rede nacional de câncer familial

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  • REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL

    MANUAL OPERACIONAL

  • 2009 Ministrio da Sade.Todos os direitos reservados permitida a reproduo total ou parcial desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial.Esta obra pode ser acessada, na ntegra, na rea Temtica Controle de Cncer da Biblioteca Virtual em Sade - BVS/MS (http://bvsms.saude.gov.br/bvs/controle_cancer) e no Portal do INCA (http://www.inca.gov.br).

    Tiragem: 500 exemplares.

    Criao, Informao e DistribuioMINISTRIO DA SADEInstituto Nacional de Cncer (INCA)Praa Cruz Vermelha, 23 - Centro20231-130 - Rio de Janeiro RJwww.inca.gov.br

    RealizaoCoordenao de Pesquisa (CPQ)Rua Andr Cavalcanti, 37 - Centro20231-050 - Rio de Janeiro RJ Tel.: (21) 3233-1333

    EdioCoordenao de Educao (CEDC)Servio de Edio e Informao Tcnico-CientficaRua do Resende, 128 Centro20230-092 Rio de Janeiro RJ Tel.: (21) 3970-7818

    ImpressoESDEVA

    Impresso no Brasil / Printed in Brazil

    Catalogao na fonte Seo de Bibliotecas

    B823r Brasil. Ministrio da Sade. Instituto Nacional de Cncer.

    Rede nacional de cncer familial: manual operacional / Instituto Nacional de Cncer Rio de Janeiro: INCA, 2009.

    229 p.: il. tab.

    Inclui referncias.

    ISBN 978-85-7318-151-71.

    1. Neoplasias. 2. Predisposio Gentica para doena. 3. Aconselhamento Gentico. I. Ttulo.

    CDD 616.994042

  • MINISTRIO DA SADE

    Instituto Nacional de Cncer - INCA

    REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL MANUAL OPERACIONAL

    Rio de Janeiro, RJ

    MINISTRIO DA SADE

    Instituto Nacional de Cncer - INCA

    REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL MANUAL OPERACIONAL

    Rio de Janeiro, RJ

    2009

  • A Rede Nacional de Cncer Familial financiada pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq), por projeto aprovado (n 408853/2006-9), atendendo ao Edital n 021/2006, MCT/CNPq/MS. O objetivo do edital Fomentar a pesquisa sobre Gentica Clnica atravs do apoio a projetos de pesquisa que contribuam para o avano do conhecimento, a gerao de produtos e que dem subsdios para a formulao, implementao e avaliao de aes pblicas

    voltadas para a Ateno em Gentica Clnica no SUS.

    OrganizadoresHctor N. Seunez Fernando Regla Vargas Miguel ngelo Martin Moreira Liz Maria de Almeida

    Superviso EditorialLetcia Casado

    Produo EditorialTas Facina

    Normalizao BibliogrficaEliana Rosa BibliotecriaEsther Rocha Estagiria de Biblioteconomia

    RevisoATO Training and Translation Center

    Capa, Projeto Grfico e DiagramaoErick Knupp

  • SUMRIO

    Parte I

    1. Introduo Rede Nacional de Cncer Familial Hctor N. Seunez......................................................................................................................9

    2. Sub-rede de Aconselhamento Gentico Fernando Regla Vargas............................................................................................................15

    3. Sub-rede de Laboratrios Miguel ngelo Martins Moreira................................................................................................19

    4. Sub-rede de Pesquisa Clnica e Banco de Tumores Hereditrios Jos Cludio Casali da Rocha...................................................................................................25

    5. Sub-rede de Epidemiologia Liz Maria de Almeida, Victor Arajo Machado e Ana Lcia Mendona........................................33

    Parte II

    6. Sndrome de Lynch Benedito Mauro Rossi...............................................................................................................41

    7. Polipose Adenomatosa Familiar Hctor Yuri Conti Wanderley, Joo Carlos Prolla e Patrcia Ashton Prolla..................................51

    8. Polipose Associada ao Gene MUTYH Hctor Yuri Conti Wanderley, Joo Carlos Prolla, Patrcia Ashton Prolla e Silvia Liliana Cossio..61

    9. Sndrome da Polipose Juvenil Familiar Hctor Yuri Conti Wanderley, Joo Carlos Prolla, Patrcia Ashton Prolla e Patrcia Koelher dos Santos..................................................................................................................................................65

    10. Avaliao Clnica do Paciente com Mltiplos Plipos Hctor Yuri Conti Wanderley, Joo Carlos Prolla e Patrcia Ashton Prolla..................................71

    11. Cnceres de Mama e Ovrio Hereditrios (HBOC) Edenir Inz Palmero, Ingrid Petroni Ewald, Patrcia Ashton Prolla e Patrcia Izetti Ribeiro...........77

    12. Outras Sndromes de Predisposio Hereditria ao Cncer de Mama Jamile Abud, Patrcia Ashton Prolla e Patrcia Izetti Ribeiro......................................................91

    13. Estimativa do Risco Cumulativo Vital de Cncer de Mama em Mulheres No Afetadas por Cncer e com Histria Familiar Patrcia Ashton-Prolla, Maira Caleffi, Ernestina Aguiar, Juliana Giacomazzi e Patrcia Izetti Ribeiro....................................................................................................................................101

  • 14. Sndrome de Li-Fraumeni Maria Isabel Waddington Achatz.............................................................................................107

    15. Melanoma Familiar Patrcia Ashton Prolla e Patrcia Izetti Ribeiro.........................................................................113

    16. Neoplasia Endcrina Mltipla Tipo 1 Ana Luiza Maia......................................................................................................................121

    17. Neoplasia Endcrina Mltipla Tipo 2 Ana Luiza Maia......................................................................................................................127

    18. Doena de von Hippel-Lindau Danilo Vilela Viana, Israel Gomy e Jos Cludio Casali da Rocha............................................133

    19. Sndrome de Cowden Patrcia Ashton Prolla e Patrcia Izetti Ribeiro........................................................................141

    20. Retinoblastoma Hereditrio Anna Claudia Evangelista dos Santos, Evandro Lucena e Fernando Regla Vargas......................147

    21. Tumor de Wilms Fernando Regla Vargas e Jos Carlos Cabral de Almeida.........................................................155

    22. Anemia de Fanconi Juan C. Llerena Jr. ................................................................................................................159

    23. Neurofibromatose 1 Fernando Regla Vargas e Fernanda Teresa de Lima.................................................................169

    Parte III

    24. Testes Genticos Miguel ngelo Martins Moreira..............................................................................................175

    25. Banco de Tumores Hereditrios e de DNA para a Rede de Cncer Familial Cludio Gustavo Stefanoff e Jos Cludio Casali da Rocha.....................................................181

    Anexos

    Anexo 1 Questionrio sobre a histria familiar..........................................................................187Anexo 2 Questionrio sobre a histria hormonal (mulheres)......................................................211Anexo 3 Questionrio sobre fatores de risco: dados antropomtricos, atividade fsica, tabagismo e consumo de lcool...........................................................................................................................219Anexo 4 Formulrio para solicitao e envio de amostras de sangue e/ou aspirado de medula ssea................................................................................................................................................229

  • Parte i

  • 9PARTE I

    1- iNtrODUO reDe NaCiONaL De CNCer FaMiLiaL

    Hctor N. Seunez (coordenador)Diviso de Gentica, Instituto Nacional de Cncer

    Departamento de Gentica, Universidade Federal do Rio de Janeiro

    Embora a maioria das neoplasias seja resultado de interaes complexas entre o componente gentico do indivduo e o ambiente, um percentual de casos decorre principalmente de alteraes herdadas que conferem uma maior predisposio ao desenvolvimento de tumores. Atualmente, estima-se que cerca de 5% a 10% de muitos cnceres estejam associados predisposio hereditria. Partindo destes valores, podemos estimar, como exemplo, que dos 48.900 novos casos de cncer de mama e dos 25.360 novos casos de cncer colorretal estimados para 2006 (BRASil, Ministrio da Sade, 2006), entre 2.400-4.800 e 1.250-2.500, respectivamente, podem estar relacionados predisposio hereditria.

    Na ltima dcada, avanos significativos foram feitos no conhecimento dos mecanismos moleculares que originam o cncer. Diversos genes envolvidos no desenvolvimento de neoplasias foram identificados incluindo: oncogenes (que predispem ao cncer quando superexpressos), genes supressores de tumor (que podem originar um tumor quando inativados) e genes de reparo (cuja inativao leva ao acmulo de mutaes somticas). Este conhecimento culminou com a identificao de genes associados a sndromes especficas de predisposio ao cncer. Cerca de cinquenta sndromes de predisposio hereditria ao cncer j foram definidas (HODGSON e MAHER, 1999). Destas, destacam-se as sndromes de cncer hereditrio em que o fentipo caracterstico o desenvolvimento de cncer, como Cncer Colorretal Hereditrio No Poliposo (HNPCC), Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), Retinoblastoma, Sndrome de Cncer de Mama e Ovrio Hereditrios (HBOC), Sndrome de Cncer de Mama e Colorretal Hereditrios (HBCC), Doena de von Hippel-lindau (VHl), Sndrome de li-Fraumeni etc. Estas descobertas deram origem a testes moleculares de diagnstico de predisposio hereditria para diferentes tipos de cncer e estimularam o desenvolvimento de programas de avaliao clnica e aconselhamento gentico de famlias em risco. O levantamento da histria familiar e a utilizao de testes genticos permitem a identificao de uma parcela significativa de indivduos que possuem alto risco de desenvolvimento de cncer.

    A identificao de indivduos em risco para cncer hereditrio importante por vrias razes. Primeiro, porque indivduos afetados apresentam risco cumulativo vital, muito superior ao da populao, para o desenvolvimento de outros tumores primrios. Segundo, porque os familiares de um indivduo afetado podem estar em risco, j que a maioria dessas doenas genticas segue um padro de herana autossmica dominante. Assim, 50% dos irmos e 50% dos filhos de um afetado podem ser portadores da mesma mutao. Terceiro, porque medidas de rastreamento intensivo mostram-se eficazes em permitir diagnsticos

  • 10 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    mais precoces. Quarto, a identificao de portadores permite delinear estratgias para reduo de risco, quimiopreveno e cirurgias profilticas. isto pode ser bem exemplificado pelos casos de Retinoblastoma, Cncer de Mama e Ovrio Hereditrios e Sndrome de lynch.

    importante destacar que existem no Brasil poucos centros assistenciais, pblicos ou privados, com capacidade de diagnosticar cncer hereditrio e que nenhum centro possui capacidade para atender a totalidade das entidades clnicas aqui mencionadas. No existe um roteiro uniformizado para o diagnstico de cada uma dessas entidades, nem para a indicao de testes de laboratrio cujos custos no foram estimados ou avaliados em termos de efetividade.

    Em vista da complexidade do cncer hereditrio nos programas de sade coletiva, o instituto Nacional do Cncer dos EUA (NCi) props, em 1996, a criao de uma rede nacional de gentica de cncer atravs do esforo conjunto de pesquisadores de diferentes instituies (JENKS, 1996). A Cancer Genetics Network (CGN) foi anunciada oficialmente em setembro de 1998, como uma rede formada por oito centros especializados no estudo da predisposio hereditria ao cncer, com recursos financeiros de US$ 5,8 milhes por cinco anos, alm de US$ 1,28 milhes para Tecnologia da informao e informtica. A rede oferece o suporte para estudos colaborativos de investigao das bases hereditrias da susceptibilidade ao cncer, de integrao desse novo conhecimento na prtica mdica e dos aspectos psicolgicos, ticos, legais e de sade pblica envolvidos. Alm de recrutar indivduos da populao com alto risco, os centros oferecem aconselhamento gentico e educao para famlias dos participantes e a possibilidade do desenvolvimento de novas tcnicas para deteco de mutaes relacionadas predisposio ao cncer, alm da coleta de tecidos armazenados em repositrios de amostras biolgicas.

    No Brasil, ainda so insuficientes as aes governamentais que visem a identificao, orientao e acompanhamento de indivduos e famlias de alto risco para cncer hereditrio. O Ministrio da Sade tem implementado aes para o rastreamento populacional para o cncer de mama com base nas Recomendaes para o Controle do Cncer de Mama lanadas pelo Ministro da Sade em abril de 2004 (BRASil, 2004), as quais foram elaboradas a partir da Reunio de Consenso realizada em novembro de 2003, que foi coordenada pelo iNCA e que contou com a participao de vrios outros setores do Ministrio da Sade, alm de representantes de Sociedades de Especialidades, pesquisadores, coordenadores estaduais de Sade da Mulher/Viva Mulher e representantes de movimentos sociais relacionados aos direitos das mulheres. Neste documento dada nfase especial s mulheres que apresentam histria familiar de cncer de mama. O Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq), em convnio com o DECiT/ MS, props, atravs do Edital n 021/2006, MCT/CNPq/MS: Fomentar a pesquisa sobre Gentica Clnica atravs do apoio a projetos de pesquisa que contribuam para o avano do conhecimento, a gerao de produtos e dem subsdios para a formulao, implementao e avaliao de aes pblicas voltadas para a

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    Ateno em Gentica Clnica no Sistema nico de Sade (SUS). Atravs deste edital, estamos organizando nossa rede, tendo em vista os principais problemas que deveremos enfrentar: (1) falta de polticas pblicas para incluso de indivduos de alto risco; (2) falta de informao de custos de preveno vs tratamento e re-habilitao; (3) baixo nmero de centros e ateno limitada; (4) baixo nmero de laboratrios de diagnstico molecular; (5) baixo nmero de pessoal treinado (clnicos, bilogos, tcnicos); (6) dificuldades em obter amostras biolgicas, e (7) falta de registros adequados. A populao brasileira possui caractersticas prprias devido a sua diversidade tnico-cultural, com variaes regionais, o que impossibilita a aplicao de dados obtidos em outras regies do mundo sobre a frequncia de mutaes e riscos relacionados a sndromes de cncer hereditrio, realando a necessidade de conhecer as caractersticas das mutaes e otimizar o rastreamento clnico considerando aspectos particulares da nossa populao (PAlMERO et al., 2007). Algumas das sndromes de cncer hereditrio j foram estudas no pas, como Retinoblastoma (BRAGGiO et al., 2004), Cncer Colorretal Hereditrio No Poliposo (ROSSi et al., 2002), Cncer de Mama e Ovrio Hereditrios (COSTA et al., 2008; lOURENO et al., 2004), von Hippel lindau (ROCHA et al., 2003), e li-Fraumeni (ACHATZ et al., 2007). Esses trabalhos so baseados em um nmero limitado de famlias brasileiras, mas, potencialmente, indicam implicaes no risco de cncer nos indivduos portadores de mutaes. Um dos principais problemas relacionados ao diagnstico molecular das sndromes hereditrias de cncer est nas metodologias utilizadas para identificao de alteraes genticas nos genes relacionados. A identificao de mutaes propicia a identificao de indivduos de risco, portadores assintomticos, alm de fornecer informaes importantes para orientao de indivduos, principalmente no que se refere ao planejamento familiar. As metodologias empregadas requerem uma infraestrutura de equipamentos, materiais de consumo e formao de pessoal especializado, que, devido ao custo, no se encontra disponvel em muitos locais. Para superar estes problemas, nosso projeto prope a criao de uma rede multicntrica, formada por centros de gentica-mdica em pontos estratgicos em todas as macrorregies do pas, composta por servios especializados capacitados para o diagnstico e aconselhamento gentico e com laboratrios de suporte para a deteco de mutaes nas diferentes sndromes de cncer hereditrio. Os centros dessa rede funcionaro como centros de referncia e treinamento em gentica no Brasil, com ateno em cncer hereditrio e coletaro informaes clnicas e epidemiolgicas para identificar as prioridades em sade e subsidiar o planejamento e a implementao de aes governamentais de forma a minimizar as desigualdades. A partir desses dados, essa rede subsidiar futuros programas nacionais ou regionais de ateno sade em cncer familial e campanhas junto populao para deteco precoce e preveno do cncer. importante destacar que a rede fornecer informao ao pblico para indicar centros de referncia onde os pacientes e seus familiares possam ser atendidos, diagnosticados e tratados, alm de adotar medidas preventivas, como exames

  • 12 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    clnico-laboratoriais e frequncia de exames seriados. Para esses fins, se pretende criar um site interativo, distribuir informaes a centros de sade e publicar material cientfico para a comunidade mdica contendo a descrio das principais caractersticas do cncer familial e instrues sobre a maneira de lidar/ tratar os pacientes e seus familiares. Deste modo, nossos objetivos e estratgias so: incluir indivduos de alto risco de cncer familial no SUS e obter informao de custo/eficincia dos procedimentos adotados, promover uma forte interao entre centros clnicos e fomentar a criao de novos centros, padronizar procedimentos laboratoriais de diagnstico molecular, treinar pessoal (clnicos, bilogos etc.), facilitar a coleta, armazenamento e acesso de amostras biolgicas para a comunidade cientfica e promover uma forte interao entre registros. A rede atender inicialmente as seguintes sndromes: (1) Sndrome de Cncer de Mama e Ovrio Hereditrios (HBOC); (2) Cncer Colorretal Hereditrio No Poliposo (HNPCC); (3) Polipose Adenomatosa Familiar (FAP); (4) Retinoblastoma (RB); (5) Sndrome de Cncer de Mama e Colorretal Hereditrios (HBCC); (6) Sndrome de li-Fraumeni (lF); (7) Doena de von Hippel-lindau (VHl); (8) Neoplasia Endcrina Mltipla tipo-2 (MEN2); (9) Melanoma Familial (FAMMM) e (10) Anemia de Fanconi.

  • 13PARTE I

    reFerNCias

    ACHATZ, M.i.; OliViER, M.; lE CAlVEZ, F.; MARTEl-PlANCHE G.; lOPES A.; ROSSi B.M.; ASHTON-PROllA P.; GiUGliANi R.; PAlMERO E.i.; VARGAS F.R.; ROCHA J.C.D.; VETTORE A.l.; HAiNAUT P. The TP53 mutation, R337H, is associated with li-Fraumeni and li-Fraumeni-like syndromes in Brazilian families. Cancer Letters, vol. 245, p.96-102, 2007.

    BRAGGiO, E.; BONViCiNO C.R.; VARGAS, F.R.; FERMAN, S.; EiSENBERG A.l.; SEUANEZ H.N: identification of three novel RB1 mutations in Brazilian patients with retinoblastoma by Exon by exon PCR mediated SSCP analysis. Journal of Clinical Pathology, vol. 57, p.585-590, 2004.

    instituto Nacional de Cncer (Brasil). Estimativa 2006. incidncia de Cncer no Brasil, 2006.

    ____ Controle do Cncer de Mama - Documento Consenso, 2004.

    HOGSON, S.V. e MAHER, E.R. a Practical Guide to Human Cancer Genetics. Cambridge (UK): Cambridge University Press, 1993.

    JENKS, S. NCi plans national cancer genetics network. Journal of the National Cancer institute, vol. 88, p.579-580, 1996.

    lOURENO, J.J.; VARGAS, F.R.; BiNES, J.; SANTOS, E.M.; lASMAR, C.P.; COSTA, C.H.; TEiXEiRA, C.H.D.; MAiA, M.C.M; COURA, F.; MOREiRA, M.A.M. BRCA1 mutations in Brazilian patients. Genetics and Molecular Biology, vol. 27, p.500-504, 2004.

    PAlMERO, E.i.; KAlAKUN, l. SCHUlER-FACCiNi, l.; GiUGliANi, R.; VARGAS, F.R; ROCHA, J.C.; ASHTON-PROllA, P. Cancer genetic counseling in public health care hospitals: The experience of three Brazilian services. Community Genetics, vol. 10, p.110-119, 2007.

    ROCHA, J.C.; SilVA, R.l.; MENDONA, B.B.; MARUi, S.; SiMPSON, A.J.G.; CAMARGO, A.A. High frequency of novel germline mutations in the VHL gene in the heterogeneous population of Brazil. Journal of Medical Genetics, vol. 40, p.e31, 2003.

    ROSSi, B.M.; lOPES, A.; OliVEiRA, F.F.; NAKAGAWA, W.T.; NAPOli, F.C.C.; ROCHA, J.C.; SiMPSON, A.J.G. HMLH1 and HMSH2 gene mutation in Brazilian families with suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer. annals of surgical Oncology, vol. 9, p.555-561, 2002.

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    2 - sUB-reDe De aCONseLHaMeNtO GeNtiCO

    Fernando Regla Vargasa,b, Maria isabel Waddington Achatzc e Patricia Ashton-Prollad,e

    aDepartamento de Gentica, Universidade Federal do Estado do Rio de JaneirobDiviso de Gentica, Instituto Nacional de Cncer

    cDepartamento de Oncogentica, Hospital A. C. CamargodDepartamento de Gentica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul

    eServio de Gentica Mdica e Laboratrio de Medicina Genmica, Hospital de Clnicas de Porto Alegre

    O aconselhamento gentico insere-se na poltica institucional de preveno ao cncer atravs da identificao de indivduos com alto risco de desenvolvimento de tumores. Sabe-se que aproximadamente 5% a 10% dos casos de cncer podem ter carter hereditrio. Dentre os tumores mais comuns de manifestao na vida adulta, alguns se destacam por apresentarem uma pequena, porm definida, proporo de casos hereditrios. Neste grupo esto includos entre 5% a 10% dos casos de cncer de mama, ovrio, colorretal, tireoide, prstata e melanoma. Alm disto, certos tumores de ocorrncia na infncia podem ter carter hereditrio, como o caso do Retinoblastoma, tumor considerado o paradigma do cncer familial (BENNET et al., 1995; PARMiGiANi et al., 2000). Nas duas ltimas dcadas uma srie de sndromes de predisposio hereditria ao cncer (SPHC) foi descrita. Dentre as mais conhecidas e prevalentes esto as sndromes de cncer de mama-ovrio e a sndrome de cncer colorretal no polipomatoso hereditrio (HNPCC ou sndrome de lynch). Estas sndromes cursam com um risco aumentado de desenvolvimento de diversas formas de cncer ao longo da vida (em, aproximadamente, 80% para os tumores mais prevalentes nas sndromes). Em algumas sndromes este risco prximo a 100%, como o caso de cncer colorretal na polipose adenomatosa familiar (PAF), e o cncer medular de tireoide na sndrome de neoplasias endcrinas mltiplas tipo 2 (NEM2) (HEMMiNKi et al., 2008). A identificao dos indivduos portadores destas condies importante por vrios motivos: (1) estes indivduos apresentam um risco alto de desenvolvimento de cncer; (2) frequentemente, outros familiares do indivduo identificado com uma SPHC tambm apresentam alto risco de desenvolvimento de cncer; (3) existem medidas de vigilncia e/ou de preveno que podem ser indicadas a este grupo de indivduos/famlias, visando deteco precoce e/ou reduo de risco de desenvolvimento de cncer. O aconselhamento gentico o processo de comunicao que lida com os problemas associados ocorrncia ou possibilidade de ocorrncia de um distrbio gentico em uma famlia. Dentre as premissas fundamentais do aconselhamento gentico, encontram-se: (1) utilizao voluntria dos servios; (2) tomada de deciso informada; (3) aconselhamento no diretivo e no coercitivo; (4) proteo privacidade e confidencialidade da informao gentica; e (5) ateno aos aspectos psicossociais e afetivos relacionados ao impacto e manejo da informao gentica. As normas de boas prticas clnicas em aconselhamento

  • 16 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    gentico encontram-se disponveis no documento da Organizao Mundial da Sade (OMS) (www.who.int/genomics/publications/en/ethical_issuesin_medgenetics%20report.pdf). O objetivo principal do aconselhamento gentico oncolgico a identificao dos indivduos portadores de SPHC e o planejamento das medidas de vigilncia ou preveno aplicveis s diferentes situaes de alto risco de desenvolvimento de cncer. A dinmica do processo de aconselhamento gentico envolve: (1) coleta de informao: pessoal e familiar, atravs da elaborao de heredograma com pelo menos trs geraes, com posterior confirmao das informaes fornecidas por meio de atestado de bito ou histopatologia dos tumores referidos na famlia; (2) diagnstico: a definio do diagnstico fundamental para conhecer o prognstico (evoluo natural, definio de riscos, estabelecimento de condutas e indicao de teste gentico); (3) estimativa de risco: a definio dos riscos associados ao desenvolvimento da doena, assim como riscos reprodutivos, isto , associao transmisso da mutao; (4) transmisso da informao: transmisso das informaes relevantes na evoluo, transmisso, condutas de vigilncia e reduo de risco; (5) avaliao psicolgica: deve ser realizada antes e aps a realizao do teste gentico; (6) suporte e seguimento: orientao antecipatria, encaminhamento a grupos de pacientes, estratgias de seguimento (BiESECKER et al., 2001). Estimativas de risco bem definidas so muito importantes porque atravs delas que sero indicados testes genticos e planejadas estratgias de conduta. Nas doenas genticas monognicas, estimativas de risco baseadas em Mendel e Bayes em geral so suficientes. O cncer, entretanto, uma patologia de etiologia mais complexa e, principalmente no caso dos tumores de manifestao na vida adulta, estimativas de risco emprico so instrumentos muito teis para a definio dos riscos envolvidos. Tabelas de risco emprico so especialmente teis no caso do cncer de mama, por exemplo, e existem, atualmente, muitos modelos de risco emprico disponveis. Da mesma forma que com os testes genticos, os modelos de estimativa de risco emprico devem ser contextualizados, levando-se em considerao as limitaes e vantagens de cada modelo (EUHUS et al., 2001; 2002; PETERSON et al., 2007). Em muitas SPHC os principais genes responsveis foram identificados, possibilitando a realizao de teste gentico para a deteco de mutaes germinativas nestes genes. Alm de seu fundamental papel para a confirmao de uma suspeita clnica de SPHC, este teste gentico tambm tem um carter preditivo, uma vez que o mesmo pode identificar indivduos portadores de mutao germinativa, mas que ainda no desenvolveram cncer. Por este motivo, nas situaes em que um teste gentico oferecido, o processo de aconselhamento gentico envolve pelo menos uma consulta pr-teste, avaliao psicolgica do indivduo testado, alm das consultas ps-teste gentico. Trs possveis resultados do teste gentico podero ocorrer: a) resultado positivo: confirma a presena de uma SPHC no paciente-ndice e permite investigar a mutao em demais familiares; b) resultado negativo: um negativo verdadeiro quando for o resultado da pesquisa de uma mutao j conhecida por estar segregando na famlia. Caso seja a investigao inicial de um probando afetado (caso ndice), um resultado negativo deve

  • 17PARTE I

    ser considerado dentro do contexto de sua sensibilidade, especificidade e valor preditivo daquele teste, e frequentemente no representa um negativo verdadeiro; c) resultado inconclusivo: variao de significado patolgico indefinido, por exemplo, mutaes de substituio ou outras variantes no descritas previamente na literatura e cujo significado patolgico no esteja ainda esclarecido. Os trs possveis desfechos dos testes genticos e suas respectivas interpretaes para probandos e familiares esto ilustrados nos Quadros 2.1 e 2.2.

    Quadro 2.1 - Possveis resultados do teste gentico no probando e sua interpretao

    resultado SignificadoPositivo Diagnstico confirmado de SPHC

    Negativo Mutao crptica, heterogeneidade gentica, considerar sensibilidade e especificidade do teste

    inconclusivo Variao de sequncia de significado incerto

    Quadro 2.2 - Possveis resultados do teste gentico e sua interpretao para probandos e familiares

    resultado do probando resultado do familiar em riscointerpretao para o

    familiar em risco

    Positivo* Positivo Positivo

    Positivo Negativo Negativo

    Negativo** No testar No informativo

    inconclusivo No testar No informativo

    *Positivo = presena de mutao germinativa em gene de predisposio ao cncer.**Negativo = ausncia de mutao germinativa detectvel em gene de predisposio ao cncer.

    O principal objetivo da sub-rede de aconselhamento gentico estabelecer uma rede de atendimento gentico-clnico integrada, voltada ao atendimento de indivduos portadores de alto risco de desenvolvimento de formas hereditrias de cncer. Os objetivos especficos so: (a) fornecer suporte ao diagnstico e condutas clnicas nas SPHC; (b) programar fluxogramas de investigao, conduta e aconselhamento gentico nas principais SPHC; (c) propor estratgias para avaliar a efetividade das atividades de aconselhamento gentico, investigao, manejo, impacto na qualidade de vida, morbidade e mortalidade; definir as indicaes dos testes genticos de predisposio, discutindo seus aspectos mdicos, ticos, psicossociais, legais e de interesse para a sade pblica; (d) criar uma proposta de currculo bsico para capacitao e treinamento em aconselhamento gentico e oncogentica.

  • 18 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    reFerNCias

    BENNET, R.l.; STEiNHAUS, K.A.; UHRiCH, S.B.; OSUlliVAN, C.K.; RESTA, R.G.; lOCHNER-DOYlE, D.; MARKEl, D.S.; ViNCENT, V.; HAMANiSHi, J. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Journal of Genetic Counseling, vol. 4, p.267-279, 1995.

    BiESECKER, B.B. Goals of genetic counseling. Clinical Genetics, vol. 60, p.323-330, 2001.

    EUHUS, D.M. Understanding mathematical models for breast cancer risk assessment and counseling. Breast Journal, vol. 7, p.224-232, 2001.

    EUHUS, D.M.; SMiTH, K.C.; ROBiNSON, l.; STUCKY, A.; OlOPADE, O.i.; CUMMiNGS, S.; GARBER, J.E.; CHiTTENDEN, A.; MillS, G.B.; RiEGER, P.; ESSERMAN, l.; CRAWFORD, B.; HUGHES, K.S.; ROCHE, C.A.; GANZ, P.A.; SElDON, J.; FABiAN, C.J.; KlEMP, J.; TOMliNSON, G. Pretest prediction of BRCA1 or BRCA2 mutation by risk counselors and the computer model BRCAPRO. Journal of the National Cancer institute, vol. 94, p.844-851, 2002.

    HEMMiNKi, K.; SUNDQUiST, J.; BERMEJO, J.l. Familial risks for cancer as the basis for evidence-based clinical referral and counseling. Oncologist, vol. 13, p.239-247, 2008.

    PARMiGiANi, G.; CHEN, S.; iVERSEN, E.S.Jr.; FRiEBEl, T.M.; FiNKElSTEiN, D.M.; ANTON-CUlVER, H.; ZiOGAS, A.; WEBER, B.l.; EiSEN, A.; MAlONE, K.E.; DAliNG, J.R.; HSU, l.; OSTRANDER, E.A.; PENSON, R.T.; SEiDEN, M.V.; SHANNON, K.M.; lUBRATOViCH, M.l.; ROCHE, M.; CHABNER, B.A.; lYNCH, T.J. Jr. Communicating genetic risk: pros, cons, and counsel. Oncologist, vol. 5, p.152-161, 2000.

    PETERSON, l.E.; SCHilDKRAUT, J.M.; iSAACS, C.; CORiO, C.; lEONDARiDiS, l.; TOMliSNSON, G.; AMOS, C.i.; STRONG, l.C.; BERRY, D.A.; WEiTZEl, J.N.; SAND, S.; DUTSON, D.; KERBER, R.; PESHKiN, B.N.; EUHUS, D.M. Validity of models for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations. annals of internal Medicine, vol. 147, p.441-450, 2007.

  • 19PARTE I

    3 - sUB-reDe De LaBOratriOs

    Miguel Angelo Martins MoreiraDiviso de Gentica, Instituto Nacional de Cncer

    No aconselhamento gentico em cncer familial as atividades laboratoriais tm como finalidade detectar mutaes constitutivas que predispem o indivduo ao desenvolvimento de tumores e auxiliar no diagnstico de determinadas sndromes. A principal relevncia deste processo est na identificao de portadores assintomticos de mutaes em familiares do paciente ndice. Para estas pessoas podem ser traadas estratgias visando a deteco precoce de tumores. Muitas vezes o processo financeiramente dispendioso, demandando uma boa infraestrutura laboratorial (equipamentos) e pessoal treinado. Alm disso, o processo de anlise demorado, devido ao tamanho dos genes envolvidos. Estes fatores podem ser obstculos para a oferta deste servio em vrias instituies pblicas. Por isso, mdicos e pesquisadores envolvidos nesta rea procuram adequar os testes genticos para deteco de mutaes s limitaes ou expertises locais, o que facilitado pelo grande nmero de metodologias que podem ser empregadas. Entretanto, h um ponto comum a todos os laboratrios envolvidos que o acesso ao sequenciamento de DNA. No possvel, atualmente, estender a realizao dos testes a todas as pessoas como um procedimento de triagem para identificao de portadores de mutaes deletrias. A indicao para realizao do teste gentico deve ser baseada em uma forte suspeita de cncer hereditrio, sugerida pela histria de cncer na famlia assim como do prprio paciente. Estes critrios para indicao variam para as diferentes sndromes de cncer hereditrio e no sero discutidas neste captulo, mas necessrio ressaltar que devem ser extensamente discutidos e avaliados (e reavaliados), baseados em dados da literatura cientfica, no se esquecendo que haver casos prximos ao limiar de incluso. Outro ponto importante que os testes moleculares para deteco de mutaes devem ser empregados em indivduos afetados, devido ao custo e ao tempo necessrio sua realizao. Com a mutao detectada, torna-se mais fcil identificar os familiares portadores da alterao realizando-se, especificamente, o sequenciamento da regio do gene onde ela foi encontrada. Trs pontos so, portanto, fundamentais: como otimizar o processo de busca de mutaes para torn-lo mais rpido, como reduzir os custos destes processos e como garantir a comparabilidade dos resultados dos exames/testes realizados por diferentes laboratrios.

    O CUstO DOs testes

    O custo para a realizao dos mtodos para deteco de mutaes diretamente proporcional ao tamanho do gene a ser analisado. Evidentemente este custo pode ser reduzido tendo em vista a existncia de mutaes fundadoras na populao analisada,

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    o que permite traar uma estratgia de iniciar o processo por estas mutaes. Mas, na populao brasileira, a presena de mutaes fundadoras pode no ser to relevante devido diversidade tnica. Apresentamos no Quadro 3.1 as estimativas de custo, por paciente, para pesquisa de mutaes na Sndrome de Cncer de Mama/Ovrio Hereditrios, em Cncer Colorretal No Poliposo Hereditrio (neste caso apenas para o gene MSH2) e em Retinoblastoma utilizando-se diferentes metodologias. Um maior detalhamento destes dados pode ser obtido na pgina da Rede Nacional de Cncer Familial. Acreditamos que os valores apresentados variem pouco em diferentes locais do pas, mas ressaltamos que estimativas locais devem ser feitas.

    Quadro 3.1 - estimativas de custo (em r$*) por paciente para deteco de mutaes em Cncer de Mama/Ovrio Hereditrios, HNPCC e retinoblastoma

    Metodologias GenesBRCA1 e BRCA2 MSH2 RB1

    Sequenciamento

    Sequenciamento/SSCPc 890,00 a 190,00 a 287,00 a

    Sequenciamento/DHPlCd 3.900,00 b

    * Custos estimados em 2007.a- Estimativas de custo do Programa de Aconselhamento Gentico do iNCA, no foram includas despesas com pessoal.b- Estimativas de custo realizadas pelo grupo de oncogentica do Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA/UFRGS), incluindo-se despesas com pessoal.c- Estimativa para 20% de migrao diferencial e sequenciamento.d- Estimativa para 20% de heteroduplexes de DNA.

    Os valores apresentados podem ser comparados com os de pases europeus. SEVillA et al. (2002) estimaram um custo de 1.032,00 (R$ 3.199,00) por paciente, para deteco de mutaes apenas em BRCA1, utilizando-se apenas o sequenciamento de DNA, e 175,00 (R$ 542,00) utilizando DHPlC (Cromatografia lquida de Alta Performance em Condies Desnaturantes) e sequenciamento (sem considerar gastos com pessoal). GERHARDUS et al. (2007) relataram valores de U$ 3.960,00 (R$ 9.108,00) a U$ 1.890,00 (R$ 4.347,00) para o sequenciamento direto de BRCA1 e BRCA2 em laboratrios privados nos EUA, os quais tambm fornecem testes especficos para mutaes fundadoras, que custam cerca de U$ 620,00 (R$ 1.426,00).

    OtiMizaO DOs CUstOs

    A otimizao dos custos passa pela utilizao de metodologias, levando-se em conta a sensibilidade/especificidade dos testes e o custo de implantao. Muitas vezes, a implementao de todo o processo para deteco de mutaes implica na aquisio de equipamentos de custos ainda elevados, como sequenciadores automticos de DNA, DHPlCs, espectrofotmetros e outros equipamentos acessrios. Portanto, alguns

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    centros de aconselhamento gentico no executam todas as metodologias necessrias para cobrir os diferentes tipos de mutaes relacionadas a cnceres hereditrios. Muitas vezes, apenas parte das metodologias empregada por um centro, seja por uma opo em limitar o nmero de diferentes tipos de mutaes que podem ser detectados ou pela necessidade de concluso do processo em outras instituies. Este ltimo caso pode ser exemplificado pelo frequente uso de servios de sequenciamento de DNA fornecidos por instituies pblicas ou particulares (geralmente no exterior). isto no implica estritamente em um barateamento na execuo de uma busca de mutaes, mas em um menor investimento inicial em equipamentos. Outro fator que interfere no processo que muitos equipamentos, particularmente os sequenciadores de DNA, so plataformas que atendem a vrios projetos em uma instituio, ou atendem a diferentes instituies (equipamentos multicntricos). O estabelecimento de colaboraes na utilizao destes equipamentos pode auxiliar a implantao do Aconselhamento Gentico em Cncer Hereditrio, no qual parte das metodologias, que no exigem um grande investimento em equipamentos, pode ser realizada em diversos locais, com equipamentos bsicos (cubas de eletroforese, transiluminadores, etc.) e de mdio porte (como termocicladores e fotodocumentadores). O barateamento dos custos passa pelo desenvolvimento de novas metodologias para a deteco de mutaes. Tambm necessrio que estas metodologias exijam menos horas de trabalho para a anlise dos genes e maior automao nos procedimentos. possvel que o desenvolvimento de um conjunto de mtodos baseados em microarranjos (DNA microarray) e ressequenciamento de DNA (JUNG et al., 2008; GiRiGOSWAMi et al., 2008; TONiSSON et al., 2002) supra estas necessidades (rapidez e preos mais acessveis), mas ele tambm dependente de investimento (leitor de microarranjos). Dificuldade que pode ser contornada com a disponibilizao de servios e/ou equipamentos multiusurios/multicntricos.

    a PaDrONizaO DOs testes e iNCLUsO NO sUs

    Devido diversidade de tcnicas utilizadas por diferentes laboratrios, muito difcil padronizar a utilizao de uma mesma sequncia de metodologias. Estas diferentes tcnicas so discutidas, mais detalhadamente, na PARTE C Testes Genticos Oferecidos. Entretanto, possvel otimiz-las aumentando sua sensibilidade e especificidade, realizando pequenas alteraes nos procedimentos de execuo. Para isto, fundamental a troca de informaes entre diferentes laboratrios que utilizam metodologias similares. independentemente da utilizao de uma mesma metodologia importante discutir a limitao no emprego de cada uma delas, particularmente no conjunto de metodologias aqui denominadas de metodologias de triagem, que se referem quelas baseadas na deteco de regies em heterozigose ou de variantes moleculares que so confirmadas por sequenciamento em um segundo momento. Por outro lado, a uniformizao de metodologias entre laboratrios de diferentes instituies que trabalham com as mesmas Sndromes de Cncer Hereditrio permitir a comparao dos resultados e a sua publicao conjunta.

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    Outro ponto que merece discusso a possibilidade de incluso de testes genticos para mutaes em cncer hereditrio dentro do Sistema nico de Sade. Esta incluso um importante passo para a atividade de Aconselhamento Gentico em Cncer Hereditrio na rotina de atendimento e de atividades laboratoriais em instituies pblicas. Atualmente, na maior parte das instituies, as atividades laboratoriais so financiadas a partir de projetos de pesquisa e possuem uma forte limitao de pessoal capacitado, dependendo muitas vezes de bolsistas.

    a iNterPretaO DOs testes

    Os testes moleculares devem ser entendidos como uma etapa importante dentro do Aconselhamento Gentico em Tumores Hereditrios. uma etapa que fornece informaes valiosas quando uma mutao detectada em uma famlia, permitindo distinguir os indivduos que possuem um risco aumentado no desenvolvimento de tumores daqueles que possuem um risco igual ao da populao em geral. Entretanto, necessrio deixar claro que no uma etapa fundamental para a atividade de Aconselhamento Gentico em Tumores Hereditrios. Muitas vezes no so detectadas mutaes associadas a uma forte histria familiar. isto no significa que o indivduo testado no possua uma mutao, mas indica uma limitao dos mtodos envolvidos na tentativa de detect-la. Portanto, adequado encarar a no deteco de mutao como um resultado inconclusivo e no como um resultado negativo. Esta informao deve ser passada de modo claro ao paciente, e uma limitao importante que pode influenciar a deciso do mesmo. Por outro lado, esta limitao tambm deve ficar clara para os profissionais que encaminham pacientes ao atendimento de Aconselhamento Gentico.

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    reFerNCias

    GERHARDUS, A.; SCHlEBERGER, H.; SCHlEBERGER, B.; GADZiCKi, D. Diagnostic accuracy of methods for the detection of BRCA1 and BRCA2 mutations: A systematic review. european Journal of Human Genetics, vol. 15, p.619-627, 2007.

    GiRiGOSWAMi, A.; JUNG, C.; MUN, H.Y.; PARK, H.G. PCR-free mutation detection of BRCA1 on a zip-code microarray using ligase chain reaction. Journal of Biochemical and Biophysical Methods, vol. 70, p.897-902, 2008.

    JUNG, C.; YiM, S.C.; CHO, D.Y.; CHANG, H.N.; PARK, H.G. Microarray-based detection of Korean-specific BRCA1 mutations. analytical and Bioanalytical Chemistry, vol. 391, p.405-413, 2008.

    SEVillA, C.; MOATTi, J.P.; JUliAN-REYNiER, C.; EiSiNGER, F.; STOPPA-lYONNET, D.; BRESSAC-DE-PAillERETS, B.; SOBOl, H. Testing for BRCA1 mutations: A cost-effectiveness analysis. european Journal of Human Genetics, vol.10, p.599-606, 2002.

    TONiSSON, N.; ZERNANT, J.; KURG, A.; PAVEl, H.; SlAViN, G.; ROOMERE, H.; MEiEl, A.; HAiNAUT, P.; METSPAlU, A. Evaluating the arrayed primer extension resequencing assay of TP53 tumor suppressor gene. Proceedings of the National academy of sciences of the United states of america, vol. 99, p.5503-5508, 2002.

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    4 - sUB-reDe De PesQUisa CLNiCa e BaNCO De tUMOres HereDitriOs

    Jos Cludio Casali da Rocha

    Banco Nacional de Tumores e DNA (BNT), Instituto Nacional de Cncer

    O mapeamento do genoma humano, juntamente com novas tcnicas de biologia molecular, permitiu no s a descoberta de genes de predisposio gentica ao cncer, mas tambm a possibilidade da anlise genmica em larga escala. Os efeitos destas iniciativas comeam a ser sentidos nas reas mdicas, em especial na gentica e na cancerologia. Espera-se que com esta abordagem sejam descobertos novos biomarcadores que sirvam para a deteco precoce, como alvos teraputicos, e de significado prognstico. A disponibilidade de amostras de tecidos tumorais tem sido, atualmente, o fator mais limitante para a pesquisa translacional. Os bancos de tumores so, hoje em dia, considerados um recurso essencial na descoberta de novos marcadores, que permitiro fornecer melhores informaes a respeito do diagnstico, prognstico e tratamento dos pacientes com cncer (OOSTERHUiS et al., 2003). Desde 2007, a Rede de Cncer Familial vem preparando centros pblicos regionais de referncia do Brasil no atendimento oncogentico especializado e oferecendo testes moleculares para as principais sndromes hereditrias de cncer. To logo toda a rede comece a funcionar de forma integrada, ser possvel iniciarmos projetos de pesquisa clnica multicntricos. A Sub-rede de Pesquisa Clnica e o Banco Nacional de Tumores e DNA (BNT) tm como objetivo iniciar ensaios clnicos em cncer hereditrio, implantar programas de controle do cncer hereditrio e realizar anlises de custo-efetividade que possam ter relevncia para o SUS. Com o nmero crescente de centros de Gentica preparados para o atendimento oncogentico e a perspectiva de coleta de sangue e tecidos surge a necessidade de sistematizar as coletas de amostras biolgicas e de organiz-las em um biorrrepositrio para seu uso futuro em testes genticos. Nesse sentido, o BNT do iNCA desenvolveu um modelo descentralizado de biorrepositrios conectados via web, com informaes centralizadas em um banco virtual, e vem oferecendo o suporte necessrio para o estabelecimento de uma rede de bancos de tumores hereditrios e de DNA no Brasil, para atender s demandas da Rede de Cncer Familial. A organizao da Rede de Cncer Familial permitir incluir centros de Gentica do Brasil em protocolos clnicos internacionais, desenhar protocolos clnicos nacionais relevantes para a populao brasileira e desenvolver a pesquisa translacional em oncogentica (GUiMARES e FERREiRA, 2005). Nesse sentido, a Sub-rede de Pesquisa Clnica e Banco de Tumores Hereditrios tm como objetivo principal: estabelecer uma rede de pesquisa clnica, composta de pesquisadores pertencentes aos Centros Participantes, sob a coordenao do Servio de Pesquisa Clnica do iNCA, e um repositrio para tumores hereditrios como componente do Banco Nacional de Tumores e DNA (BNT) do iNCA.

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    OBJetivOs esPeCFiCOs

    A) Criar um grupo multidisciplinar de pesquisa clnica com foco em cncer hereditrio, incluindo mdicos de pesquisa clnica, coordenadores de pesquisa clnica, enfermagem de apoio, monitores de estudos clnicos e gerente de dados. B) Dar suporte a estudos clnicos nas seguintes reas: (1) ensaios clnicos de preveno e tratamento em pacientes com cncer hereditrio; (2) avaliao dos efeitos a longo prazo do tratamento oncolgico convencional em pacientes com sndromes de cncer hereditrio; (3) identificao de fatores modificadores do risco e prognsticos; (4) avaliao e desenvolvimento de mtodos inovadores para diagnstico precoce e predio de resposta; (5) avaliao do custo-efetividade de medidas intervencionistas de preveno e tratamento nas sndromes de cncer hereditrio; (6) avaliao do custo-benefcio das estratgias moleculares de deteco de mutaes germinativas nas principais sndromes de predisposio ao cncer e (7) estudos translacionais. C) Criar um repositrio para armazenar amostras tumorais, sangue e DNA de indivduos com diagnstico de cncer hereditrio para o desenvolvimento de pesquisas futuras. As amostras provenientes de procedimentos cirrgicos, diagnsticos e teraputicos sero armazenadas no Banco Nacional de Tumores e DNA (BNT) do iNCA.

    PesQUisa CLNiCa

    A pesquisa clnica aplicada compreende a aplicao prtica dos resultados obtidos na pesquisa bsica em hipteses testveis nos ensaios clnicos. A pesquisa translacional pode ser entendida pelo movimento de transferncia contnua de resultados no sentido pesquisa bsica-clnica (da bancada do laboratrio para o leito do paciente) como tambm no sentido reverso, pesquisa clnica-bsica. Estudos clnicos com cnceres hereditrios so ainda incomuns. No entanto, vrios estudos em andamento podem ser acessados na pgina www.clinicaltrials.gov, em que se encontram cadastrados 746 estudos para condies hereditrias, sendo 231 destes para cncer hereditrio (atualizado em 20 de Janeiro de 2009). O cncer hereditrio representa, sem dvida, um modelo excelente para pesquisa clnica, uma vez que as vias genticas que causam os tumores so, em geral, conhecidas e bem definidas, possibilitando avaliar as variaes fenotpicas causadas por genes modificadores de risco e a influncia das interaes ambientais como dieta, hbitos (tabaco, lcool etc.) e com fatores endgenos, como os hormnios. Por outro lado, os estudos que avaliam a resposta de medidas de interveno tornam-se mais evidentes em indivduos com elevada predisposio ao cncer e o impacto da interveno pode ser comparado com grupos-controles sem interveno.

    eNsaiOs CLNiCOs eM ONCOGeNtiCa

    Os estudos que visam testar hipteses com interveno farmacolgica so chamados de ensaios clnicos. Visando preservar o bem-estar e a integridade dos voluntrios que participam de ensaios clnicos, uma srie de convenes internacionais so seguidas e periodicamente aperfeioadas. A Declarao de

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    Helsinque, promulgada pela Associao Mdica Mundial (The World Medical Association) em 1964, o documento tico mais importante para regulamentar a pesquisa clnica envolvendo seres humanos. Alm dela, existem resolues emitidas pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), pelo Conselho Nacional de Sade (CNS) e pelo Conselho Nacional de tica em Pesquisa (Conep). O objetivo final de todos os atos regulatrios proteger os indivduos, sujeitos da pesquisa. A Recomendao de Boas Prticas Clnicas da International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (iCH), de 1996, o principal documento internacional de recomendaes ticas utilizadas nos ensaios clnicos colaborativos internacionais. O desenvolvimento de ensaios clnicos, sejam teraputicos ou de preveno, feito por fases. A fase i tem como objetivo principal avaliar a segurana da aplicao do frmaco, algumas vezes aps estudos pr-clnicos em modelos animais. Nessa fase, so testadas diferentes doses do medicamento e realizados estudos farmacocinticos atravs de dosagens sricas seriadas. So estudados o grau de absoro do medicamento, os nveis sanguneos, sua distribuio pelos tecidos e atravs das barreiras naturais e sua biotransformao e excreo. A tolerncia aguda atravs de vias de administrao diversas e a relao entre doses, nveis sricos e tolerncia so avaliadas nessa fase. O nmero de voluntrios varia desde poucos indivduos at algumas dezenas. Na fase ii, o objetivo avaliar a segurana em curto prazo de um medicamento e principalmente a sua eficcia em um nmero maior de sujeitos. Busca-se avaliar a eficcia clnica e a incidncia de reaes adversas, define-se a posologia adequada e novos estudos farmacodinmicos e farmacogenticos so feitos. Tanto estudos controlados com grupos-controle como estudos no controlados podem ser feitos nessa fase. O grupo controle recebe placebo ou outra substncia ativa comprovada para aquela doena. Se um medicamento nessa fase apresentar menor eficcia ou maior intolerncia em comparao com outro existente, ele descartado. A maioria dos compostos descartada nas fases i e ii. A fase iii alcanada aps os resultados favorveis nas fases anteriores e, em geral, exige de centenas a milhares de voluntrios em estudos multicntricos controlados. So mais bem definidos os subgrupos de doenas que respondem melhor ao medicamento e comparados com outros frmacos da mesma classe de medicamentos quanto aos benefcios e aos efeitos colaterais. Os efeitos adversos menos comuns e latentes, tolerncia, interaes com outros frmacos (inclusive uso de tabaco e lcool) e uso em pediatria e geriatria tambm so observados. Os pacientes so randomizados em grupos de tratamento distintos, e na maioria das vezes em estudos cegos, em que o paciente no sabe se est recebendo placebo, o medicamento testado ou o medicamento de comparao; duplo cegos, no qual o mdico e o paciente desconhecem o grupo randomizado pela equipe de pesquisa clnica, ou triplo cegos, em que somente o patrocinador do estudo capaz de identificar os sujeitos de cada brao teraputico.

  • 28 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    Alguns estudos so planejados para expandirem-se, rapidamente, de uma fase para outra. Como exemplo, um estudo de fase i e ii, recentemente aberto pelo National Cancer Institute dos EUA (NCi) est recrutando homens e mulheres com cncer de mama metasttico e portadores de mutao nos genes BRCA1 ou BRCA2 para receberem a droga AZD2281 (um inibidor de PARP1), em combinao com carboplatina. Alm da tolerncia e da resposta teraputica, o estudo ir avaliar o efeito de polimorfismos de PARP e de XRCC1 na atividade e toxidade desse regime teraputico. Amostras de tecido e de sangue esto sendo coletadas e armazenadas em bancos de tumores e de DNA para estudos genmicos e protemicos futuros. Outro exemplo o estudo NCT00001693 de fase i e ii, tambm do NCi e j concludo, que avaliou a eficcia e a segurana de doses mltiplas de um inibidor seletivo de COX2 em indivduos portadores da sndrome de cncer colorretal hereditrio no poliposo (HNPCC). Esse estudo de quimiopreveno multicntrico e controlado com placebo incluiu 81 sujeitos de 1998 at 2002 e teve como objetivo final avaliar o impacto do medicamento na reduo de plipos colnicos ao final de 12 meses de tratamento. Apesar dos resultados favorveis obtidos nesse estudo e em outros de fase iii, os inibidores de COX2 mostraram-se, posteriormente, inseguros para uso clnico pela agncia regulatria de medicamentos dos EUA (Food and Drug Administration - FDA) e foram retirados do mercado. Devido menor frequncia dos tumores hereditrios em comparao com os tumores espordicos, comum o relato de tratamentos de casos isolados e experincias pessoais na literatura. Esses relatos devem ser observados com cautela, mas muitas vezes podem fundamentar as bases para ensaios clnicos racionais. Como exemplo, relatos isolados da regresso de angiomas de retina de pacientes com a sndrome de von Hippel-lindau (VHl) com o uso de sirolimus, um inibidor da via mTOR, e com drogas antiangiognicas como o bevacizumab e Sunitinib fundamentaram estudos de fase i e ii com o uso dessas drogas em ensaios clnicos em VHl (HENRiQUEZ et al., 2008).

    PreveNO PriMria e seCUNDria

    Os estudos que visam intervir no curso natural da doena, seja nas suas causas, evitando o cncer (preveno primria), ou no diagnstico precoce, favorecendo o prognstico (preveno secundria), so modalidades de pesquisa clnica plenamente aplicveis a todas as sndromes de cncer hereditrias. Com a personalizao da medicina e com a individualizao dos tratamentos, novas opes mais eficazes de preveno em oncogentica surgiram, algumas delas envolvendo mutilao e gerando impactos psicolgicos e sociais. Embora a escolha do mtodo de preveno deva considerar sua eficcia preventiva e riscos inerentes ao mtodo, a deciso final deve estar baseada nos riscos individuais, na percepo do risco pelo paciente e deve ser resultado da extensa discusso pelo paciente e pela equipe mdica que o assiste. Como exemplo de interveno primria, a mastectomia profiltica modificada bilateral ou adenectomia bilateral redutora de risco como preferem os mastologistas, uma opo para mulheres portadoras de mutao nos genes BRCA1 ou BRCA2. Sua eficcia como mtodo interventivo inegvel, porm existem vrios trabalhos demonstrando as

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    motivaes e o impacto psicolgico causados pela interveno (BRANDBERG et al., 2008; EVANS et al., 2008; SCHWARTZ et al., 2009). Pela dificuldade de reunirem-se milhares de sujeitos em estudos clnicos de fase iii, os consensos de especialistas frequentemente so necessrios para definir recomendaes para as sndromes de cncer hereditrio. Mtodos de imagem inovadores vm sendo testados para o diagnstico precoce de tumores malignos em indivduos com alto risco. A ressonncia magntica como mtodo para o rastreamento de cncer de mama em mulheres portadoras da sndrome de cncer de mama e ovrio hereditrios mostrou-se eficaz na deteco de leses suspeitas da mama, motivado principalmente pela evidncia de hiperdensidade mamria em portadoras de mutao (MURPHY et al., 2008). Recentemente, o PET-TC foi sugerido como mtodo para rastreamento de indivduos portadores da sndrome de li-Fraumeni com mutao germinativa no gene TP53 (MASCiARi et al., 2008)

    O BaNCO De tUMOres HereDitriOs e De DNa

    A necessidade de organizar materiais biolgicos, como sangue e tecidos tumorais, coletados para fins diagnsticos e de pesquisa gerou a demanda por repositrios especializados para o armazenamento das amostras. A necessidade de obterem-se amostras de tumores humanos de excelente qualidade para pesquisa genmica, agregadas a informaes epidemiolgicas, patolgicas e clnicas fez surgir em todo o mundo uma estrutura ainda mais complexa chamada de Biobanco ou Centro de Recursos Biolgicos. O biobanco formado pelo biorrepositrio associado aos servios de processamento de amostras e aos bancos de dados. Embora vrios tipos de biobancos existam, sua estrutura determinada pelos fins a que foram propostos. Biobancos epidemiolgicos ou populacionais visam o armazenamento principalmente de sangue, plasma, urina ou de DNA (extrado do sangue ou da saliva) de populaes especficas, expostas ou no a um determinado fator de risco. Os bancos de tumores por outro lado visam formar colees de tumores e de tecidos normais (inclusive sangue) do mesmo indivduo para estudos genmicos e protemicos. Em todos eles, alguns princpios bsicos como garantir a qualidade biolgica da amostra, bem como das anotaes clnicas e epidemiolgicas e obter a autorizao para a coleta, armazenamento e uso dos tecidos e das anotaes clnicas, atravs do termo de consentimento livre e esclarecido (TClE) so fundamentais. O Banco Nacional de Tumores e DNA (BNT) dar suporte aos centros de Gentica participantes da Rede de Cncer Familial.

    CONCLUses

    Enormes avanos vm sendo alcanados com estudos clnicos em oncogentica. Medidas preventivas individualizadas baseadas no risco de desenvolver cncer, bem como tratamentos personalizados baseados nas vias genticas especficas so perspectivas que devem ser definidas em breve. No entanto, estudos de economia da sade ainda

  • 30 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    so escassos em oncogentica. Avaliaes de custo-efetividade so necessrias para demonstrar a relao entre a eficcia, os custos e os benefcios oriundos do mtodo testado. Nesse contexto, a Rede de Cncer Familial, com o apoio do instituto Nacional de Cncer, est construindo uma base slida para que estudos clnicos em oncogentica, considerando as caractersticas peculiares da nossa populao, possam ser iniciados no Brasil.

  • 31PARTE I

    reFerNCias

    BRANDBERG. Y.; SANDEliN, K.; ERiKSON, S.; JUREll, G.; lilJEGREN, A.; liNDBlOM, A.; liNDN, A.; VON WACHENFElDT, A.; WiCKMAN, M.; ARVER, B. Psychological reactions, quality of life, and body image after bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk for breast cancer: a prospective 1-year follow-up study. Journal of Clinical Oncology, vol. 26, p3943-3949, 2008.

    EVANS, G.; BAilDAM, A.; BRAiN, A.; ANDERSON, E.; SHENTON, A.; VASEN, H.F.; ECClES, D.; lUCASSEN, A.M.; PiCHERT, G.; HAMED, H.; MllER, P.; MAHlE, l.; MORRiSON, P.; STOPPAT-lYONNET, D.; GREGORY, H.; SMYTH, E.; NiEDERACHER, D.; NESTlE-KRMliNG, C.; CAMPBEll, J.; lAllOO, F.; HOWEll, A. Risk reducing mastectomy: outcomes in 10 European Centres. Journal of Medical Genetics, vol. 46, p254-258, 2009.

    GUiMARES D. e FERREiRA C.G. Direes da pesquisa translacional em Oncologia. In: Oncologia Molecular, Captulo 31, 1 edio. FERREiRA, C.G. e CASAli DA ROCHA, J.C. (editores). So Paulo: Atheneu (2005).

    HENRiQUEZ, F.; GAllEGO, R.; OliVA, E.; SilVA, D.; VEGA, N. Conversion to rapamycin in a renal transplant patient with von Hippel-lindau disease: encouraging results-a case report. transplantation Proceedings, vol. 40, p3115-3116, 2008.

    MASCiARi, S.; VAN DEN ABBEElE, A.D.; DillER, l.R.; RASTARHUYEVA, i.; YAP, J.; SCHNEiDER, K.; DiGiANNi, l.; li, F.P.; FRAUMENi, J.F.Jr.; SYNGAl, S.; GARBER, J.E. F18-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography screening in li-Fraumeni syndrome. Journal of the american Medical association, vol. 299, p1315-1319, 2008.

    MURPHY, C.D.; lEE, J.M.; DROHAN, B.; EUHUS, D.M.; KOPANS, D.B.; GADD, M.A.; RAFFERTY, E.A.; SPECHT, M.C.; SMiTH, B.l.; HUGHES, K.S. The American Cancer Society guidelines for breast screening with magnetic resonance imaging: an argument for genetic testing. Cancer, vol. 113, p:3116-3120, 2008.

    SCHWARTZ, G.F.; HUGHES, K.S.; lYNCH, H.T.; FABiAN, C.J.; FENTiMAN, i.S.; ROBSON, M.E.; DOMCHEK, S.M.; HARTMANN, l.C.; HOllAND, R.; WiNCHESTER, D.J.; CONSENSUS CONFERENCE COMMiTTEE, ANDERSON, B.O.; ARUN, B.K.; BARTEliNK, H.; BERNARD, P.; BONANNi, B.; CADY, B.; ClOUGH, K.B.; FEiG, S.A.; HEYWANG-KBRUNNER, S.H.; HOWEll, A.; iSAACS, C.; KOPANS, D.B.; MANSEl, R.E.; MASOOD, S.; PAlAZZO, J.P.; PRESSMAN, P.i.; SOliN, l.J.; UNTCH, M. Proceedings of the international Consensus Conference on Breast cancer risk, Genetics, & risk management (April, 2007). Breast Journal, vol. 15, p4-16, 2009.

    OOSTERHUiS, J.W.; COEBERGH, J.W.; VAN VEEN, E.B. Tumour banks: well-guarded treasures in the interest of patients. Nature reviews on Cancer, vol. 3, p73-77, 2003.

  • 33PARTE I

    5 sUB-reDe De ePiDeMiOLOGia

    liz Maria de Almeida, Victor Arajo Machado e Ana lcia Mendona

    Diviso de Epidemiologia da Coordenao de Preveno e Vigilncia, Instituto Nacional de Cncer

    a ePiDeMiOLOGia Na reDe De CNCer FaMiLiaL

    A Rede de Cncer Familial tem como objetivo principal implementar uma rede de servios de ateno sade de abrangncia nacional em cncer familiar, oferecer aconselhamento gentico e anlise molecular dos genes relacionados s principais sndromes hereditrias de predisposio ao cncer e construir uma base de dados para pesquisas sobre os diversos tipos de cncer familiar. Neste contexto, a Sub-rede de Epidemiologia, que integra este projeto, vem trabalhando na construo de instrumentos padronizados que permitam armazenar informaes para a realizao de estudos epidemiolgicos sobre o cncer familiar, do ponto de vista de sua etiologia multifatorial, com o objetivo de compreender melhor as interaes genticas e ambientais que levam ao surgimento do cncer.

    Para isso fundamental a criao de uma plataforma que receba e armazene informaes de bancos de dados epidemiolgicos, clnicos e de marcadores biolgicos, obtidas atravs de mtodos padronizados e armazenadas em um banco de dados de fcil acesso a todos os centros participantes do projeto.

    a iNteraO eNtre O GeNe e O aMBieNte

    Cada stio primrio de cncer apresenta um perfil de alteraes genticas caracterstico e a descrio destas mutaes tem sido feita de forma cada vez mais precisa. Assim como o Projeto Genoma Humano, terminado em abril de 2003, ajudou na descoberta de mais de 1.800 genes ligados a doenas humanas entre os 20 mil a 25 mil genes existentes no nosso genoma (STEiN, 2004), mais dois consrcios internacionais podero contribuir para descrever melhor a relao entre as alteraes genticas e as doenas.

    Em outubro de 2005, foi concluda a primeira fase do HapMap, que um catlogo de padres de variao gentica, ou hapltipos, da populao mundial (MORTON, 2008). Os dados do HapMap tm acelerado a pesquisa por genes envolvidos em doenas humanas comuns e j produziu resultados importantes na descoberta de fatores genticos envolvidos em condies que vo desde a cegueira relacionada ao envelhecimento at obesidade.

    Um terceiro projeto, o Atlas do Genoma do Cncer, espera identificar todas as anormalidades genticas encontradas nos 50 principais tipos de cncer (HENG, 2007).

    No entanto, assim como todas as demais doenas, o cncer uma doena de causalidade multifatorial. Ao mesmo tempo em que considerada uma doena gentica complexa, no se pode explicar suas causas sem estudar as interaes com o ambiente.

  • 34 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    O estudo dessas interaes, por sua vez, bastante complexo. As mutaes encontradas na maioria dos tumores slidos no obedecem a um padro simples. Raramente identificada uma nica mutao. Muitas vezes, so descritas dezenas de alteraes genticas que podem ocorrer no desenvolvimento de um tumor particular. Essa complexidade aumenta se considerarmos que bipsias de um mesmo tumor, feitas em locais diferentes, podem mostrar perfis genticos diferentes. O cncer hereditrio torna-se, ento, um importante aliado na investigao da interao entre o gene e o ambiente. Fatores hereditrios bem definidos de desenvolvimento de cncer tm sido identificados nos estudos de famlias com histria de cncer. Algumas mutaes germinativas podem, inclusive, levar a um risco significativamente maior de desenvolvimento de determinado tumor at o final da vida. Estes genes so raros na populao, mas oferecem um importante modelo de estudo da carcinognese (li, 1999). O Quadro 5.1 mostra alguns genes envolvidos com sndromes de cncer hereditrio.

    Quadro 5.1 - Principais sndromes de cncer hereditrio e seus genes associados

    Gene Localizao Funo sndromes e Neoplasias

    BRCA1 17qSupressor tumoral/ Reparo de DNA

    Sndrome de cncer de mama e ovrio hereditrios (HBOC)

    BRCA2 13q Supressor tumoral/ Reparo de DNASndrome de cncer de mama e ovrio hereditrios (HBOC)

    hMSH2 2p16 Reparo de DNA Cncer colorretal hereditrio sem polipose (HNPCC)

    hMLH1 3p21 Reparo de DNA Cncer colorretal hereditrio sem polipose (HNPCC)

    hPMS1 2q31-33 Reparo de DNA Cncer colorretal hereditrio sem polipose (HNPCC)

    hPMS2 7p22 Reparo de DNA Cncer colorretal hereditrio sem polipose (HNPCC)

    APC 5q22 Supressor tumoral Polipose adenomatosa familiar (PAF)TP53 17p13 Supressor tumoral Sndrome de li-Fraumeni

    PTEN 10q22-23 Supressor tumoral Sndrome de Cowden e Bannayan-Riley-RuvalcabaMENIN 11q Supressor tumoral Neoplasia endcrina mltipla tipo 1

    RET 10q Oncogene Neoplasia endcrina mltipla tipo 2A ou 2B

    NF1 17q11 Supressor tumoral Neurofibromatose-1NF2 22q Supressor tumoral Neurofibromatose-2VHL 3p25-26 Supressor tumoral Doena de Von Hippel-lindau

    RB1 13q14 Supressor tumoral Retinoblastoma hereditrio

    CDKN2 9p21 Supressor tumoral Melanoma familiar

    CDK4 12q13 Oncogene Melanoma familiar

    WT1 11p Supressor tumoral Tumor de Wilms hereditrio

    O cncer , por definio, uma doena gentica. Entretanto, os avanos do conhecimento vm demonstrando um peso maior do ambiente na expresso das doenas neoplsicas e um papel mais limitado da suscetibilidade gentica do que se supunha

  • 35PARTE I

    inicialmente (RiSCH, 2001). A Epidemiologia Gentica um ramo da epidemiologia que busca estudar as relaes causais entre fatores genticos e determinadas doenas, sem ignorar a existncia de uma interao ambiental que permeia a expresso do fentipo. O desenvolvimento desse campo se deu atravs de estudos de migrao, agregao familiar e segregao, mas acelerou-se nas ltimas dcadas com o prprio desenvolvimento do arsenal metodolgico da gentica, abrindo novas perspectivas para esses estudos. nesse cenrio que a Sub-rede de Epidemiologia da Rede de Cncer Familial se prope a trabalhar. A construo de bancos de dados padronizados, que possam ser interligados entre si de forma a permitir estudos que visam estimar as associaes entre variveis de exposio (quer de origem gentica, quer de origem ambiental) e os desfechos (expresso fenotpica das doenas), foi uma das primeiras etapas da Rede Nacional de Cncer Familial. Os resultados das anlises destes dados podem apontar para um conjunto de medidas combinadas, quer de carter preventivo, quer de carter teraputico, que podem abrir novas perspectivas para os pacientes com cncer familiar e seus familiares.

    a CONstrUO DO BaNCO De DaDOs ePiDeMiOLGiCOs Para a reDe NaCiONaL De CNCer FaMiLiaL

    Uma das primeiras tarefas da Sub-rede de Epidemiologia foi definir um conjunto de variveis que comporiam o banco de dados epidemiolgicos e que poderiam ser teis para os estudos de cncer familiar selecionados pela rede. Foi o caso, por exemplo, do conjunto de variveis relacionadas histria familiar de cncer e a construo do heredograma. O passo seguinte foi selecionar as variveis epidemiolgicas especficas para cada sndrome, com base nas evidncias acumuladas na literatura. Para iniciar esse trabalho, foi escolhida a sndrome de cncer de mama e ovrio hereditrios (HBOC), tendo em vista a sua importncia entre os tipos de cncer hereditrios e a experincia acumulada pelos pesquisadores da rede.

    FatOres De risCO assOCiaDOs HBOC

    Alm dos fatores de risco conhecidos como as mutaes no BRCA1 e BRCA2, idade precoce e histria de outros casos de cncer na famlia, a pesquisa sobre fatores de risco para o desenvolvimento de cncer de mama em indivduos com predisposio gentica hereditria envolve variveis comprovadamente associadas ao cncer de mama, condies provavelmente associadas e ainda condies cujas evidncias cientficas ainda so escassas.

    Assim, alm da histria familiar, a histria hormonal o principal fator estudado nesse grupo. Tambm so avaliados outros fatores de risco como crescimento e desenvolvimento, ndice de massa corporal (peso e altura referidos), atividade fsica, uso de lcool e tabagismo. Vale ressaltar que outros fatores de risco como, por exemplo, a dieta rica em gorduras ao

  • 36 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    longo da vida, no foram adicionados nesse primeiro questionrio por exigirem a aplicao de instrumentos muito extensos. O que no inviabiliza a sua insero no futuro.

    Com base na escolha dessas variveis, foram construdos mais dois instrumentos especficos: histria hormonal e fatores de risco que, juntamente com o instrumento sobre a histria familiar de cncer, so apresentados em anexo, ainda no formato de questionrio em papel. Posteriormente, eles podero ser desmembrados e comporo as abas do questionrio eletrnico. Para cada sndrome de cncer hereditrio, ser possvel habilitar ou desabilitar as abas especificamente relacionadas ao tipo de cncer. Todos os instrumentos que forem desenvolvidos para a rede sero pr-testados para avaliao cognitiva e conhecimento das frequncias de no respostas, ou seja, perguntas para as quais a maioria dos entrevistados no consegue fornecer informaes. Aps o pr-teste, se necessrio, os instrumentos sero revisados e a verso final ser disponibilizada em formato eletrnico. A principal vantagem do desenvolvimento dessa plataforma a possibilidade de acesso, pelos pesquisadores da Rede de Cncer Familial, a um conjunto de informaes oriundas no apenas do banco de dados epidemiolgicos (exceto variveis de identificao, de forma a garantir o sigilo sobre a fonte das informaes), mas tambm o acesso ao conjunto de informaes das outras sub-redes.

    Da mesma maneira, sero desenvolvidos instrumentos adequados para cada sndrome hereditria pesquisada pela Rede Nacional de Cncer Familial.

    O preenchimento destes instrumentos dever ser feito aps um treinamento padronizado dos coletores das informaes e os dados sero armazenados em um banco de dados central ou em bancos de dados locais, que faro, aps a coleta, a transferncia dessas informaes para o banco central.

    O banco de dados central poder, no futuro, ser conectado a outros bancos de dados pr-existentes, ampliando o nmero de variveis disponveis para anlise. Como o caso, por exemplo, do Sistema de Registro Hospitalar de Cncer e do Banco Nacional de Tumores e DNA.

    O objetivo criar um registro nacional de cncer hereditrio dentro do sistema pblico de sade, contendo informaes clnicas, epidemiolgicas e a histria familiar no apenas de indivduos com diagnstico de cncer hereditrio, mas incluir tambm, no futuro, informaes sobre os seus familiares.

    Esses instrumentos serviro de base para discusso entre os membros da Rede e podero sofrer alteraes e receber acrscimos ao longo do tempo.

  • 37PARTE I

    reFerNCias

    HENG, H.H. Cancer genome sequencing: the challenges ahead. Bioessays, vol. 29, p.783-794, 2007.

    li, F.P. Cancer control in susceptible groups. Journal of Clinical Oncology, vol. 17, p.719, 1999.

    MORTON, N.E. into the post-HapMap era. advanced Genetics, vol. 60, p.727-742, 2008.

    RiSCH, N. The genetic epidemiology of cancer: interpreting family and twin studies and their implications for molecular genetic approaches. Cancer epidemiology Biomarkers and Prevention, vol. 10, p.733-741, 2001.

    STEiN, l.D. Human genome: End of the beginning. Nature, vol. 431, p.915, 2004.

  • Parte ii

  • 41PARTE II

    6 - sNDrOMe De LYNCHBenedito Mauro Rossi

    Hospital A.C. Camargo, So Paulo

    As sndromes familiares tpicas so responsveis por cerca de 6% dos casos de cncer colorretal (CCR) (FEARNHEAD et al., 2002). As principais sndromes hereditrias de predisposio relacionadas ao CCR so: a Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), responsvel por menos de 1% dos casos, e o Cncer Colorretal Hereditrio sem Polipose (HNPCC) ou Sndrome de lynch (Sl; MiM #120435), responsvel por cerca de 5% dos casos (lYNCH et al., 2005). O termo cncer colorretal hereditrio sem polipose, ou HNPCC, tem sido menos utilizado para designar a sndrome (JASS, 2006). Como a predisposio ocorre para tumores de diferentes stios primrios, e no somente para CCR, a denominao Sl menos restritiva (BOlAND, 2005; VASEN e BOlAND, 2005). Os critrios diagnsticos para a Sl so controversos, devido variaes fenotpicas (WANG et al., 2007). O diagnstico clnico tem como base os antecedentes familiares de cncer, de acordo com os critrios de Amsterd, e a suspeita clnica, de acordo com os critrios de Bethesda (VASEN, 2005). Em 1991, o Grupo Colaborativo internacional em HNPCC (iCG/HNPCC) publicou os Critrios de Amsterd (Quadro 6.1), com a inteno de promover uma padronizao internacional no diagnstico clnico da Sl (VASEN et al., 1991).

    Quadro 6.1 - Critrios de amsterd para o diagnstico clnico da sL

    Pelo menos trs membros de uma mesma famlia com CCR

    Um dos membros ser parente em 1 grau dos outros doisPelo menos duas geraes acometidasPelo menos um dos membros com CCR e idade inferior a 50 anos

    Excluso de polipose adenomatosa familiar (PAF)

    Os critrios de Amsterd tiveram aceitao internacional e so de extrema valia para a padronizao do diagnstico clnico, porm, foram criticados por serem muito restritivos e no considerarem os tumores extracolnicos. Por isso, foram propostas algumas recomendaes, conhecidas como critrios de Bethesda (Quadro 6.2), mais sensveis e menos restritivas que os critrios de Amsterd, para identificar indivduos candidatos a testes de rastreamento (BOlAND et al., 1998).

    Quadro 6.2 Critrios de Bethesda para o rastreamento de indivduos suspeitos de sL

    indivduos que preenchem os Critrios de Amsterdindivduos com dois tumores relacionados Sl, incluindo CCR sincrnico ou

    metacrnico, ou tumores extracolnicosindivduos com CCR, e um parente em 1 grau com CCR, e/ou tumor extracolnico

    relacionado sndrome, e/ou adenoma colorretal, um dos tumores diagnosticados antes dos 45 anos, e o adenoma diagnosticado antes dos 40 anos

    indivduos com CCR, ou cncer endometrial, diagnosticado antes de 45 anosindivduos com cncer no clon direito, com padro histolgico indiferenciado(slido/cribriforme), antes dos 45 anosindivduos com CCR, com clulas em anel de sinete, diagnosticado antes dos 45

    anos

    indivduos com adenomas, diagnosticados antes dos 40 anos

  • 42 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    Em 1999, o mesmo grupo modificou os critrios de Amsterd, chamados ento de Amsterd ii, que passaram a incluir alguns tumores extracolnicos, com o objetivo de torn-los menos restritivos (Quadro 6.3) (VASEN et al., 1999).

    Quadro 6.3 - Critrios de amsterd ii para o diagnstico clnico de sL

    Pelo menos trs membros de uma mesma famlia com CCR, ou adenocarcinoma de endomtrio, ou carcinoma de clulas transicionais de vias excretoras renais, (pelve renal ou ureter), ou adenocarcinoma de intestino delgado

    Um dos membros ser parente em 1 grau dos outros dois

    Pelo menos duas geraes acometidas

    Pelo menos um dos membros com CCR e idade menor que 50 anos

    Excluso de polipose adenomatosa familiar (PAF)

    Apesar das modificaes nos critrios de Amsterd, ainda havia dificuldade no diagnstico clnico em famlias pequenas. Em 2004, os critrios de Bethesda foram revisados, aumentado ainda mais sua sensibilidade (Quadro 6.4) (UMAR et al., 2004).

    Quadro 6.4 - Critrios de Bethesda revisados, visando identificao de indivduos candidatos aos testes de rastreamento para a sL

    CCR diagnosticado em paciente com menos de 50 anos

    Presena de CCR sincrnico ou metacrnico, ou outro tumor extracolnico, associado sndrome, independentemente da idade

    CCR com histologia sugerindo MSi*, diagnosticado em paciente com menos de 60 anos

    CCR diagnosticado em um ou mais parentes em 1 grau, com tumor relacionado sndrome, com um dos tumores tendo sido diagnosticado antes dos 50 anos

    CCR diagnosticado em um ou mais parentes de 1 ou 2 graus, com tumores relacionados sndrome, independentemente da idade

    *Presena de linfcitos infiltrando o tumor, reao linfoctica Crohn-like, diferenciao mucinosa ou em anel de sinete ou padro de crescimento medular.

    Na dcada de 1980, diferentes stios primrios foram descritos em famlias com suposto diagnstico de Sl: endomtrio, ovrio, sistema nervoso central (SNC), trato hepato-biliar, intestino delgado, trato urolgico, mama (lYNCH et al., 1988), estmago (CRiSTOFARO et al., 1987), pncreas (lYNCH et al., 1985), e sistema linftico e hematopoitico (lOVE, 1985). Diversas publicaes sobre o assunto foram feitas, nas quais os cnceres mais comuns descritos como associados Sl eram: endomtrio, estmago e trato urinrio (BENATTi et al., 1993; FiTZGiBBONS et al., 1987; MECKliN et al., 1986; MECKliN e JARViNEN, 1986; 1991; PONZ DE lEON et al., 1989; VASEN et al., 1990).

    A Sl uma doena de herana autossmica dominante, com penetrncia da ordem de 80% (lYNCH e SMYRK, 1996) e os pacientes no apresentam os mltiplos plipos adenomatosos vistos na FAP, o que dificulta a identificao clnica dos portadores da doena. Quando comparamos CCR na Sl com CCR espordico, notamos predileo para: acometimento do clon direito (68% vs. 49%); maior incidncia de CCR sincrnico (7% vs.

  • 43PARTE II

    1%); maior incidncia de CCR metacrnico em 10 anos (29% vs. 5%); e manifestao mais precoce da doena, geralmente, entre 40 e 45 anos de idade (FiTZGiBBONS et al., 1987). O aparecimento de tumores extracolnicos em outros membros da mesma famlia tambm pode indicar a presena da doena. Alguns estudos demonstram que, na Sl, a evoluo do adenoma para o adenocarcinoma ocorre mais rapidamente em relao s leses espordicas (JARViNEN et al., 1995; JASS et al., 1994; MENKO, 1993). Os portadores da Sl possuem risco aumentado de desenvolver CCR (60% a 70%, aos 70 anos), carcinoma endometrial (30% a 40%, aos 70 anos) e, com menores riscos, carcinomas de intestino delgado, de clulas transicionais do trato urinrio, cncer de ovrio, cncer de estmago, tumores cerebrais (Sndrome de Turcot), e tumores de glndulas sebceas (Sndrome de Muir-Torre) (HENDRiKS et al., 2006). O risco cumulativo de ocorrncia de diferentes tumores relacionados Sl apresentado em alguns estudos: 78% para CRC; 40% a 60% para endomtrio; 19% para gstrico; 17,5% para trato biliar; 10% para trato urinrio; e, 10% a 12% para ovrio. O risco de qualquer tumor metacrnico pode chegar a 90% aps o tratamento do CCR, e 75% aps o tratamento de cncer de endomtrio (AARNiO et al., 1995; 1999; DUNlOP et al., 1997).

    Os genes MSH2 e MLH1 respondem, aproximadamente, por 85% a 90% das mutaes conhecidas, associadas Sl (GOECKE et al., 2006; PElTOMAKi, 2005). Os genes PMS1, PMS2 e MSH6 so responsveis pelo restante das alteraes (DRUMMOND et al., 1995; PAlOMBO et al., 1995). Cerca de 90% dos indivduos portadores de CCR e Sl apresentam instabilidade de microssatlites (MSi) no tecido tumoral (DE lA CHAPEllE, 2005). A classificao de MSi feita de acordo com a frequncia de alteraes de marcadores selecionados (instituto Nacional de Cncer dos Estados Unidos): estveis - nenhum marcador alterado (MSS); alta instabilidade - mais de 30% alterados (MSi-H); baixa instabilidade - menos de 30% alterados (MSi-l) (BOlAND et al., 1998). A maioria das mutaes nos genes de reparo resulta em expresso imuno-histoqumica anormal de suas respectivas protenas (BOlAND, 2005; KiRK, 2006). A pesquisa da expresso imuno-histoqumica, principalmente das protenas MlH1 e MSH2, no tecido tumoral de pacientes com suspeita clnica de Sl, tem se mostrado eficaz como exame de rastreamento, da mesma forma que a pesquisa de MSi, na indicao do sequenciamento. Deve-se, primeiramente, sequenciar o gene correspondente protena no expressa (BAUDHUiN et al., 2005; MUllER et al., 2001). importante ressaltar que a metilao de MLH1 um fenmeno epigentico, portanto, no germinativo, que pode causar MSi. Essas informaes so fundamentais no manejo dos pacientes e suas famlias (lYNCH et al., 2007).

    Famlias que preenchem critrios clnicos para Sl, mas no apresentam mutao nos genes de reparo, continuam sob risco (ROSSi et al., 2002). Estas famlias representam um importante subgrupo para estudos moleculares, sendo necessrio descartar o diagnstico molecular de outras sndromes de predisposio ao CCR, como, por exemplo, li-Fraumeni ou polipose familiar atenuada. Caso no se identifique uma sndrome conhecida, essas famlias tm sido classificadas como Cncer Colorretal Familiar do Tipo X (BOlAND, 2005; CASE et al., 2008). A Sl a sndrome hereditria mais comum na espcie humana,

  • 44 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    com incidncia entre 1:2.000 e 1:660 indivduos. fundamental que os pacientes sob risco, assim como suas famlias, realizem programas de rastreamento e protocolos de manejo (DE lA CHAPEllE, 2005). O tratamento e o seguimento de pacientes portadores de CCR e Sl so diferentes em relao aos pacientes com CCR espordico (MUllER et al., 2001; VASEN, 2005). Para pacientes com cncer de clon e Sl, deve ser considerada, por exemplo, na escolha da conduta teraputica, a colectomia total, com reconstruo por meio de anastomose ileorretal, independentemente da localizao do tumor no clon. Em casos de tumores retais, a proctocolectomia deve ser considerada. Tal conduta pode ser indicada em razo da alta probabilidade do indivduo desenvolver novo tumor no clon. Nos casos de cncer extracolnico, as cirurgias devem seguir o padro oncolgico clssico para o rgo afetado. Os familiares sob risco, portadores assintomticos da predisposio gentica, tambm devem ser identificados, pois podem beneficiar-se de um seguimento intensivo, com o objetivo de diagnstico de leses precoces (lYNCH, 2007). A indicao de tratamento na Sl mais complexa que na FAP, pois no so encontradas as centenas de plipos adenomatosos benignos que se desenvolvem durante anos antes da transformao maligna, o que permite um melhor planejamento cirrgico. O aparecimento de CCR em pacientes portadores de Sl pode advir de plipos adenomatosos isolados ou de carcinomas de novo, isto , sem a presena de plipo que anteceda transformao para carcinoma (ROSSi e PiNHO, 1999).

    Na orientao de membros assintomticos de famlias de Sl so considerados trs grupos: 1) aqueles sabidamente portadores da predisposio gentica; 2) aqueles sabidamente no portadores da predisposio gentica; e 3) aqueles sem informaes com relao ao teste. No grupo de indivduos sabidamente portadores da predisposio gentica e sem diagnstico de CCR, h controvrsia sobre a realizao de uma colectomia total profiltica, com anastomose ileorretal. Conforme foi visto, a penetrncia do gene prxima de 80% e, portanto, 20% dos pacientes seriam operados desnecessariamente. Alm disso, h questes referentes morbimortalidade do tratamento cirrgico e chance de aparecimento de tumores em outros rgos-alvo, ou no reto remanescente (RODRiGUEZ-BiGAS et al., 1997). A conduta mais aceita o seguimento rigoroso com colonoscopias realizadas com intervalos de um ano, a partir de 25 anos de idade. A histerectomia profiltica, com ooforectomia, uma opo para mulheres com prole constituda, de acordo com recente evidncia de eficcia (CASE et al., 2008).

    importante lembrar que, para realizar o teste gentico de predisposio em indivduos de uma famlia portadora de Sl, necessrio que a mutao tenha sido detectada em um membro da famlia que tenha desenvolvido CCR (probando). Endoscopia digestiva alta, exames de urina tipo i e citologia urinria, dosagem de CA125 e ultrassonografia abdominal devem ser considerados no rastreamento de leses extracolnicas. Nas mulheres, deve ser considerada, tambm, a ultrassonografia transvaginal para estudo do endomtrio (lYNCH e SMYRK, 1996; ROSSi et al., 1998). Nos indivduos sabidamente no portadores de predisposio herdada, no h controvrsia, pois, nesse grupo, o risco de

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    desenvolver CCR igual ao da populao em geral. O grupo de pacientes sem o resultado do teste deve ser considerado sob risco.

    Estabelecer uma rotina de atendimento de pacientes portadores de CCR com predisposio hereditria, juntamente com suas famlias, fundamental. Esse atendimento deve ser realizado por uma equipe multidisciplinar, com as informaes organizadas em um registro de famlias (banco de dados), e deve incluir aconselhamento de risco, com indicao de testes genticos de predisposio, rastreamento, tratamento e seguimento (ROSSi et al., 1997).

  • 46 REDE NACIONAL DE CNCER FAMILIAL - MANUAL OPERACIONAL

    reFerNCias

    AARNiO, M.; MECKliN, J.P.; AAlTONEN, l.A.; NYSTROM-lAHTi, M.; JARViNEN, H.J. life-time risk of different cancers in Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. international Journal of Cancer, vol. 64, p.430-433, 1995.

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