Reações Imunológicas às Sulfonamidas, Penicilinas e...
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Natasha Gago Koller Reações Imunológicas às Sulfonamidas, Penicilinas e Cefalosporinas São Paulo 2007
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Natasha Gago Koller
Reações Imunológicas às Sulfonamidas,
Penicilinas e Cefalosporinas
São Paulo
2007
Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas
Natasha Gago Koller
Reações Imunológicas às Sulfonamidas, Penicilinas e
Cefalosporinas
Trabalho apresentado à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso do curso de farmácia da FMU sob a orientação da Profª Drª Walkyria Sigler.
São Paulo
2007
Natasha Gago Koller
Reações Imunológicas às Sulfonamidas, Penicilinas e Cefalosporinas
Trabalho apresentado à disciplina de Trabalho de
Conclusão de Curso do curso de farmácia da FMU, sob a orientação da Profª Drª Walkyria Sigler. Aprovado pela banca examinadora constituída pelos professores:
Profª Drª Walkyria Sigler UniFMU
(Orientadora)
Profª Drª Carmen Guilherme Christiano de Matos Vinagre UniFMU
Profª Msª Cristiane Rocha de Farias UniFMU
São Paulo 2007
DEDICATÓRIA
A todos aqueles que... Sempre estiveram ao meu lado nos dias de mau-humor... Fizeram e fazem a diferença em minha vida... Sinto muitas saudades... Ensinaram-me, ensinam e ensinarão... Amo... E é claro, a mim...
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente aos meus pais, por estarem ao meu lado em todos os
momentos, pela atenção e amor que sempre me dedicaram.
À minha irmã, que apesar de estarmos sempre discutindo nos amamos.
Aos colegas e amigos que me mostraram os caminhos e fizeram parte de meu
crescimento.
Aos professores que me orientaram e contribuíram para a minha formação.
Agradeço também àquela pessoa que quando entrou em minha vida sempre me
fez sorrir, me apoiou e que está sempre ao meu lado.
“O segredo é não correr atrás das borboletas...
É cuidar do jardim para que elas venham até você.” Mário Quintana
RESUMO
Os antimicrobianos são medicamentos amplamente utilizados para o tratamento de
diversas enfermidades. Portanto, o presente trabalho visa estudar as possíveis reações
imunológicas causadas por sulfonamidas, penicilinas e cefalosporinas por tratarem-se de
fármacos que mais causam reações imunológicas. O método utilizado foi o
levantamento de dados de diversos estudos realizados e publicados em revistas
científicas. Reações imunológicas às penicilinas, cefalosporinas e sulfas podem causar
diversas manifestações clínicas. Diagnóstico e tratamento são fundamentais assim como
as notificações desses casos.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO........................................................................................................ 9 2 TIPOS DE HIPERSENSILBILIDADE.................................................................. 10
2.1 Hipersensibilidade Tipo I (imediata).............................................................. 10 2.2 Hipersensibilidade tipo II – (citotóxica)......................................................... 11 2.3 Hipersensibilidade Tipo III- ........................................................................... 12 2.4 Hipersensibilidade tipo IV.............................................................................. 13 2.5 Hipersensibilidades não classificadas............................................................. 14
3 EPIDEMIOLOGIA................................................................................................. 15 4 PRINCIPAIS FÁRMACOS CAUSADORES DE REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 17
4.1 Sulfonamidas .................................................................................................. 17 4.1.1 Classificação........................................................................................... 17
4.1.1.1 Sulfonamidas sistêmicas..................................................................... 17 4.1.2 Mecanismo de ação ................................................................................ 19
4.2 Antibióticos beta-lactâmicos .......................................................................... 19 4.2.1 Penicilinas............................................................................................... 20 4.2.2 Classificação........................................................................................... 20
4.2.2.1 Penicilinas naturais ............................................................................. 20 4.2.2.2 Penicilinas penicilinase – resistentes.................................................. 21 4.2.2.3 Penicilinas de espectro ampliado........................................................ 21 4.2.2.4 Amidinopenicilina .............................................................................. 22 4.2.2.5 Outros antibióticos beta-lactâmicos.................................................... 22 4.2.2.6 Mecanismo de ação ............................................................................ 22
4.2.3 Cefalosporinas ........................................................................................ 22 4.2.3.1 Classificação....................................................................................... 23 4.2.3.2 Mecanismo de ação ............................................................................ 24
5 REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE CAUSADAS POR MEDICAMENTOS 25
5.1 Sulfonamidas .................................................................................................. 25 5.2 Penicilinas....................................................................................................... 25 5.3 Cefalosporinas ................................................................................................ 26
6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS............................................................................ 27 6.1 Anafilaxia ....................................................................................................... 27 6.2 Anemia hemolítica.......................................................................................... 28 6.3 Angioedema e urticária................................................................................... 29 6.4 Broncoespasmo............................................................................................... 31 6.5 Dermatite esfoliativa....................................................................................... 31 6.6 Doença do soro ............................................................................................... 32 6.7 Eczema ........................................................................................................... 33 6.8 Eritema multiforme / Síndrome de Stevens-Johnson ..................................... 33 6.9 Eritema nodoso............................................................................................... 35 6.10 Eritema tóxico ................................................................................................ 37 6.11 Erupções fixas ou eritema pigmentar fixo...................................................... 38 6.12 Exantema morbiliforme.................................................................................. 39
6.13 Fotosensibilidade e fototoxicidade ................................................................. 39 6.14 Necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell).......................................... 39 6.15 Nefrite túbulo intersticial aguda ..................................................................... 42 6.16 Pustulose exantemática................................................................................... 44 6.17 Trombocitopenia............................................................................................. 45 6.18 Vasculites ....................................................................................................... 45
7 DIAGNÓSTICO..................................................................................................... 47 8 TRATAMENTO..................................................................................................... 49
8.1 Anafilaxia ....................................................................................................... 49 8.2 Anemia hemolítica.......................................................................................... 51 8.3 Angioedema e urticária................................................................................... 51 8.4 Broncoespasmo............................................................................................... 51 8.5 Dermatite esfoliativa....................................................................................... 51 8.6 Doença do soro ............................................................................................... 52 8.7 Eczema ........................................................................................................... 52 8.8 Eritema multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson) e Necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) ......................................................................................... 52 8.9 Eritema nodoso............................................................................................... 53 8.10 Eritema tóxico ................................................................................................ 54 8.11 Erupções fixas ou eritema pigmentar fixo...................................................... 54 8.12 Exantema morbiliforme.................................................................................. 54 8.13 Fotossensibilidade e fototoxicidade ............................................................... 54 8.14 Nefrite............................................................................................................. 54 8.15 Pustulose exantemática................................................................................... 54 8.16 Trombocitopenia............................................................................................. 55 8.17 Vasculites ....................................................................................................... 55
9 FARMACOVIGILÂNCIA..................................................................................... 56 9.1 Objetivos......................................................................................................... 58 9.2 As notificações ............................................................................................... 58
10 DISCUSSÃO...................................................................................................... 63 11 REFERÊNCIAS ................................................................................................. 64
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1 INTRODUÇÃO
As formulações farmacêuticas sempre foram conhecidas como potencialmente
perigosas. O interesse público e profissional por esse assunto surgiu no século XX.
Entre 1870 e 1890 foram criados, comitês de comissões para investigar mortes súbitas
durante anestesia por clorofórmio. Em 1937, a morte de 107 pessoas, após o uso de um
elixir de sulfanilamida, levou o FDA (food and drug administration), a investigar a
segurança de novas drogas antes de permitir sua comercialização. Alem desses
incidentes, muitos outros incidentes aconteceram, porem, foi o desastre com a
talidomida, em 1961, que levou à instituição de novas jurisdições, em todo o mundo,
para a regulamentação da droga antes de sua comercialização. (GRAHAME; SMITH;
ARONSSON, 2004)
As reações adversas a medicamentos (RAM), são definidas como qualquer efeito
não desejado decorrente do uso de medicamentos em doses terapêuticas, entre elas, as
reações imunológicas. (ALVAREZ; BUENDIA, 2002)
Estima-se que 5% - 15% dos pacientes tratados com algum medicamento
apresentem algum tipo de reação adversa. Já em pacientes hospitalizados, essa
incidência é de 30%. (CRIADO, 2004)
Em estudos realizados pela Sociedade Espanhola de Alergologia e Imunologia
clínica, verificou-se uma incidência de RAM em 12,5% dos pacientes sendo que 63%
desses desenvolveram algum tipo de reação de hipersensibilidade. (ALVAREZ;
BUENDIA, 2002)
As reações imunológicas ou de hipersensibilidade, podem ser diferenciadas quanto
ao mecanismo de ação de acordo com as características clínicas. No geral, essas reações
ocorrem após a re-exposição do indivíduo à droga, pois a memória imunológica
específica costuma não existir antes da primeira administração da droga. Alem disso, a
droga deve possuir estrutura química capaz de provocar resposta imunológica do
paciente. (SILVA; ROSELINO, 2003)
Dentre as drogas que mais causam reações imunológicas estão as penicilinas,
sulfonamidas e cefalosporinas. (CRIADO, 2004)
De acordo com esse levantamento de dados, decidiu-se estudar as reações
imunológicas causadas pelas drogas acima.
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2 TIPOS DE HIPERSENSILBILIDADE
Hipersensibilidade é uma resposta imune adaptativa exagerada ou imprópria.
Trata-se de uma resposta inadequada da resposta imune benéfica que pode muitas vezes
resultar em reações como inflamação ou dano tecidual. Reações alérgicas a
medicamentos acontecem quando existe participação de anticorpos e/ou linfócitos
específicos sensibilizados variando de pessoa para pessoa. Normalmente, as reações
alérgicas não ocorrem logo no primeiro contato com o antígeno, pois é necessário que
ocorra uma sensibilização, aparecendo nos contatos subseqüentes. Existe, ainda, um
tipo de reação que é chamado de “reação pseudo-alérgica” que ocorre de forma
semelhante à reação alérgica mas, com ausência de especificidade imunológica.
(ROITT; BROSTOFF; MALE, 1999a; DIAS,2004)
Os fatores de risco de hipersensibilidade a drogas são: (SILVA; ROSELINO,
2003)
• Fatores genéticos;
• Doenças associadas;
• Vias de exposição (parenteral maior incidência que a oral);
• Uso concomitante de beta-bloqueadores;
• Idade (entre 20 e 49 anos);
• Reações alérgicas prévias;
São conhecidos quatro tipos de hipersensibilidade de acordo com a classificação
de Gell e Coombs: (SILVA; ROSELINO, 2003)
2.1 Hipersensibilidade Tipo I (imediata)
A hipersensibilidade tipo I se estabelece, após prévia sensibilização,
imediatamente após o contato com o antígeno. Tem como principais apresentações
clínicas asma, eczemas, febre do feno, urticária, anafilaxia e angioedema. (ROITT;
BROSTOFF; MALE, 1999a; DIAS, 2004)
O contato com o alérgeno leva à produção de IgE, pelas células B, que
responde em nível local. Para que ocorra a produção de IgE pelas células B ocorre a
apresentação de antígeno através das células apresentadoras de antígeno (CAA) e a
cooperação entre linfócitos B e T. A IgE que é produzida localmente vai sensibilizar
primeiramente os mastócitos locais. A IgE excedente entra na circulação e se liga em
receptores nos basófilos e nos mastócitos por todo o organismo. Essa ligação é de alta
afinidade e ocorre pela porção Fc. Os mastócitos ficam sensibilizados por vários meses,
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pois as IgE estão fortemente ligadas aos receptores FceRI (receptor de alta afinidade
para IgE), presentes nos mastócitos, que protegem a IgE das proteínas séricas que a
destroem, e uma vez ligados, a degranulação pode ser ativada pela ligação cruzada da
IgE que leva à agregação dos receptores Fce resultando em um fluxo de íons cálcio para
o interior da célula e subseqüente degranulação. Essa degranulação pode ocorrer
também por manobras que entrecruzam os receptores podendo-se ligar cruzadamente
também com as lecitinas. O influxo de cálcio tem como resultado a exocitose de
histamina ou a indução de síntese de mediadores, a partir do ácido araquidônico, como
os leucotrienos e prostaglandinas que exercem efeito direto nos tecidos locais. (ROITT;
BROSTOFF; MALE, 1999a)
Em doenças alérgicas pode-se verificar que os níveis de IgE encontram-se
elevados ajudando assim no diagnóstico dessas doenças. Existem casos em que o
indivíduo apresenta altos níveis de IgE mas não apresenta sinais clínicos, então pode-se
concluir que algumas pessoas produzem IgE específica mas não produzem algum fator
que precipita os sintomas de atopia. (ROITT; BROSTOFF; MALE, 1999a)
De forma resumida pode-se dizer que as reações do tipo I são mediadas por IgE
específica associada a mastócitos e basófilos. (DIAS, 2004)
Os sintomas clínicos são determinados pela quantidade de alérgeno, ou seja, a
quantidade de mediador liberada, pela sensibilidade do órgão-alvo e via de entrada do
alérgeno. (MALLOZI, 2007)
Os sinais clínicos são urticária, rinite, asma brônquica, angioedema e choque
anafilático. (GRAHAME; SMITH; ARONSON, 2004)
2.2 Hipersensibilidade tipo II – (citotóxica)
A hipersensibilidade tipo II tem um mecanismo no qual o dano restringe-se ao
tecido ou célula portadora dos antígenos alvo, pois são mediadas por anticorpos IgG e
IgM ligados a células ou tecidos específicos. As células alvo são recobertas por
anticorpos que se ligam aos receptores na superfície de polimorfonucleares que tem
como papel principal a fagocitose da célula. Porém, quando o alvo é grande, a tentativa
de fagocitose é frustrada ocorrendo uma exocitose do conteúdo lisossomal do neutrófilo
provocando danos às células vizinhas. As manifestações clínicas mais comuns são:
prurido generalizado, eritema com ou sem urticária e angioedema, tosse, dispnéia,
sibilos, sensação de opressão torácica, cólicas, diarréia, febre, ansiedade, excesso de
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transpiração, palidez, hipotensão, taquicardia, confusão e desorientação. (ROITT;
BROSTOFF; MALE,1999b; SILVA, 2003)
2.3 Hipersensibilidade Tipo III-
A hipersensibilidade de tipo III ocorre quando complexos imunes (antígeno e
anticorpo) ficam depositados em tecidos ou órgãos, esses anticorpos podem ser IgG ou
IgM e são resultantes da exposição contínua à mesma droga ou droga semelhante. Os
complexos são formados através da ativação da cascata de proteínas do sistema
complemento. (SILVA; ROSELINO, 2003)
As doenças decorrentes de complexos imunes podem ser classificadas como:
(ROITT; BROSTOFF; MALE, 1999c)
• Infecção persistente: uma infecção de baixo grau e resposta fraca de anticorpos
formam complexos imunes cronicamente e sua conseqüente deposição nos
tecidos.
• Doença auto-imune: nas doenças auto-imunes a produção constante de auto-
anticorpos formam continuamente complexos imunes e os sistemas responsáveis
pela remoção destes; os complexos começam a se depositar nos tecidos.
• Inalação de material antigênico: complexos imunes são formados na superfície
corporal e são seguidos de exposição a antígenos extrínsecos.
A hipersensibilidade do tipo III ocorre, pois os complexos imunes podem
desencadear uma série de processos inflamatórios, pois interagem com o sistema
complemento estimulando a liberação de aminas vasoativas e fatores quimiotáticos de
mastócitos e basófilos. As aminas liberadas promovem a retração endotelial
aumentando a permeabilidade vascular permitindo, assim, deposição de complexos
imunes nas paredes dos vasos. Polimorfonucleares tentam internalizar os complexos
mas não conseguem pois estes estão ligados às paredes dos vasos, então liberam seu
conteúdo lisossomal por exocitose que se forem liberados em íntima justaposição aos
tecidos portadores dos complexos podem danificar o tecido. (ROITT; BROSTOFF;
MALE, 1999c; SILVA, 2003)
Os complexos imunes permanecem na circulação por período prolongado
entretanto, só causam problemas quando passam a se depositar nos tecidos. Os
complexos imunes depositados podem ser visualizados por imunofluorescência sendo o
órgão afetado o local ideal para sua visualização, portanto amostras teciduais podem ser
examinadas para a detecção de imunoglobulinas e complemento. Esse exame nos traz
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informações sobre a gravidade da doença baseando-se na composição, padrão e a área
particular do tecido afetado. Já os complexos circulantes podem ser encontrados ligados
aos eritrócitos ou livres no plasma. Uma vez que os complexos ligados têm menor
chance de causar danos, o maior interesse está em se determinarem os complexos livres.
Porém deve-se entender que os complexos imunes livres só causarão problemas quando
se depositarem nos tecidos. (ROITT; BROSTOFF; MALE, 1999c)
A reação típica desse tipo de reação é a doença do soro que se manifesta, mais
comumente com os sintomas de febre, artrite, aumento de linfonodos, urticária e
exantemas maculopapulares. Alem dessas manifestações relacionadas a doença do soro,
a nefrite intersticial aguda, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e alguns tipos
de endocardite bacteriana também são manifestação clínicas de hipersensibilidade do
tipo III. (GRAHAME; SMITH; ARONSON, 2004; MALLOZI, 2007)
2.4 Hipersensibilidade tipo IV
A hipersensibilidade do tipo IV é caracterizada por reação eczematosa no local
de contato com o alérgeno e é dividida em três variantes:
Os haptenos penetram na pele e conjugam-se com proteínas do organismo
formando um complexo hapteno-carregador na epiderme. Então, as células de
Langerhans, que carregam o antígeno, migram para a área cortical do linfonodo onde
apresentam o antígeno às células T CD4+ e produzem algumas células T CD4+ de
memória. Poucas horas após a aplicação de um alérgeno, ocorre uma pequena
diminuição do número de células de Langerhans na epiderme. (ROITT; BROSTOFF;
MALE, 1999d)
Após o contato com o alérgeno, ocorre a degranulação e liberação de citocinas
pelos mastócitos. Essas citocinas induzem a adesão intercelular criando um gradiente de
movimentação das células em direção à epiderme e a junção dermo-epidermal. Após 4-
8 horas, um infiltrado de células aparece ao redor dos anexos e dos vasos sanguíneos.
Os macrófagos invadem a derme e epiderme em 48 horas tendo pico de concentração
em 48-72 horas. (ROITT; BROSTOFF; MALE, 1999d)
Os sintomas clínicos são caracterizados por dermatite de contato, prurido,
eritema e lesões elevadas. (GRAHAME; SMITH; ARONSON, 2004, MALLOZI, 2007)
14
2.5 Hipersensibilidades não classificadas
Foram propostos diversos mecanismos para explicar as reações com suspeita de
hipersensibilidade que não se encaixam na classificação de Gell e Coombs. Esses
mecanismos estão esquematizados na Tabela 1. (SILVA; ROSELINO, 2003)
Tabela 1 – Reações de hipersensibilidade não classificadas
Mecanismo de reação de hipersensibilidade não classificada por Gell e Coombs
A Exantema morbiliforme por respostas específicas de células T
1- Envolvimento de moléculas MHC* de classe 1
2- Ligação de drogas às proteínas intracelulares
3- Conjugados droga-peptídeo + moléculas MHC* de classe 1
4- Células TCD 8+ mediam inflamação e citotoxicidade
B Imunidade inata evocada por processos infecciosos modula resposta imunológica
contra drogas podendo explicar assim o aumento da resposta de hipersensibilidade a
drogas em pacientes com AIDS**.
C Hepatite auto-imune associada com anticorpos contra o citocromo P450 - halotano
* MHC: moléculas do complexo principal de histocompatibilidade.
** AIDS: Síndrome da imunodeficiência adquirida.
Fonte: (SILVA; ROSELINO, 2003)
15
3 EPIDEMIOLOGIA
As reações adversas a medicamentos são responsáveis por um alto custo e
morbidade.
Segundo MALLOZI (2007), as reações adversas podem ser divididas em:
3.1.Reações adversas previsíveis
•Superdosagem ou toxicidade: diretamente relacionado a quantidade do
medicamento no organismo sendo esperadas sempre que o limite for ultrapassado.
•Efeito colateral: efeitos indesejáveis que ocorrem dentro das doses
esperadas sendo decorrentes das ações farmacológicas do fármaco.
•Efeito secundário: reações inevitáveis não decorrentes de ações
farmacológicas.
•Interações medicamentosas: quando mais de uma droga for administrada
simultaneamente mais interagem causando reações adversas.
3.2.Reações adversas imprevisíveis
• Intolerância: pacientes suscetíveis possuem limiar diminuído para a ação
farmacológica do medicamento.
• Idiossincrasia: resposta anormal a algum medicamento diferente de sua
ação farmacológica.
• Pseudoalérgicas: liberação imediata de mediadores de mastócitos
independente de anticorpos.
• Alérgicas ou hipersensibilidade: decorrentes de resposta a mecanismo
imunológico específico.
As reações alérgicas ou de hipersensibilidade aos medicamentos correspondem a
um terço das reações adversas a medicamentos e são responsáveis por cerca de 3 a 6%
das internações hospitalares ocorrendo em 10 a 15% dos pacientes hospitalizados. O
custo das reações alérgicas a medicamentos muitas vezes é subestimado, pois a maioria
delas não ocorre em ambiente hospitalar. (DIAS, 2004)
Estima-se que a incidência das reações alérgicas a medicamentos na população
geral seja de cerca de 0,95%. (MALLOZI, 2007)
Dentre os medicamentos que causam reações de hipersensibilidade destacam-se
as penicilinas, provavelmente pela prévia exposição dos pacientes a produtos que
contenham antimicrobianos (alimentos derivados de animais tratados com penicilinas e
16
vacinas com antimicrobianos), sulfonamidas que em pacientes HIV positivos causam
dez vezes mais reações de hipersensibilidade com índice acima de 40%. (DIAS, 2004)
Em estudo realizado em um hospital em Singapura, os antiepilépticos e
penicilinas são responsáveis por 7% das reações de hipersensibilidade. Em crianças,
82% dos casos de hipersensibilidade são decorrentes do uso de antibióticos beta-
lactâmicos e 5% são causados por sulfonamidas. (DIAS, 2004)
A freqüência das manifestações alérgicas a penicilinas varia entre 2 e 3% sendo
que a duração do tratamento aumenta o risco para 3 a 5%. As alergias graves têm
incidência de 1caso a cada 10.000 pacientes tratados. (SASTRE; CARDONA, 2000)
As drogas que mais causam reações anafiláticas são os antibióticos beta-
lactâmicos (responsável por 75% das reações anafiláticas fatais nos EUA),
cefalosporinas, sulfonamidas, entre outras. (CRIADO, 2004)
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4 PRINCIPAIS FÁRMACOS CAUSADORES DE REAÇÕES
IMUNOLÓGICAS
4.1 Sulfonamidas
As sulfonamidas foram descobertas por volta de 1935 por Gerhard que
descobriu as propriedades quimioterápicas do protonsil (corante azo). Mais tarde,
Trefouel, Nitti e Bovet descobriram que o protonsil era reduzido e sua ligação azo
rompida liberando a sulfonamida ativa. Com o surgimento da resistência às
sulfonamidas, as penicilinas e outros antibióticos passaram a ocupar um lugar de
destaque. Então, na década de 70, o sulfametoxazol foi associado à trimetoprima
havendo assim uma ampliação no uso das sulfonamidas. As sulfonamidas além de
serem utilizadas com agentes antibacterianos, deram origem a outros compostos de
valor terapêutico como, por exemplo, os diuréticos tiazídicos. (CARVALHO, 1998)
As sulfonamidas possuem uma estrutura química muito semelhante ao ácido p-
aminobenzóico (PABA). As características físicas, químicas, farmacológicas e
antibacteriana mudam de acordo com a ligação de radicais ao grupo amídico ou
amínico. (CHAMBERS, 2003b)
4.1.1 Classificação
De acordo com CARVALHO (1998), as sulfonamidas podem ser classificadas
de acordo com diversos critérios como espectro, duração de ação, uso terapêutico e
estrutura química. A aplicação mais utilizada é a classificação de acordo com a
aplicação terapêutica, porém esta não é perfeitamente correta, pois algumas
sulfonamidas podem pertencer a mais de um grupo. Esta classificação será utilizada
uma vez que trata-se da mais usual e conhecida.
4.1.1.1 Sulfonamidas sistêmicas
As sulfonamidas sistêmicas são utilizadas para o tratamento de infecções
sistêmicas.
4.1.1.1.1 Curta ação
Rapidamente absorvidas e excretadas, sendo sua meia vida de 4-7 horas. Os
altos níveis urinários fazem com que sejam a droga de escolha utilizada no tratamento
de infecções do trato urinário.
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- Sulfisoxasol
- Sulfametizol
- Sulfaclorpidazina
- Sulfacetamida
- Sulfamerazina
- Sulfametazina
- Sulfatiazol
4.1.1.1.2 Ação intermediária
Absorvidas mais lentamente que as sulfonamidas de ação curta tendo sua meia
vida de 10-12 horas. Utilizadas em infecções que requerem terapia prolongada.
- Sulfametoxazol
- Sulfafenazol
- Sulfamoxol
- Sulfadiazina
4.1.1.1.3 Ação prolongada
Rapidamente absorvidas e lentamente excretadas, sua meia-vida é em torno de
17-40 horas podendo algumas delas apresentarem meia-vida de até 150 horas. A lenta
excreção deve-se a sua característica lipofílica. O uso clínico é justificado apenas em
algumas situações: baixa concentração urinária da droga ativa, sendo uma desvantagem
em relação com as sulfonamidas de ação curta; não penetram de forma tão satisfatória
no liquido cefalorraquidiano, se comparadas com as sulfonamidas de ação curta; podem
alcançar concentrações excessivas no sangue devido a sua eliminação lenta. Hoje em
dia apenas a sulfadoxina ainda está em uso (tratamento da malária em associação com a
pirimetamina), pois as outras sulfas desse grupo têm grande potencial de causarem
reações de hipersensibilidade por tempo prolongado.
- Sulfametoxipridazina
- Sulfadoxina
- Sulfametoxipirimidina
4.1.1.1.4 Sulfonamidas intestinais
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Sua absorção no trato gastrintestinal é pequena alcançando assim altas
concentrações no lúmen do cólon. Por apresentar essa característica elas são muito
utilizadas em infecções intestinais e cirurgias intestinais.
- Sulfassalazina
- Sulfaguanidina
- Ftalilsulfatiazol
-Succinilsulfatiazol
4.1.1.1.5 Sulfonamidas de ação tópica
As sulfonamidas de ação tópica são utilizadas na pele, mucosas e no olho.
- Sulfacetamida
- Sulfisoxazol
- Sulfadiazina de prata
- Mafenida
4.1.2 Mecanismo de ação
As sulfonamidas são análogos estruturais do PABA (ácido paraminobenzóico).
Para o microrganismo formar o ácido diidropteróico ele precisa utilizar o PABA então
as sulfonamidas, através da inibição competitiva, impedem a incorporação do PABA
agindo assim como antimetabólito. As sulfonamidas impedem o crescimento através da
inibição da síntese do ácido fólico. Portanto, as sulfonamidas têm ação bacteriostática.
(CARVALHO, 1998; CHAMBERS, 2003b)
4.2 Antibióticos beta-lactâmicos
Existem mais de 50 antibióticos beta-lactâmicos comercializados no mundo.
Estes são caracterizados pela presença de um anel beta-lactâmico comum. Sendo
representados por: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, nocardicinas e
monobactâmicos. Os beta-lactâmicos são medicamentos com baixa toxicidade
permitindo assim, uso prolongado com a dose máxima de efeito. (SASTRE; SASTRE;
CARDONA, 2000; SILVA, 1998)
20
No metabolismo das penicilinas e cefalosporinas, são formados compostos que
se juntam às proteínas plasmáticas provocando a ruptura do anel beta-lactâmico. Com
isso, pode ocorrer a formação de um antígeno que desencadeia uma resposta imune. Os
beta-lactâmicos podem causar respostas imunológicas do tipo I, II, III ou IV, sendo que
em 50% dos casos onde há desenvolvimento de hipersensibilidade, são reações do tipo
I. (SASTRE; CARDONA, 2000)
4.2.1 Penicilinas
As penicilinas foram descobertas por Alexandre Fleming em 1929, porém
quantidades significativas da penicilina G foram conseguidas em 1940 por Chain,
Florey e seus colaboradores. Então 10 anos mais tarde, a quantidade disponível de
penicilina para uso clínico já era ilimitada. Essa síntese é realizada através de cultura de
fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum. Através da manipulação química desses
produtos naturais, originou-se um grande número de derivados semi-sintéticos que dão
origem a diversos antibacterianos. (CHAMBERS, 2003a; SILVA, 1998)
As penicilinas pertencem ao grupo dos antibióticos beta-lactâmicos devido à
presença de um anel lactâmico de quatro membros. A estrutura básica é formada por um
anel tiazolidínico, fixado em um anel beta-lactâmico que transporta um grupo amino
secundário podendo haver ligação de radicais ao grupo amino. (CHAMBERS, 2003a)
4.2.2 Classificação
A classificação das penicilinas é feita através da ligação de diferentes radicais ao
ácido 6-aminopenicilânico (6-APA). Essas ligações determinam as propriedades
farmacológicas, físico-químicas e terapêuticas da molécula formada. (CHAMBERS,
2003a; SILVA, 1998)
Classificação segundo SILVA (1998):
4.2.2.1 Penicilinas naturais
As principais características são maior atividade contra microorganismos Gram-
positivos, cocos Gram-negativos e anaeróbios não produtores de beta-lactamase, pois
são sensíveis à hidrólise por ação das beta-lactamases, além de possuírem pouca
atividade contra bastonetes Gram-negativos. (CHAMBERS, 2003a)
O grupo é representado pelas seguintes drogas:
- Penicilina G (benzilpenicilina) (CHAMBERS, 2003a; SILVA, 1998)
21
- Penicilina G-procaína (SILVA, 1998)
- Penicilina G-benzatina (SILVA, 1998)
4.2.2.2 Penicilinas penicilinase – resistentes
Ativas contra estafilococos e estreptococos, inativas contra enterococos,
bactérias anaeróbias e cocos e bastonetes Gram-negativos. Resistentes às beta-
lactamases estafilocócicas. (CHAMBERS, 2003a)
O grupo é representado pelas seguintes drogas:
- Nafcilina (CHAMBERS, 2003a; SILVA, 1998)
- Meticilina (SILVA, 1998)
- Penicilinas Isoxazolílicas (SILVA, 1998)
- Oxacilina
- Cloxacilina
- Dicloxacilina
4.2.2.3 Penicilinas de espectro ampliado
São sensíveis às beta-lactamases. Conservam o espectro antibacteriano da
penicilina e apresentam maior atividade contra microrganismos Gram-negativos.
(CHAMBERS, 2003a)
O grupo é representado pelas seguintes drogas: (SILVA, 1998)
- Penicilinas de segunda geração
- Ampicilina
- Amoxacilina
- Bacampicilina
- Ciclacilina
- Penicilinas de terceira geração
- Carbenicilina
- Ticarcilina
- Penicilinas de quarta geração
- Azlocilina
- Mezlocilina
22
4.2.2.4 Amidinopenicilina
Ativa contra microrganismos Gram-negativos, inativa contra Gram-positivos e
sensível às beta-lactamases. A amidinopenicilina ainda não é comercializada no Brasil.
(SILVA, 1998)
4.2.2.5 Outros antibióticos beta-lactâmicos
- Carbapenêmicos
- Imipenen
- Monobactâmicos
- Aztreonam
4.2.2.6 Mecanismo de ação
Assim como todos os outros antibióticos beta-lactâmicos, as penicilinas
interferem na síntese da parede celular bacteriana inibindo seu crescimento. Só exercem
ação bactericida se as células estiverem em crescimento ativo e sintetizando sua parede
celular. O processo de morte celular não está totalmente esclarecido, mas sabe-se que o
processo envolve enzimas bacterianas que remodelam e decompõe a parede celular.
(CHAMBERS, 2003a)
De acordo com as diferentes penicilinas a absorção via oral vai variar
dependendo de sua estabilidade em meio ácido. A absorção por via parenteral é rápida
e completa, sendo que, a via intravenosa é a preferida, pois causa menos dor. A
excreção ocorre através dos rins porém pequenas quantidades também são excretadas
por outras vias. (CHAMBERS, 2003a)
4.2.3 Cefalosporinas
As cefalosporinas são derivadas do fungo Cephalosporium acremonium que é
capaz de produzir antibióticos semelhantes à penicilina, mas com características como
resistência à beta-lactamase e ação contra Gram-positivos e negativos. Com o
isolamento do ácido 7-aminocefalospôranico foi possível efetuar a produção em larga
escala do medicamento o que permitiu a síntese de uma grande variedade de
cefalosporinas dificultando a seleção racional do médico para a escolha do
medicamento. (CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
As cefalosporinas, além de possuírem um anel beta-lactâmico possuem um anel
diidratiazínico, unido ao anel beta-lactâmico. Apresentam baixo poder antimicrobiano,
23
porém com a introdução de cadeias laterais geraram-se produtos com maior potência e
características diferentes entre si. (ROCHA, 1998; SASTRE; CARDONA, 2000)
4.2.3.1 Classificação
A classificação das cefalosporinas é feita de acordo com algumas características
dependendo principalmente do espectro de ação microbiana. (CHAMBERS, 2003a;
ROCHA, 1998)
4.2.3.1.1 Primeira geração
Essa classe de cefalosporinas é caracterizada por sua ação contra cocos Gram-
positivos. Raramente é a droga de escolha para infecções sendo a droga de escolha para
profilaxia cirúrgica. Constitui também uma alternativa para pacientes com
hipersensibilidade às penicilinas. (CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
São elas: (CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
- Cefalotina
- Cefazolina
- Cefapirina
- Cefacetrila
- Cefalexina
- Cefradina
- Cefadroxil
- Ceflacor
4.2.3.1.2 Segunda geração
Geralmente são menos ativas, que as cefalosporinas de primeira geração, contra
Gram-positivas, porém apresentam também ação contra microorganismos Gram-
negativos. Têm sido utilizadas principalmente para o tratamento de otites, sinusites ou
infecções das vias aéreas inferiores. (CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
São elas: (CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
- Cefamandol
- Cefuroxima
24
- Ceforanida
4.2.3.1.3 Terceira geração
Possuem atividade contra Gram-negativos aeróbios aumentada. É o tratamento
de escolha para diversas infecções causadas por microorganismos resistentes à maioria
dos outros fármacos. São os fármacos de primeira escolha para o tratamento de
gonorréia. Podem também ser utilizadas para o tratamento de meningite, pois penetram
no SNC (sistema nervoso central). (CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
São elas: (CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
- Cefotaxima
- Ceftriaxona
- Cefmenoxima
- Ceftazidima
- Cefoperazona
- Cefaloridina
4.2.3.1.4 Quarta geração
Possuem atividade contra Gram-negativos além de evidenciarem considerável
eficácia contra Gram-positivos. Assemelham-se muito às cefalosporinas de 3ª geração
porém são mais resistente à hidrólise causadas por beta-lactamases que inativam muitas
cefalosporinas de 3ª geração. Este grupo é representado pela cefepima. (CHAMBERS,
2003a; ROCHA, 1998)
4.2.3.2 Mecanismo de ação
As cefalosporinas também são antibióticos beta-lactâmicos, assim como as
penicilinas, que interferem na síntese da parede celular bacteriana inibindo assim o seu
crescimento. (CHAMBERS, 2003a)
25
5 REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE CAUSADAS POR
MEDICAMENTOS
5.1 Sulfonamidas
A grande variedade de reações de hipersensibilidade causadas pelas
sulfonamidas deve-se à alergia promovida pela droga ativa e seus metabólitos. Todas as
sulfonamidas e seus derivados apresentam características alergênicas cruzadas.
(CHAMBERS, 2003b)
As reações de hipersensibilidade causadas por sulfonamidas são:
• Anafilaxia
• Anemia Hemolítica
• Dermatite esfoliativa
• Eczemas
• Eritema multiforme
• Síndrome de Stevens Johnson
• Eritema nodoso
• Eritema tóxico
• Erupções fixas
• Exantema mobiliforme
• Fotosensibilidade e fototoxicidade
• Necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell)
• Nefrite
• Pustulose exantematica (eritema difuso)
• Trombocitopenia
• Vasculites
5.2 Penicilinas
As penicilinas, no geral, causam sensibilização e reatividade cruzada. A
sensibilização ocorre em decorrência dos produtos de degradação das penicilinas que se
ligam a macromoléculas, formando assim haptenos, que geram os determinantes
antigênicos principal e secundário. (CHAMBERS, 2003a; SÃO PAULO [200?])
As penicilinas podem causar reações imunológicas que abrangem todos os tipos
de reações descritas no tópico 2, porem, os sintomas apresentados mudam de acordo
com o tipo de hipersensibilidade apresentada. (SILVA; ROSELINO, 2003)
26
As reações de hipersensibilidade causadas por penicilinas são:
• Anafilaxia
• Anemia hemolítica
• Angioedema
• Broncoespasmo
• Dermatite esfoliativa
• Doença do soro simile
• Eczemas
• Eritema multiforme
• Erupções fixas
• Síndrome de Stevens Johnson
• Eritema tóxico
• Exantema mobiliforme
• Fotosensibilidade e fototoxicidade
• Necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell)
• Nefrite
• Pustulose exantematica (eritema difuso)
• Trombocitopenia
• Urticária
• Vasculites
5.3 Cefalosporinas
As cefalosporinas podem sensibilizar o indivíduo e desencadear uma série de
reações de hipersensibilidade idênticas às da penicilina. O núcleo químico das
cefalosporinas é suficientemente diferente do das penicilinas possibilitando que
indivíduos com histórico de alergia às penicilinas possam tolerar as cefalosporinas.
(CHAMBERS, 2003a; ROCHA, 1998)
As reações de hipersensibilidade causadas por cefalosporinas são:
• Anafilaxia
• Anemia hemolítica
• Doença do soro símile
• Pustulose exantematica (eritema difuso)
27
6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As manifestações clínicas causadas por sulfonamidas, penicilinas e
cefalosporinas são descritas a seguir.
6.1 Anafilaxia
A anafilaxia é uma reação alergica grave, apesar de rara. É causada por reação
de hipersensibilidade tipo I, ou seja, mediada por anticorpos IgE ou IgG. (SÃO
PAULO, [200-?])
Trata-se de uma reação sistêmica, de rápida instalação podendo causar reações
tão intensas que causam risco de vida ao paciente. (DIAS, 2004; CRIADO, 2004a)
Os medicamentos são responsáveis por 13 a 20% dos casos de anafilaxia, sendo
os antibióticos B-lactâmicos responsáveis por 75% das reações anafiláticas fatais nos
Estados Unidos, porem, alem dos B-lactâmicos, outros medicamentos também causam
reações anafiláticas. As causas de anafilaxia podem ser evidenciadas de acordo com a
figura 1. (CRIADO, 2004a; WYATT, 1996)
Idiopática; 37%
Alimentos; 34%
Exercícios; 7%
Látex, hormônios e picadas
de insetos; 2% Drogas*;
20%
Figura 1: Causas de anafilaxia. Fonte: (WYATT, 1996) *Drogas: Antinflamatórios não-esteroidais: aspirina; Penicilinas, cefalosporinas, insulina,
sulfonamidas, hemoderivados, vacinas, enzimas tripsina, quimopapaína e estreptoquinase.
Os sintomas clínicos podem ser observados entre 30 minutos e 1 hora após o
contato com o alérgeno e são caracterizados por prurido generalizado, urticária,
sintomas rinoconjuntivais, angioedema, hipotensão, sibilos, dores abdominais, diarréia,
vômito, contrações uterinas, arritmias cardíacas, tosse, sensação de opressão torácica,
28
febre, ansiedade, transpiração excessiva, palidez, confusão e desorientação. Em alguns
casos pode ocorrer reaparecimento dos sintomas após algumas horas. (CRIADO, 2004a;
SILVA, 2003)
A anafilaxia é comumente confundida com as reações vaso-vagais que ocorrem
após intervenções dolorosas, sendo os sintomas característicos palidez, náuseas
diaforese profusa e síncope. Pode ser diferenciada pela ausência de prurido, presença de
pulsação lenta e pressão sanguínea normal. (WYATT, 1996)
Reações anafilactóides também são frequentemente confundidas com as reações
anafiláticas não sendo relacionadas a mecanismos imunes mas levando a ativação de
mastócitos e liberação de mediadores. (CRIADO, 2004a)
O reconhecimento de pacientes com anafilaxia deve ser o mais rápido possível e
o tratamento iniciado rapidamente, diminuindo, assim, reações fatais. (CRIADO,
2004a)
6.2 Anemia hemolítica
A anemia hemolítica é decorrente da destruição precoce de hemácias, causada
pela fixação de imunoglobulinas ou complementos na superfície da membrana das
hemácias causando sua lise. Os eritrócitos de indivíduos normais apresentam menos de
50 moléculas de IgG por glóbulo vermelho, enquanto, geralmente, as hemácias de
pacientes com AHAI (anemia hemolítica auto-imune) estão recobertas com grande
quantidade de IgG. (BRAGA, 1998)
Na maior parte dos casos, os pacientes apresentam teste de Coombs positivo,
mas sem repercusão clínica pois a eritropoiese é capaz de compensar a sobrevida das
hemácias. São observados sinais clínicos e laboratoriais de hemólise como icterícia,
esplenomegalia, reticulose, esferócitos e policromasia apesar de não se desenvolver
anemia. Essa situação é denominada hemólise compensada. (CANÇADO; LANGHI;
CHIATTONE, 2005)
Os principais mecanismos causadores de anemia hemolítica são, segundo
Segundo (CANÇADO; LANGHI; CHIATTONE, 2005):
• Adsorção da droga: onde o medicamento funciona como hapteno
ligando-se fortemente às proteínas da membrana eritrocitária resultando
na síntese de anticorpos contra a droga que esta ligada às hemácias.
• Adsorção de imunocomplexos: os anticorpos que reagem com o
medicamento formando imunocomplexos que são adsorvidos por
29
receptores das hemácias que ativam o sistema complemento e
desencadeiam a hemólise intravascular.
• Indução de auto-imunidade: alguns medicamentos podem induzir a
formação de auto-anticorpos que reagem contra antígenos eritrocitários,
geralmente relacionados ao Rh sanguíneo.
6.3 Angioedema e urticária
O angioedema consiste em edema da região profunda da derme e do tecido
celular subcutâneo. Acomete áreas como língua, lábios, pálpebras e pode também
ocorrer nas extremidades.Se diferencia da urticária, pois não causa prurido. Seu tempo
de duração pode variar entre 1-2 horas ou persistir por dias. (MARHOLZ, 2002;
MEDEIROS; SOARES; MENDES, 1999)
Já a urticária apresenta-se de forma muito variável sendo, em geral, pruriginosa,
circunscrita, eritematopapulosa ou macular, geralmente regride em 24-48 horas sem
aspectos residuais. (MEDEIROS; SOARES; MENDES, 1999)
O angioedema e a urticária podem se manifestar concomitantemente, apesar de
serem mais freqüentes manifestações isoladas de urticária. Vide figura 2. (MEDEIROS;
SOARES; MENDES, 1999)
Figura 2: Urticária pelo ácido acetil salicílico. Fonte: (CRIADO, 2004a)
Estas são decorrentes de estímulos antigênicos ou físicos, ação direta de
fármacos sobre células e/ou mediadores bioquímicos de reações de hipersensibilidade,
30
doenças sistêmicas ou por mecanismos de auto-imunidade e idiopáticos, e podem ser
classificados em agudos e crônicos. (MEDEIROS; SOARES; MENDES, 1999)
As penicilinas causam reações de angioedema e urticária através do mecanismo
de hipersensibilidade do tipo I. (SILVA; ROSELINO, 2003)
Os fatores etiológicos das reações de urticária e angioedema podem ser descritos
de acordo com a tabela 2 e os mecanismos propostos para a liberação de histamina estão
esquematicamente demonstrados através da figura 3:
Tabela 2: Urticária / Angioedema – Fatores etiológicos
1) Fatores físico: frio, pressão, solar, exercícios;
2) Alergia medicamentosa ou alimentar;
3) Infecções;
4) Infestações;
5) Síndromes hereditárias: urticária ao frio familiar, angioedema vibratório familiar,
defeciência do inativador de C3b, amiloidose + surdez + urticária + dores nos membros;
6) Malignidades: leucemia; linfoma; mieloma múltiplo; carcinoma: do cólon, do reto,
dos pulmões e dos ovários; neoplasias malignas hepáticas;
7) Doenças endócrinas: diabetes mellitus, hiper ou hipotireoidismo,
hiperparatireoidismo, ovariopatias, dermatite auto-imune à progesterona;
8) Doença por imunocomplexos: LES, AR, urticária, vasculites;
9)Auto-imunidade;
10) Urticária / angioedema idiopáticos.
Fonte: (CRIADO, 1999)
31
Figura 3: Mecanismo de liberação de histamina pelos mastócitos. Os estímulos físicos
liberadores diretos, agentes colinérgicos, anafilotoxinas, a ligação de antígenos à IgE
nos receptores de alta afinidade à IgE (FceRla) estimulam o aumento do
GMPc(guanosina monofosfato cíclico) e a liberação da histamina. Fonte: (CRIADO,
1999)
6.4 Broncoespasmo
Trata-se de uma constrição reversível das vias aéreas pequenas do trato
respiratório distal. Podem ser causadas por diversos agentes, entre eles, as penicilinas.
Dispnéia, sibilos, cianose e tosse, são as manifestações clínicas que podem ser
observadas. Em alguns casos, o paciente também pode apresentar dificuldades para falar
e taquicardia grave e nos casos graves pode-se observar "pulso paradoxal".
(FERNANDO, 1999)
6.5 Dermatite esfoliativa
É um distúrbio inflamatório da pele caracterizado por eritema generalizado e
descamação da pele. Apresenta incidência de um a 71 por 100.000 pacientes
dermatológicos. Vide figura 4. (KONDO, 2006)
Os quadros de dermatite esfoliativa à reação a drogas são em geral de instalação
rápida e tendem a regredir rapidamente com a retirada do medicamento envolvido.
(CRIADO, 2004a)
32
Uma a quatro semanas após o início do uso do medicamento surgem prurido
associado ao eritema difuso, envolvendo cerca de 90% da superfície corpórea, e
linfoadenopatia, seguida por descamação. Ocorrem prurido e sensação de queimação
difusa. Pode levar a complicações sistêmicas, como distúrbio hidroeletrolítico,
termorregulatório, insuficiência cardíaca, taquicardia, síndrome de escape capilar e
infecção. (CRIADO, 2004a)
Figura 4: Dermatite esfoliativa. Fonte: (CRIADO, 2004a)
Durante um estudo em que foram revisados os prontuários de pacientes com
diagnóstico de dermatite esfoliativa atendidos no Setor de Dermatologia do Hospital
Universitário Regional do Norte do Paraná (HURNP), da Universidade Estadual de
Londrina, no período de janeiro de 1994 a dezembro de 2003, a psoríase e erupções
causadas por drogas foram os fatores mais freqüentemente associados com dermatite
esfoliativa, com 11 casos cada. Os medicamentos mais relatados foram alopurinol,
carbamazepina, penicilina, ouro e isoniazida, porém várias classes de medicamentos
podem ter sido responsáveis pelo quadro. Neste estudo, o grupo das sulfoniluréias foi o
principal agente implicado entre os medicamentos, com três casos. (KONDO, 2006)
6.6 Doença do soro
É causada pelo mecanismo de reação de hipersensibilidade do tipo III. Sendo as
manifestações cutâneas particulares eritema na porção lateral dos dedos de mãos e pés,
(ocorrendo em 90% dos casos), apresentando-se morbiliforme em 2/3 dos pacientes e
algumas vezes urticariforme. Raramente podem ser observados urticária, vasculite
33
leucocitoclástica e eritema multiforme. Metade dos casos apresenta envolvimento
visceral. Os sintomas clínicos comuns são febre, erupção cutânea, sintomas
constitucionais, artrite e artralgias. (CRIADO, 2004b)
Os medicamentos relacionados com este tipo de manifestação são os soros
heterólogos e vacinas. A doença do soro pode ser causada também pelas penicilinas,
cefalosporinas, minociclina, propranolol, estreptoquinase e antiinflamatórios não-
hormonais. As frações C3 e C4 do complemento encontram-se acentuadamente
diminuídas na doença do soro enquanto em geral são normais na doença do soro-símile.
(CRIADO, 2004b)
6.7 Eczema
Trata-se de uma doença cutânea inflamatória. O eczema agudo é caracterizado
por eritema, exsudação e vesiculação, acometendo principalmente couro cabeludo, face
e superfícies extensoras dos membros. Já o eczema subagudo ou crônico apresenta
sintomas como escoriações, liquenificação, pouca ou nenhuma exsudação, e as lesões
localizam-se preferencialmente em flexuras. (CAMELO-NUNES, 2004)
Seu mecanismo de ação consiste na reação de hipersensibilidade do tipo IV
podendo ser ilustrado pela figura 5. (SILVA; ROSELINO, 2003)
Figura 5 : Eczema. Fonte: (ATOPIC)
6.8 Eritema multiforme / Síndrome de Stevens-Johnson
Hoje em dia, é possível separar pacientes com eritema multiforme dos
portadores da Síndrome de Stevens-Johnson com base nos sintomas clínicos e na
origem da doença. (CRIADO, 2004a)
O eritema multiforme é constituído por erosões mucosas e lesões cutâneas
características (alvos típicos, com ou sem bolhas), de distribuição simétrica.
34
Compreende casos recorrentes, pós-infecciosos ou eventualmente relacionados com
exposição a fármacos apresentando baixa morbidade e nenhuma letalidade. (CRIADO,
2004a)
A Síndrome de Stevens-Johnson é caracterizada pela presença de lesões
semelhantes às do eritema multiforme, porém apresenta máculas purpúricas e bolhas
distribuídas ou lesões em alvos atípicos sobre o dorso das mãos, palmas, plantas dos
pés, região extensora das extremidades, pescoço, face, orelhas e períneo, podendo haver
envolvimento da face e do tronco. Constitui uma reação adversa grave a droga, com alta
morbidade e prognóstico reservado em muitos casos. (CRIADO, 2004a)
As figuras 6 e 7 demostram lesões causadas pelo eritema multiforme e/ou
síndrome de Stevens-Johnson.
Figura 6: Alvos típicos elevados. Presença de halo concêntrico em
torno de um disco necrótico central. Síndrome de Stevens-Johnson.
Fonte: (CRIADO, 2004a)
35
Figura 7: Máculas purpúricas. Elementos purpúricos hora isolados,
hora coalescentes na orelha e na face. Síndrome de Stevens-
Johnson devido ao uso de carbamazepina e fluoxetina. Fonte:
(CRIADO, 2004a)
6.9 Eritema nodoso
O eritema nodoso foi descrito em 1978 por Robert William, porem, apenas no
século XX teve importância devido à associação com doenças como faringite
estreptocócica, tuberculose e sarcoidose. Trata-se de uma erupção cutânea nodular,
dolorosa, decorrente de uma reação inflamatória do tecido subcutâneo atingindo
principalmente os membros inferiores. (GIORGI, 2002)
Sua patogênese ainda é desconhecida, porem, sabe-se que trata-se de
hipersensibilidade mediada por células sendo desencadeada a partir da interação
exacerbada entre o mecanismo imune e fatores desencadeantes como agentes
infecciosos, medicações e doenças malignas. A lesão inicial é caracterizada por um
processo inflamatório infiltrativo de linfócitos e macrófagos seguido da formação de
células gigantes e granuloma. Os sinais clínicos são caracterizados por nódulos
dolorosos, únicos ou múltiplos nos membros inferiores, principalmente tornozelos e
joelhos, sendo incomum em tronco, membros superiores e face. De acordo com sua fase
36
evolutiva os nódulos variam de vermelho ao amarelo. Indivíduos de pele negra
apresentam lesões hiperpigmentadas. Conforme as figuras 8 e 9. (GIORGI, 2002)
Figura 8: Eritema nodoso. Fonte: (GIORGI, 2002)
Figura 9: Nódulo eritematoso em membro inferior direito, em fase de regressão,
após início de tratamento. Fonte: (D´ AVILA, 2005)
Os nódulos duram, em média, de 7 a 15 dias e costumam desaparecer
espontâneamente porem novas lesões aparecem antes que as anteriores estejam
completamente cicatrizadas. (CARNEIRO, 2005)
Em um estudo realizado por 16 anos no Hospital do Servidor Público Estadual
(HSPE), o eritema nodoso foi considerado idiopático em 42,8% dos casos, apresentando
uma causa aparente em 57,2% dos pacientes. As sulfonamidas, alem de outros
fármacos, são citado como causas do eritema nodoso assim como as penicilinas,
barbitúricos e salicilatos, têm sido mencionadas como prováveis agentes, embora
raramente se comprove tal relação pois estes podem ser administrados em doenças
associadas ao eritema nodoso. Na tabela 3 pode-se verificar quais as substâncias e
medicaemtnos que estão associados ao eritema nodoso. (GIORGI, 2002)
37
Tabela 3: Substâncias e medicamentos associados ao eritema nodoso
Sulfonamidas
Penicilinas
Contraceptivos orais
Sais de ouro
Prazosin
Salicilatos
Brometos
Minociclina
Fenitoína
Clorotiazida
Nitrofurantoína
D-penicilamina
Talidomida
Isotretinoína
Interleucina 2
Vacina contra hepatite B
Fonte: (GIORGI, 2002)
6.10 Eritema tóxico
Trata-se de uma dermatose transitória, comun e benigna, não causando maior
preocupação do ponto de vista clínico. É caracterizada pela presença máculas e pápulas
eritematosas, vesículas e pústulas. Ver figura 10. (PEREIRA; GONTIJO, 2001)
Os sinais clínicos se iniciam com eritema na face espalhando-se em seguida para
região frontal, tronco e membros, posteriormente surgem pápulas sobre uma base
eritematosa e edematosa. As pápulas apresentam consistência firme à palpação e em 24
horas, desenvolvem coloração róseo-amarelada. (PEREIRA; GONTIJO, 2001)
Existem relatos de eritema tóxico causados por penicilinas, furosemidas,
fenilbutazona, sulfonamidas, sulfoniluréias e diuréticos tiazídicos. (GRAHAME;
SMITH; ARONSON, 2004)
38
Figura 10: Eritema tóxico: máculas, pápulas e placas eritematosas, disseminadas no
tronco. Fonte: (PEREIRA; GONTIJO, 2001)
6.11 Erupções fixas ou eritema pigmentar fixo
O eritema pigmentar fixo ou erupção fixa, provavelmente, é o quadro mais
comum de reação a medicamentos. Dentre os medicamentos que podem causar essas
reações estão as penicilinas e as sulfonamidas. (ALCHORNE, 1980)
Os sinais clínicos são lesões numulares eritematosas com hipercromia posterior.
Com re-exposição ao medicamento, a lesão torna-se eritematosa e pode acomenter
novas regiões. Acomete principalmente periorificios, incluindo mucosa genital. Trata-se
de uma reação de hipersensibilidade não classificada. Ver figura 11. (SILVA;
ROSELINO, 2003)
Figura 11: A- Eritema pigmentar fixo: lesão numular eritematoacastanhada. B e C-
Eritrodermia octiosiforme, causada por anticonvulsivante. Fonte: (SILVA;
ROSELINO, 2003)
39
6.12 Exantema morbiliforme
O exantema morbiliforme é a erupção cutânea a droga mais comum sendo
responsável por 30 a 50% dos casos. Caracteriza-se de um exantema simétrico com
máculas e pápulas confluentes, conforme figura 12. Trata-se de uma reação de
hipersensibilidade do tipo não classificada. (SILVA; ROSELINO, 2003)
Figura 12: Exantema morbiliforme. Elementos papuloeritematosos não coalescentes no
abdômen, entremeados por pele sã. Exantema pela amoxicilina. Fonte: (CRIADO,
2004a)
6.13 Fotosensibilidade e fototoxicidade
A maior parte dos agentes fotossensibilizantes tópicos reage ao espectro de ação
de UVA (raios ultravioleta A). Os agentes químicos sistêmicos ou tópicos podem causar
dois tipos de fotorreações: fototóxico e fotoalérgico. Nas reações de fotosensibilidade, o
espectro de absorção da droga é máximo, em determinado comprimento de onda (320-
400 nm UVA) e induz a alteração molecular no material exógeno. As reações de
fototoxicidade são reações cutâneas não imunológicas. Já as reações fotoalérgicas
constituem uma reação imunológica anormal adquirida a luz. A absorção de
determinados comprimentos de onda provoca alterações em suas configurações
químicas e essas substâncias transformam-se em haptenos que se ligam a proteínas na
pele tornando-se um Ag completo capaz de causar uma resposta imunológica de
hipersensibilidade do tipo IV. As manifestações clínicas são eczemas. (PARKER, 2001)
6.14 Necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell)
A Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) é caracterizada por extenso
40
destacamento da epiderme secundário à necrose (necrólise da epiderme). Em 1956
Lyell instituiu o termo "necrólise epidérmica tóxica". Trata-se de uma reação adversa à
droga rara, sua incidência na Europa é de 1 caso para cada milhão de habitantes ao ano.
Pacientes com AIDS apresentam risco maior, cerca de 1 caso para cada 1.000 pacientes
por ano. (CRIADO, 2004a)
É uma reação que leva à divisão suprabasilar na epiderme com necrose da maior
parte da epiderme acima. Quando a lesão é extensa, muitas vezes é fatal e pode ser
confundida com a Síndrome de Stevens-Johnson por acometer, também, as mucosas.
(PARKER, 2001)
As características iniciais são alguns sintomas inespecíficos como influenza-
símile, tais como febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular. A erupção
eritematosa surge simetricamente na face e na parte superior do tronco, com extensão
craniocaudal, provocando sintomas de queimação ou pele dolorida. As lesões cutâneas
individuais são caracterizadas por máculas eritematosas, de contornos mal definidos,
com centro purpúreo. No início, em alguns casos as lesões podem prevalecer nas áreas
fotoexpostas da pele. O auge do processo é caracterizado por denudação da epiderme
necrótica que se destaca em verdadeiras lamelas ou retalhos, dentro das áreas atingidas
pelo eritema de base. A epiderme é elevada pelo conteúdo seroso de bolhas flácidas que
confluem e provocam sua ruptura e descolamento, causando o aspecto de uma grande
queimadura, com a derme desnuda, sangrante, eritêmato-purpúrica e com contínua
eliminação de serosidade, contribuindo para o desequilíbrio hidroeletrolítico e
acentuada perda protéica. O extenso acometimento cutâneo pode causar estado de
falência cutânea aguda. De 85% a 95% apresentam acometimento das membranas
mucosas, sendo comum isso preceder o envolvimento da pele por cerca de um ou dois
dias. Em ordem de freqüência acomete orofaringe, olhos, genitália e ânus. Erosões
extensas e dolorosas determinam crostas labiais, salivação, impedimento da
alimentação, fotofobia, micção e evacuação dolorosas. (CRIADO, 2004a)
Acredita-se que as drogas são a maior causa de necrólise. O mecanismo
imunológico proposto para a causa é a apoptose de queratinócitos. (SILVA;
ROSELINO, 2003)
Entre os medicamentos que podem causar a necrólise epidérmica, mais
comumente, estão as sulfas. Continuamente são relatadas novas drogas que podem
desencadeá-la. Vide figura 13, 14 e 15. (CRIADO, 2004a)
41
Figura 13: Necrólise epidérmica tóxica. Observar o eritema difuso
na face, área de descolamento epidérmico na pálpebra inferior e
acometimento dos lábios com crosta hemática. Necrólise
epidérmica tóxica devido ao uso de piroxicam. Fonte: (CRIADO,
2004a)
Figura 14: Necrólise epidérmica tóxica. Extenso acometimento
com várias áreas de derme desnudas na pele. Uso de
benzodiazepínico. Fonte: (CRIADO, 2004a)
42
Figura 15: Necrólise epidérmica tóxica. Áreas extensas de
desnudação epidérmica que determinam a síndrome da falência
aguda. Uso de cefalexina. Fonte: (CRIADO, 2004a)
6.15 Nefrite túbulo intersticial aguda
A nefrite túbulo intersticial aguda medicamentosa pode ser induzida por diversas
drogas. Em algumas séries de biópsias realizadas nos últimos 15 anos, em 85 casos,
41% estavam relacionados aos antibióticos beta-lactâmicos. (OLIVEIRA;
CENDOROGLO NETO; SANTOS, 2000)
Nenhum mecanismo imunopatogênico unificado pode ser aplicado em todos os
casos de nefrite túbulo intersticial aguda (NTIA). Existe uma seqüência lógica proposta
onde a resposta imune inicia-se com reconhecimento do antígeno estranho ou de auto-
antígenos modificados, assim, a doença ocorreria dependendo da predisposição genética
e do grau de estimulação imune do paciente. A injúria intersticial pode ocorrer
decorrente de um mecanismo de imunidade humoral (anticorpo antimembrana basal
tubular, formação e deposição de complexos imunes), primeiramente, imunidade celular
(citotoxicidade por células T, hipersensibilidade retardada e citotoxicidade mediada por
células dependente de anticorpo) e/ou hipersensibilidade do tipo I. (OLIVEIRA;
CENDOROGLO NETO; SANTOS, 2000)
As drogas que mais comumente são relatadas como causadoras de nefrite túbulo
intersticial aguda podem ser vistas na tabela 4 e na tabela 5 pode-se verificar a
incidência das manifestações clínicas de nefrite túbulo intersticial aguda causada por
antibióticos beta-lactâmicos:
43
Tabela 4: Drogas comumente reportadas como causadoras de Nefrite Túbulo
Intersticial Aguda Medicamentosa Antibióticos beta-lactâmicos
Amoxacilina Ampicilina Ceflacor
Cefalexina Cefalotina Cefotaxima Cefotan Cefradine Oxacilina Penicilina Outros antimicrobianos Ciprofloxacina Rifampicina Sulfametoxazol Vancomicina Diuréticos Furosemida Tiazidas Antinflamatórios não-esteroidais Ácido 5-aminossalicilico Ácido mefenâmico Diclofenaco Fenoprofeno Lindometacina Naproxeno Paracetamol
Piroxicam Outras drogas Aciclovir Alopurinol Cimetidina Fenitoína Omeprazol Ranitidina Fonte: (OLIVEIRA; CENDOROGLO NETO; SANTOS, 2000)
44
Tabela 5: Incidência das manifestações clínicas de Nefrite Túbulo Intersticial Aguda
Medicamentosa causada por antibióticos beta-lactâmicos (exceto meticilina).
Idade média (limites) 47 anos
Sexo feminino 64 %
Duração do tratamento 11 dias
Febre 53%
Rash 50%
Eosinofilia 55%
Febre, rash ou eosinofilia 85%
Hematúria 59%
Proteinúria de 24 horas 0,42 g
Síndrome nefrótica 6%
Oligúria 46%
Necessidade de diálise 34%
Fonte: (OLIVEIRA; CENDOROGLO NETO; SANTOS, 2000)
44
6.16 Pustulose exantemática
A pustulose exantemática acomete principalmente as áreas intertriginosas ou na
face como eritema difuso escarlatiniforme de instalação aguda. Prurido e ardência local
são sintomas descritos pelos pacientes. O eritema dá lugar a centenas de pequenas
pústulas não foliculares estéreis, algumas vezes essas pústulas podem confundir o
diagnóstico com a necrólise epidérmica sistêmica. Pode ocorrer intenso edema na face,
lesões purpúricas (principalmente nas pernas) e lesões semelhantes ao eritema
multiforme nas pernas. Cerca de 20% dos pacientes podem apresentar envolvimento
mucoso, sendo uma lesão leve e autolimitada. Os sintomas cutâneos são frequentemente
acompanhados por febre acima de 38ºC. No hemograma pode-se verificar leucocitose e
eosinofilia em um terço dos pacientes. Além das penicilinas, cefalosporinas e sulfas,
existem diversas drogas descritas que podem causar pustulose exantemática. Alguns
autores concluiram que a pustulose exantemática parece ser a expressão de uma reação
onde a células, ligada a droga inicia uma resposta imune droga-específica CD4 e CD8
positiva resultando em uma expressão elevada da IL8. Conforme demosntrado na figura
16. (CRIADO, 2004b)
Figura 16: Pustulose Exantemática Generalizada Aguda pós-exposição à
bamifilina. Dezenas de pequenas pústulas não foliculares, de 1 a 3 mm de diâmetro na
face lateral da coxa. Fonte: (CRIADO, 2004b)
45
6.17 Trombocitopenia
A trombocitopenia pode ser causada por distúrbios na produção de plaquetas, na
sua distribuição ou destruição. A trombocitopenia causada por medicamento trata-se de
uma reação imunológica com três mecanismos propostos para a causa de destruição
prematura de plaquetas: (SHUMAN, 2001)
• Desenvolvimento de auto-anticorpos contra antígenos da membrana plaquetária;
• Ligação de imunocomplexos aos receptores Fc de plaquetas;
• Lise de plaquetas devido à fixação do complemento sobre sua superfície;
São descritas mais de 50 drogas que podem causar trombocitopenia imune,
dentre elas estão penicilinas e sulfas, porem raramente é confirmada. Na maioria dos
casos de trombocitopenia, a droga precisa estar presente para causar a ligação do Ac e
da trombocitopenia. Após a suspensão do tratamento a contagem de plaquetas
normaliza-se em alguns dias. (SHUMAN, 2001)
6.18 Vasculites
As vasculites causadas por hipersensibilidade são divididas em dois grupos
distintos sendo que no primeiro o antígeno é estranho ao hospedeiro e no segundo o
antígeno é endógeno. A característica essencial da vasculite por hipersensibilidade é a
venulite leucocitoclástica (restos de neutrófilos que se infiltraram nos vasos acometidos
e ao seu redor). As lesões cutâneas são os sintomas que geralmente predominam, sendo
elas a púrpura palpável clássica (resultado do extravasamento dos eritrócitos os tecidos
que circundam as vênulas afetadas), máculas, pápulas, vesículas, bolhas, nódulos,
úlceras e urticária. Alem das lesões cutâneas, pode-se verificar também o acometimento
de sistemas ou órgãos. Ver figura 17. (ROSENWASSER, 2001)
Histopatologicamente, podem ser definidas pela presença de inflamação e
necrose da parede dos vasos sangüíneos da pele. Cerca de 7 a 21 dias após o início da
droga a doença se manifesta. As vasculites atribuídas à exposição a medicamentos são
raras, mas aparentemente concorrem para cerca de 10% a 20% das vasculites dérmicas.
46
É difícil quantificar a freqüência com que a vasculite induzida por droga é estritamente
cutânea. A experiência clínica sugere que a maioria dos casos esteja confinada a pele e
tenha curso autolimitado, porém poderá estar associada com graus variados de sintomas
sistêmicos incluindo atralgia, mal-estar e febre. (CRIADO, 2004b)
Figura 17: Vasculite de hipersensibilidade ao propiltiouracil. Observar a
equimose com necrose cutânea central no membro superior. Fonte: (CRIADO, 2004b)
47
7 DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de reações imunológicas a medicamentos deve ser composto de
histórico detalhado, exame físico e exames laboratoriais. Quando muitas drogas são
administradas concomitantemente pode ocorrer diagnóstico equivocado, portanto
aconselha-se montar uma relação de medicamentos utilizados pelo paciente e as datas
de administração, coletar dados relacionados às reações anteriores. (PORTER;
MELDRUM, 2003; DIAS 2004; SILVA, 2003)
Na maioria das vezes desconhece-se o mecanismo pelo qual as reações são
causadas, além disso, muitas vezes, mais de um medicamento é utilizado
concomitantemente podendo causar diagnósticos errôneos que acabam impondo
restrições desnecessárias, além disso, alguns pacientes somatizam os sintomas
aumentando assim a necessidade do médico saber diferenciar uma "alergia" de uma
"não alergia”. (DIAS, 2004)
O exame físico pode auxiliar na definição do tipo de reação, correlacionando
com o intervalo da administração dos diferentes medicamentos podendo assim indicar a
causa e mecanismo provável. Na prática, quando existem várias drogas utilizadas
concomitantemente, deve-se optar, pela droga que mais causa hipersensibilidade e por
aquela que o uso iniciou-se por último. (SILVA; ROSELINO, 2003)
Alem do exame físico alguns testes laboratoriais são utilizados na identificação
dos mecanismos imunológicos das reações de hipersensibilidade segundo a
classificação de Gell & Coombs. Ver tabela 6. (DIAS, 2004)
48
Tabela 6: Testes laboratoriais de acordo com o mecanismo de ação
Tipo de reação Mecanismo imunológico Teste laboratorial
I (imediata) IgE – basófilos e/ou
mastócitos.
Testes cutâneos e
intradérmicos, RAST.
II (citotóxico) IgG e/ou IgM – antígenos
na membrana de células.
Teste de Coombs (IAT,
DAT).
III (imunocomplexos) Complexos de IgM e/ou
IgG – antígenos solúveis.
Complemento (C3, C4),
teste de imuno-
histoquímica (IFI, IFD).
IV (tardia) Células T Teste epicutâneo (patch) e
intradérmicos,
transformação linfocitária
“in vitro”, dosagem de
citocinas.
RAST (radioallergosorbent assay): pesquisa de IgE específica em soro; IAT/DAT: teste
de antiglobulina indireta / teste de antiglobulina direta; IFI/IFD: teste de
imunofluorescência direta. Fonte: (DIAS, 2004)
A identificação da participação ou não de mecanismos imunológicos é de
primordial importância para que a conduta terapêutica seja acertada. Por isso, o
diagnóstico diferencial entre reação alérgica e pseudo-alérgica deve ser feito com base
nos dados de anamnese, exame físico geral e exames laboratoriais que podem ser
específicos ou complementares. (DIAS, 2004)
49
8 TRATAMENTO
De maneira geral, o tratamento fundamental das reações de hipersensibilidade a
medicamentos consiste na suspensão do medicamento. O uso de corticosteróides ou
anti-histamínicos vai depender do tipo de hipersensibilidade envolvida. O tratamento
das reações tópicas do tipo exudativas consiste em compressas com permanganato do
potássio ou água boricada, já lesões crostosas ou descamantes podem ser prescritos
pomadas ou cremes. Casos mais graves como Síndrome de Stevens-Johnson e NET
(necrólise epidérmica tóxica) deve-se atentar ao desequilíbrio hidroeletrolítico e
cuidados oftalmológicos. No caso de necessidade de uso de antibióticos, sua introdução
deve ser cuidadosa. Já o uso de cortiesteróides é controverso. (SILVA; ROSELINO,
2003)
8.1 Anafilaxia
O tratamento vai depender da gravidade da reação, porem, o reconhecimento do
paciente com anafilaxia deve ser o mais rápido possível e o tratamento deve ser iniciado
imediatamente, diminuindo assim reações fatais. (BARE, 2002; CRIADO, 2004)
O objetivo imediato é a manutenção da permeabilidade das vias aéreas e da
pressão arterial. Nas reações mais graves é necessário aporte com oxigênio. A
epinefrina deve ser administrada rapidamente, sendo a dose padrão de 0,01ml/kg de
uma solução de 1:1000 até no máximo, 0,3 a 0,5 ml, via subcutânea a cada 10 a 20
minutos até a estabilização do paciente. (CRIADO, 2004a)
A epinefrina é a droga mais importante para o tratamento de anafilaxia e deve
ser administrada por via intramuscular pois alguns estudos recentes demonstraram que
quando utilizada por via subcutânea, a velocidade de absorção é insatisfatória pois os
picos podem ser observados em 25 minutos enquanto, quando administrada por via
intramuscular, os picos séricos são observados em 5 a 6 minutos. Além disso, quando
aplicada na coxa, apresenta picos mais rapidamente do que quando aplicada no braço.
(SÃO PAULO, [200-?])
50
Quadro 1: Fluxograma de tratamento de anafilaxia
Anafilaxia
Manifestações
Fonte: (SÃO PAULO, [200-?])
Manifestações cutâneas
(Angioedema, urticária)
Hipotensão Dificuldades respiratórias
Apenas manifestações cutâneas leves sem dificuldades respiratórias ou hipotensão
Epinefrina (adrenalina) 1:100, 0,3 a 0,5ml (adultos) 0,01ml/kg até o máximo de 0,3ml (crianças) IM.
+ Hidrocortisona 5-10mg/kg EV a cada 6hs ou succinato de metilpredinisolona 2 mg/kg IM ou EV (dose incial).
+ Em caso de edema laríngeo leve ou moderado – pode ser utilizado epinefrina por nebulização, 1:1000, 2,5 a 5ml para adultos ou 0,1mg/kg em crianças, diluídos para nebulização, (reduzir a dose em pacientes cardíacos) mas não debe ser administrada epinefrina intramuscular como tratamento inicial, não sendo este um substituto para a administração de epinefrina IM.
+ Em caso de broncoespasmo – nebulização com fenoterol e NaCl 0,9%.
+ Assegurar oxigenação, matendo o paciente em decúbito dorsal, com o pescoço em extensão.
+ Administrar oxigênio úmido por máscara (100% - 4 a 6l/min).
+ Se após todos os procedimentos persistir a obstrução das vias aéreas, debe-se proceder a entubação traqueal.
+ Monitorar sinais vitais (freqüência cardíaca, pressão arterial, pulso e freqüência respiratória).
Epinefrina 1:1000 0,3 a 0,5ml (adultos) e 0,01ml/kg até o máximo de 0,3ml (crianças) IM.
+ Hidrocortisona 5-10mg/kg EV a cada 6hs ou succinato de metilpredinisolona 2mg/kg IM ou EV (dose inicial).
+ Manter o paciente deitado com as pernas elevadas. Preparar venólise pois se os medicamentos anteriores não forem afetivos para o choque, utilizar fluidoterapia com cristalóides (NaCl 0,9% ou Ringer Lactato).
Prometazina inj. 0,25 a 1mg/kg a cada 12 horas IM ou EV podendo eventualmente ser substituído por epinefrina (adrenalina) 1:1.000 a 0,5 ml (adultos) 0,01 ml/kg até o méximo de 0,3ml (crianças IM.
+ Hidrocortisona 5-10mg/kg EV a cada 6hs ou succinato de metilprednisolona 2 mg/kg IM ou EV (dose inicial)
+ Monitorar sinais vitais (freqüência cardíaca, pressão arterial, pulso e freqüência respiratória).
+ Verificar qualquer sinal de obstrução das vias aéreas (edema de língua, de palato mole, úvula, laringe e broncoespasmo).
51
8.2 Anemia hemolítica
O tratamento da anemia hemolítica causada por medicamentos tem como
principais objetivos reduzir a quantidade de anticorpos viáveis e diminuir ou cessar a
hemólise mediada por auto-anticorpos ou complemento. Quando a droga corresponde
ao principal componente do antígeno a suspensão da mesma, geralmente, é o suficiente
para assegurar o término da hemólise. Quando o anticorpo tem atividade sobre outras
glicoproteínas ou antígenos eritrocitários, o processo é auto-limitado e entre 2 ou 12
semanas, após a suspensão da droga, o quadro hemolítico tem sua resolução completa.
(CANÇADO; LANGHI; CHIATTONE, 2005)
8.3 Angioedema e urticária
A adrenalina mostra-se clinicamente útil no manejo agudo da urticária e
angioedema. Deve ser administrada em uma série de injeções de 0,2 a 0,3 ml de uma
diluição de 1:1000 por via subcutânea com intervalos de 3 minutos por 2 ou 3 vezes, até
o controle dos sintomas. (FRANK, 2001)
Epinefrinas de ação prolongada podem ser úteis, porem, seu uso é contra
indicado para pacientes que apresentam doença cardiovascular grave. (FRANK, 2001)
8.4 Broncoespasmo
O tratamento consiste em administrar oxigênio suplementar, um agonista beta-
adrenérgico, em aerossol utilizando um nebulizador em doses que podem ser repetidas
em intervalos de 20 minutos ou continuamente. Ou por via endovenosa, iniciando com
uma solução de infusão contendo 5 mg em 500 ml. Se não houver resposta satisfatória
após 2 a 3 doses de salbutamol, iniciar hidrocortisona endovenosa na dose de 300 mg,
seguida de doses de 200 mg a cada 4 h até melhora do paciente. Ao mesmo tempo que
os corticosteróides endovenosos pode-se iniciar Prednisolona via oral na dose de
40mg/dia. Em casos graves, a aminofilina pode ser associada. (FERNANDO, 1999)
8.5 Dermatite esfoliativa
O tratamento inicial consiste na suspensão do medicamento. O estado nutricional
e a reposição hidroeletrolítica devem ter atenção. Medidas locais como banhos de
52
amido, compressas úmidas sobre as crostas, utilização de emolientes suaves e
corticosteróides tópicos. Os anti-histamínicos orais podem ser utilizados para alívio do
prurido e ansiedade. Sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou respiratória devem
ter rápida assistência e hospitalização. (CRIADO, 2004a)
8.6 Doença do soro
Quando tratado com anti-histamínicos e corticosteróides, o paciente responde de
imediato e por completo, quando não tratado, a evolução se dá em alguns dias ou
algumas semanas. Nos casos onde o paciente apresenta neurite periférica e síndrome de
Guillain-Barré é necessário realizar terapia agressiva incluindo suporte ventilatório.
(BARE; SMELTZER, 2002)
Alem dos cuidados acima deve-se retirar a droga e observar cuidadosamente a
evolução do acometimento sistêmico do paciente. (CRIADO, 2004b)
8.7 Eczema
Além da retirada da droga, o tratamento consiste no uso de esteróides tópicos,
emolientes e anti-histamínicos sistêmicos. (PARKER, 2001)
8.8 Eritema multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson) e Necrólise
epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell)
O tratamento dos pacientes com síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise
epidérmica tóxica é similar ao tratamento de pessoas que apresentam queimaduras
extensas. Devem ser observados em UTI, isolamento e ambiente aquecido, evitando-se
o trauma cutâneo. Qualquer droga utilizada deve ser suspensa, a não ser àquelas
essenciais à vida, e realizar reposição de fluidos via endovenosa. Deve-se utilizar sonda
nasogástrica pois o paciente apresenta perda calórica e protéica. O uso de
corticosteróides só deve ser feito após 48 horas do início do quadro. Antibioticoterapia
deve ser instituída nos casos onde há diminuição brusca da temperatura, queda no
estado geral ou aumento das bactérias cultivadas na pele. (CRIADO, 2004a)
Os pacientes que apresentam Síndrome de Stevens-Johnson, com descolamento
epidérmico ou com necrólise epidérmica tóxica devem seguir as medidas terapêuticas
gerais descritas abaixo: (CRIADO, 2004a)
53
• Manipular o paciente em ambiente aquecido (30°C a 32°C), condições
estéreis e evitar trauma cutâneo;
• Obter linha venosa periférica para injeção de soluções
macromoleculares;
• Avaliar estado geral: peso, freqüência respiratória, débito urinário,
hidratação;
• Calcular a extensão do descolamento epidérmico: “regra dos nove”;
• Evitar o uso de corticosteróides após as primeiras 48 a 72 horas da
instalação do quadro cutâneo;
• Retirar todas as drogas possíveis e não essenciais à manutenção da vida
do doente;
• Biópsia cutânea e fotografia para seguimento;
• Cuidados oftalmológicos;
• Acalmar o paciente, relatando a natureza transitória da doença e
administrar tranqüilizantes, caso a função pulmonar permita;
• Transferência para unidade de queimados ou unidade de terapia
intensiva;
• Uso de fluidos e suporte calórico nas 24 horas iniciais;
• Antibioticoterapia caso se verifique presença de bactérias cultivadas da
pele com seleção de uma única cepa, queda rápida na febre ou
deterioração do estado geral;
• Aplicação de anti-sépticos líquidos Nitrato de prata a 0,5% ou
clorhexidina a 0,05%;
• Antiácidos orais e anticoagulação com heparina;
• Evitar corticosteróides por períodos prolongados pois aumentam o risco
de sepse, aumentam o catabolismo protéico, retardam a reepitelização;
8.9 Eritema nodoso
O tratamento consiste em retirada da causa e quando esta não puder ser
identificada e eliminada, o tratamento deve ser sintomático com AAS, antinflamatórios
não esteroidais, iodeto de potássio ou ciclos breves de esteróides sistêmicos. (PARKER,
2001)
54
8.10 Eritema tóxico
Não há tratamento específico para o eritema tóxico. A erupção se resolve
espontaneamente, e complicações sérias não são relatadas. (PEREIRA; GONTIJO,
200X)
8.11 Erupções fixas ou eritema pigmentar fixo
O tratamento para clareamento das manchas acastanhadas causadas pelo eritema
pigmentar fixo consiste no uso de fórmulas clareadoras ou laser. Porem deve-se lembrar
ao paciente que a re-exposição ao medicamento faz com que essas lesões reapareçam.
(BONASSI, 2000)
8.12 Exantema morbiliforme
Após a exclusão das causas, o tratamento é fundamentado no uso de
corticosteróides sistêmicos, em doses iguais ou maiores que 0,5mg/kg/dia de prednisona
via oral ou 60 mg de metilpredinisolona via endovenosa a cada 6 horas, permitindo
melhora acentuada dos sintomas e parâmetros laboratoriais. (CRIADO, 2004b)
8.13 Fotossensibilidade e fototoxicidade
O tratamento consiste no uso de esteróides orais ou tópicos, pois estes aliviam a
reação inflamatória e evitam a substância causadora. (PARKER, 2001)
8.14 Nefrite
A melhora parcial ou completa do quadro pode ser observada após a
descontinuação da droga. Quando múltiplas medicações são utilizadas, pode ser difícil
ou impossível identifica-la. Estudos não controlados e relatos isolados, indicam que um
breve ciclo de corticosteróides aceleram a recuperação da função renal alem do uso de
60 mg de prednisona por dia por 10 dias. (OLIVEIRA; CENDOROGLO NETO;
SANTOS, 2000)
8.15 Pustulose exantemática
O tratamento consiste em retirada da droga e nos casos típicos deixa descamação
lamelar ou puntiforme. Geralmente a erupção regride entre 4 e 10 dias após a retirada da
droga. O prognóstico piora quando há hipertermia, infecção das lesões e nos idosos, os
quais devem ser internados. (CRIADO, 2004b)
55
8.16 Trombocitopenia
O tratamento com drogas imunossupressoras como prednisona, geralmente
melhora a contagem das plaquetas. Pacientes graves devem ter breve ciclo de
glicocorticóides e os imunossuprimidos não devem utilizar prednisona devido ao seu
estado imunocomprometido. (SHUMAN, 2001)
8.17 Vasculites
A terapia para as vasculites por hipersensibilidades geralmente não tem sido
satisfatória e como a maioria dos casos sofre resolução espontânea a ausência de
resposta aos esquemas terapêuticos é pouco importante. (ROSENWASSER, 2001)
A retirada da droga, geralmente, determina rápida resolução do quadro e os
corticosteróides sistêmicos podem beneficiar alguns pacientes. Os corticosteróides são
utilizados em altas doses ou em pulsos, plamaferese e imunosupressores também são
utilizados por vários meses. Geralmente o quadro se resolve sem deixar nenhuma
seqüela. (CRIADO, 2004b)
56
9 FARMACOVIGILÂNCIA
De acordo com a OMS (Organização mundial de saúde), órgão criado pela ONU
em 1948 com o objetivo de elevar os padrões mundiais de saúde, farmacovigilância é
definida como: “ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e
prevenção dos efeitos adversos ou qualquer outro possível problema relacionado a
medicamentos”. (FREITAS.; LIEBER, 2007; MINISTÉRIO DAS RELAÇÕES
EXTERIORES, 2007)
Podemos considerar que o início da farmacovigilância foi marcado por um
evento adverso grave ocorrido com uma jovem que morreu provavelmente devido o uso
de clorofórmio como anestésico, em uma cirurgia na unha. Após esse incidente foi
solicitado aos médicos que notificassem reações adversas decorrentes do uso de
anestésicos. Porem em 1961, após o desastre com a Talidomida, no qual diversas
crianças nasceram com malformação devido ao uso de antiemético durante a gravidez,
fez com que as autoridades mundiais adotassem uma postura diante dos possíveis riscos
dos medicamentos, então, em 1963 a 16ª Assembléia Mundial da Saúde percebeu que
era necessário implementar ações que disseminassem rapidamente informações a
respeito de reações adversas a medicamentos, assim, em 1968 foi elaborado um Projeto
Internacional de Pesquisa Piloto para a Monitorização de Medicamentos, este sistema
consistia em possibilitar reações adversas raras não verificadas nos estudos
clínicos. (ANVISA, 2003a)
Com o passar do tempo, o escopo do programa foi expandido acolhendo campos
que hoje são chamados de farmacovigilância. Com o intuito de centralizar e distribuir os
dados foi criado o centro internacional de monitorização (The Uppsala Monitoring
Centre - UMC), na Suécia, que alem de manter o banco de dados internacional de
reações adversas presta serviço aos centros nacionais de farmacovigilância associados
ao programa da OMS. Sendo o Brasil o 62º país admitido pela OMS passando a ser
membro oficial do programa de monitorização. (Agência Nacional de Vigilância
Sanitária -ANVISA, 2003 a-b)
57
Para melhor compreensão dos objetivos da farmacovigilância devemos entender
as fases do estudo clínico (pesquisa clínica) que é definido pela ANVISA como: "Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou
verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros
efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em
investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia.”
(EMEA, 1997 apud ANVISA, 2003 c)
Sendo composto por diversas fases descritas a seguir:
• Fase Pré-clínica:
Após a nova molécula ser ter potencial terapêutico identificado in vitro esta é
aplicada em animais e com isso podemos obter informações preliminares sobre a
atividade farmacológica e segurança da nova molécula, aproximadamente 90% das
moléculas estudadas são eliminadas já nesta fase pois podem apresentar atividade
terapêutica baixa ou toxicidade em humanos muito alta. Os 10% restantes geralmente
apresentam atividade farmacológica específica e toxicidade aceitável passando então
para a próxima fase. (ANVISA, 2003 c)
• Fase l
Trata-se da avaliação do medicamento em grupos de 20 a 100 humanos
voluntários saudáveis. Esta fase tem como objetivo estabelecer uma evolução preliminar
de segurança e o perfil farmacocinético e farmacodinâmico. (ANVISA, 2003 c)
• Fase II
O estudo clínico de fase II, também chamado de Estudo Terapêutico Piloto, são
os primeiros estudos controlados em grupos de 100 a 200 pacientes que apresentam
determinada condição patológica tendo como objetivo demonstrar a eficácia, segurança,
biodisponibilidade e bioequivalência das diferentes formulações. (ANVISA, 2007 c)
• Fase III
Também chamado de Estudo Terapêutico Ampliado são estudos realizados com
uma população mínima de 800 pessoas sendo aplicados em diversos centros e com
diferentes populações a fim de demonstrar o risco/benefício a curto e longo prazo das
formulações do princípio ativo e de maneira geral o valor terapêutico relativo. Nesta
fase são estudados os tipos e perfis de reações adversas mais freqüentes, características
do medicamento como interações relevantes, fatores que possam afetar os efeitos como
idade e outros aspectos relevantes, é possível estabelecer-se o perfil terapêutico do
58
medicamento como indicações, dose e via de administração, contra indicações, efeitos
colaterais e medidas de precaução, vantagens terapêuticas, farmacoeconomia e
determina-se estratégias de publicação e comunicação do novo produto. (ANVISA,
2003 c)
• Fase IV
São as pesquisas realizadas após a comercialização do produto com base nas
características com que o medicamento foi autorizado. Geralmente estabelecem o valor
terapêutico, surgimento de novas reações e confirmação da freqüência de surgimento
das reações já conhecidas e estratégias de tratamento. (ANVISA, 2003c)
9.1 Objetivos
• Detectar eventos não previstos ou não observados até a fase III dos estudos
clínico. (FREITAS; LIEBER, 2007)
• Detectar interações medicamentosas não detectadas anteriormente nos estudos
clínicos. (FREITAS; LIEBER, 2007)
• Identificar e quantificar riscos relacionados ao uso dos medicamentos.
(FREITAS; LIEBER, 2007)
• Analisar e disseminar informações adquiridas. (FREITAS; LIEBER, 2007)
• Desvios da qualidade de produtos farmacêuticos. (ANVISA, 2003a)
• Erros de administração de medicamento. (ANVISA, 2003a)
• Perda da eficácia. (ANVISA, 2003a)
• Uso de fármacos para indicações não aprovadas, que não possuem base
científica adequada. (ANVISA, 2003a)
• Notificação de casos de intoxicação aguda ou crônica por produtos
farmacêuticos. (ANVISA, 2003a)
• Avaliação de mortalidade. (ANVISA, 2003a)
Portanto a farmacovigilância protege a população dos possíveis efeitos nocivos
dos medicamentos através de identificação precoce e intervenção. (ANVISA, 2003a)
9.2 As notificações
De acordo com (FREITAS, 2007) em alguns países como França, EUA,
Inglaterra e Japão é normatizado que as indústrias farmacêuticas devem relatar às
59
autoridades as informações de segurança de seus produtos disponíveis ou não no
mercado. No Brasil não existe uma normatização, mas a partir do ano 2000 as indústrias
farmacêuticas no estado de São Paulo, passaram a encaminhar ao CVS-SP (Centro de
vigilância sanitária do Estado de São Paulo), as notificações de eventos adversos
ocorridos devido ao uso de medicamentos. Segundo a ANVISA a ferramenta mais
utilizada para identificar as reações adversas é a notificação voluntária realizada por
profissionais de a saúde, porem, a própria indústria farmacêutica também é uma
importante fonte de notificação. Após a notificação estas são encaminhadas ao órgão
que regulamenta o setor farmacêutico do país. Porem, a notificação espontânea
apresenta limites como subnotificação e a descrição seletiva, faltam dados relacionados
ao número de pessoas expostas impossibilitando a realização de cálculos de incidência
de reações, nos hospitais, mesmo quando identificadas, as reações não são notificadas.
Esses fatores diminuem consideravelmente a identificação do perfil de segurança dos
medicamentos. (ANVISA, 2003a; FREITAS; LIEBER, 2007)
Em 2000, a UFARM (Unidade de Farmacovigilância da Anvisa) que é
responsável por planejar, coordenar e supervisionar o processo de formulação e
desenvolvimento das normas técnicas operacionais e das diretrizes sobre uso seguro e
vigilância de medicamentos, deu início ao processo de notificação voluntária
disponibilizando através do site da ANVISA os formulários de notificação. (ANVISA,
2003a)
• Formulário de notificação de suspeita de reação adversa a medicamentos – para
profissionais de saúde; (anexo A)
• Formulário de notificação de desvio da qualidade – para profissionais de saúde;
(anexo B)
• Comunicação de evento adverso – para usuários de medicamentos; (anexo C)
• Sistema eletrônico de notificação (SINEPS) – para hospitais sentinelas.
(ANVISA 2003a )
Após a disponibilização eletrônica pode-se identificar uma evolução no número
de notificações espontâneas, como podemos ver na figura 18.
60
Figura 18: Evolução das notificações recebidas pela UFARM, de 1999 a agosto de 2005. Fonte: (ANVISA, 2003a)
Para ampliar a notificação de efeitos adversos a medicamentos e queixas
técnicas a medicamentos, Anvisa, lançou o projeto de farmácias notificadoras que em
parceria com o CVS (Centro de Vigilância Sanitária) e o CRF (Conselho Regional de
Farmácia) de cada estado estimulam ações de saúde em farmácias e drogarias. Assim, a
farmácia deixe de ser um estabelecimento comercial agregando valor de utilidade
pública. O farmacêutico, ao adotar a postura de notificar as queixas dos consumidores
ao CNMM (Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos) torna-se um
importante elo entre população e governo. (ANVISA, 2003d)
De acordo com a ANVISA, os estados brasileiros onde o programa já está
implantado são evidenciados na figura 19 :
61
Figura 19: Estados Credenciados. Fonte: (ANVISA, 2003d)
Alem da notificação compulsória e da implantação das farmácias notificadoras
os hospitais sentinelas que visam integrar a monitoração de medicamentos à prática
clínica foi criado para responder a necessidade da Anvisa de obter informações
qualificadas alem de criar dentro do hospital um ambiente propicio ao desenvolvimento
de ações de vigilância sanitária. O envolvimento de uma equipe multidisciplinar leva a
melhoria da qualidade para os serviços e ao paciente, pois médicos passam a agregar
novas referencias à avaliação do tratamento a ser prescrito, enfermeiros podem
relacionar a prática de cuidados com possíveis riscos de uso dos medicamentos e o
farmacêutico terá uma extensão de sua prática interagindo com a equipe. Essa
integração pode influenciar a terapêutica do paciente melhorando assim sua eficácia.
Ver mapa de localização dos hospitais sentinelas na figura 20. (ANVISA, 2003e-h )
Os motivos para a vigilância de medicamento nos hospitais são:
• Aumento crescente de implantação de tecnologia exige utilização intensa de
produtos de Saúde; (ANVISA, 2003f)
62
• O completo gerenciamento desses produtos garante a qualidade e segurança para
pacientes e de viabilidade econômica e competitividade para o hospital;
(ANVISA, 2003f)
• A racionalização na utilização de medicamentos; (ANVISA, 2003f)
Região Norte - 18 hospitais sentinelas Região Nordeste - 41 hospitais sentinelas
Região Centro-oeste - 13 hospitais sentinelas Região Sudeste - 80 hospitais sentinelas
Região Sul - 36 hospitais sentinelas
Figura 20: Mapa de Localização dos Hospitais Sentinelas. Fonte: (ANVISA, 2003g)
63
10 DISCUSSÃO
As manifestações clínicas causadas pelas reações imunológicas às penicilinas,
cefalosporinas e sulfas podem variar.
Apesar de serem drogas que estão entre as que mais causam reações adversas a
medicamentos ainda são muito prescritas pelo fato de seu baixo custo, de apresentarem
baixa toxicidade (permitindo assim uso prolongado da droga com a dose máxima de
efeito) e de serem medicamentos eficazes.
Antes da prescrição desses medicamentos é de suma importância a avaliação do
uso através de histórico detalhado do paciente a fim de evitar reações imunológicas.
No Brasil, a auto medicação e a sub-notificação dos casos dificulta a
determinação da incidência das reações imunológicas a medicamentos. Além disso, não
podemos esquecer que o uso de diversos medicamentos dificulta a avaliação da causa
real da reação imunológica. Portanto, a farmacovigilância torna-se uma ferramenta
essencial pois nos traz dados sobre os medicamentos que podem auxiliar no diagnóstico
médico e no uso racional dos medicamentos. Todos os profissionais de saúde e usuários
de medicamentos deveriam ser instruídos sobre a importância das notificações dos casos
de RAMs. Além das notificações realizadas pelos usuários e profissionais de saúde, as
indústrias farmacêuticas devem notificar os casos de RAM. Apesar do estudo realizado
por FREITAS (2007) informar que as indústrias, no Brasil, não possuem normatização
para a notificação dos casos de RAM, de acordo com a portaria CVS-4 de 29/04/2005,
que analisa e institui formulários de notificação e comunicação de suspeita de reação
adversa a medicamento e desvio de qualidade de medicamento, dispõe sobre seus fluxos
e dá providências correlatas. No artigo 7º define que o formulário de notificação de
suspeita de reação adversa a medicamento deve ser preenchido por profissional indicado
pela empresa detentora do registro do medicamento, contendo o relato de suspeita de
reação adversa a medicamento recebido por profissional de saúde e relacionado ao seu
produto. Nos artigos 12, 15 e 18, são definidos prazos para notificação das diversas
RAMs, de acordo com a gravidade das reações.
Assim, conclui-se que as reações imunológicas podem ocorrer com o uso de
penicilinas, cefalosporinas e sulfas e podendo apresentar diversas manifestações
clínicas. O diagnóstico e tratamento são fundamentais, e na maioria dos casos devem ser
rápidos, e as notificações desses casos devem ser realizadas a fim de melhorar a
segurança do medicamento.
64
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70
Anexos
71
Anexo A
72
73
Anexo B
74
75
Anexo C
76
