Fig. – Doença do Soro (após soroterapia) é um exemplo clássico de síndrome

transitória mediada por imunecomplexos (Hipersensibilidade do Tipo III)

Glomerulonefrite Pós –

Estreptocócica (GNPE)

Patogenia da GNPE

• Mediada por imunocomplexos

• Mecanismos propostos

– Deposição glomerular de imunocomplexos

(antígeno estreptocócico – anticorpo)

– Mecanismo auto-imune

• Reação cruzada com antígeno glomerular renal

– Complexos terminais do complemento →

produção de interleucina → injúria

glomerular e proliferação mesangial

Patogenia

• Antígenos estreptocócicos (complexos

imunológicos):

– Exotoxina cisteína - proteínase catiônica B

(SPE-B)

– Receptor de plasmina

• Localizados nos glomérulos

• Ac sérico associado às infecções

nefritogênicas estreptocócicas

Patogenia

Imunocomplexos formados in situ

↓

Deposição no lado subendotelial da parede capilar

↓

Ativação do sistema complemento

↓

Ativação de neutrófilos

↓

Proteases / Substâncias oxidantes

↓

Alteração da MBG (proteinúria)

↓

Imunocomplexos para o lado epitelial

↓

Depósitos de Imunecomplexos em “Dorso de Camelo” (HUMPS)

AS ALTERAÇÕES DA HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III CAUSARÃO

GLOMERULONEFRITE, QUE É A INFLAMAÇÃO DO GLOMÉRULO

A PRINCIPAL ALTERAÇÃO OBSERVADA EM EXAMES É A

PROTEINÚRIA ACENTUADA, VISTO QUE AS PROTEÍNAS ACABAM

PASSANDO ATRAVÉS DO NÉFRON, FENÔMENO PATOLÓGICO

A PROTEINÚRIA PODE LEVAR A HIPOPROTEINEMIA E EDEMAS

PODE EVOLUIR PARA INSUFICIÊNCIA RENAL

Glomérulo normal Glomerulonefrite


• Manifestações

– soroterapia com soros heterólogos (soros imunes de

cavalos usado em outras espécies)

– vacinações, infecções crônicas, doenças auto-imunes

(excesso ou persistência do Ag no organismo) –

deposição de imunocomplexos

• glomérulos (proteinúria)

• articulações (poliartrite reumatóide)

• olhos (uveíte, em cães)

• pulmão (pneumonia – esporos – equinos


Agente Manifestação

Staphylococcus aureus dermatite, glomerulonefrite

Streptococcus equi artrite

Toxoplasma gondii uveíte

Blastomyces dermatidis uveíte

Vírus da Hepatite infecciosa

canina

uveíte

Vírus da Leucemia felina glomerulonefrite

Reação de Hipersensibilidade do Tipo III




Hipersensibilidade Do Tipo III

Inflamação mediada por Receptores p/ Complemento e Fc

Imunocomplexos de Ags e Acs IgM ou IgG circulantes, Complemento, Neutrófilos, Plaquetas

Reações de Hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia

Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia

Antígeno

persistente

estímulo crônico

infecção

macrófagos,

células

epitelióides

fibroblastos

21-28

dias

granuloma

intradermico:

tuberculínico,

lepromina, etc.

LT, monócitos Endurecimento

local

48-72

horas

Tuberculínico

epiderme:

metais, venenos

de plantas,

borracha, látex

LT, macrófagos

tardios

eczema 48-72

horas

Dermatite de contacto

Antígeno e

local

Células Aparência

clínica

Tempo Tipo

Endurecimento

local

• Respostas iniciadas por LT – hipersensibilidade do

tipo tardia;

• Apresenta dois estágios: sensibilização e desafio;

1- Sensibilização: (1 a 2 semanas)

APC + Ag: células Th1

2- Desafio: (re-exposição ao Ag)

APC + Ag: Th1

(IFN gama – quimiotaxia, ativação de macrófagos, 18-

24h)

(IL-12 – inibição de Th2)

Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia

Etapas Principais no Desenvolvimento da Reação de

Hipersensibilidade Cutânea Tardia

Morphology of a delayed type hypersensitivity (DTH) reaction

Classically attributed to Th1 response; may include Th17. This reaction is also the cause of several immunological diseases of humans (Crohn’s, type 1 diabetes, etc)

Gênese das Reações de

hipersensibilidade do Tipo IV –

Desenvolvimento

de Granuloma

Gra

nu

lom

a

Hipersensibilidade tipo IV

• Linfócitos T e Macrófagos

• Liberação de citocinas

– IL-2 – ativação de LT e M

– IL-12 – produzida por M atua na ativação de TH1

– TNF- – produzida por M, atividade citotóxica

– IFN- – atração e >ativação de M

• Hipersensibilidade tardia

Hipersensibilidade tipo IV

• Reação de hipersensibilidade de contato

– experimentais: ác. pícrico, dinitroclorobenzeno (DNCB), DNFB

– via percutânea: metais, borracha, resina, vegetais

• Reação tuberculínica

– PPD (proteína purificada) intradérmica

– espessamento de pele (máx. em 48-72 h)

– supressão: carências protéicas e calóricas, infecções virais, bacterianas (teste experimental de dermatite de contato)

Reação de Hipersensibilidade Tipo IV - RESUMO




Hipersensibilidade Tipo IV / Tardia

Cels. T CD4 and CD8, Macrófagos

•Inflamação mediada por citocinas •Destruição celular por CTLs (T CD8+)

Teste Intra-dérmico de

Tuberculina em Bovinos

(1-) (2-)

(3-)

Teste Intradérmico de Tuberculina em Bovinos

SÍNTESE DA AULA

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