RELATÓRIO CIENTÍFICO DO PROJETO DE...

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Escola de Engenharia

Curso de Engenharia de Materiais

Centro de Ciências Biológicas e da Saúde

Curso de Farmácia

RELATÓRIO CIENTÍFICO DO

PROJETO DE PESQUISA

"Síntese e caracterização de pseudoboemitas modificadas visando à obtenção

de nanosistemas para liberação controlada de fármacos"

Docentes

Antônio Hortêncio Munhoz Júnior (Pesquisador responsável) - drt:109657-6

Leila Figueiredo de Miranda (Pesquisador Associado) - drt:106580-3

Sonia Braunstein Faldini (pesquisador associado) – drt: 109088-4

São Paulo

2016

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SUMÁRIO

RESUMO 3

1 INTRODUÇÃO E RELEVÂNCIA DA PESQUISA 4

1.1 OBJETIVO 8

2 REFERENCIAL TEÓRICO 10

3 MATERIAIS E MÉTODOS 21

4 RESULTADOS E DISCUSSÕES 32

5 CONCLUSÃO 65

BIBLIOGRAFIA 66

PUBLICAÇÕES EM PERIÓDICOS E ANAIS DE CONGRESSOS NOS ÚLTIMOS

CINCO ANOS (com agradecimentos ao Mack Pesquisa).

75

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RESUMO

O processo sol-gel é uma metodologia de preparação de cerâmicas porosas, vítreas

e cristalinas partindo-se de precursores moleculares, no qual uma rede de óxidos pode

ser obtida por meio de reações de polimerização inorgânica. Estas reações ocorrem

em solução, e o termo sol-gel é utilizado para descrever a síntese de óxidos

inorgânicos obtida por métodos de via úmida. A utilização de materiais

nanoestruturados de alto desempenho para a produção de medicamentos inteligentes

é uma realidade e nesse contexto, as nanopartículas apresentam papel muito

importante na produção de sistemas de liberação controlada de fármacos para o

tratamento do ser humano. Nanoestruturas, constituídas por materiais (cerâmicos com

elevada área específica e polímeros) com diferentes propriedades, incorporadas a

moléculas bioativas, representam avanço significativo nas ciências farmacêuticas e

certamente serão aspectos relevantes para a produção de medicamentos mais

eficazes e menos tóxicos. Este projeto de pesquisa trata da utilização de uma matriz

de pseudoboemita para a liberação de glucantime®. O Objetivo da utilização de

pseudoboemita é reduzir a quantidade de fármaco administrada durante o tratamento.

A octadecilamina (ODA) será testada como um agente compatibilizante para melhorar

a interação da pseudoboemita com o fármaco. A presente proposta é para utilização

da espectroscopia Raman como técnica complementar na caracterização. Este

projeto é um projeto de inovação ao mesmo tempo que contempla a pesquisa

científica.

Palavras-chave: sol-gel, pseudoboemita, fármacos, octadecilamina, liberação

controlada, glucantime®. Espectroscopia raman

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1 INTRODUÇÃO E RELEVÂNCIA DA PESQUISA

PSEUDOBOEMITA

Uma importante vantagem do processo sol-gel é a obtenção de óxidos

inorgânicos com propriedades desejadas e alta pureza. Uma característica importante

deste processo é a obtenção de materiais com as características e propriedades pré-

planejadas, dada a possibilidade de controle de todas as etapas, desde o precursor

molecular até o produto final. É possível realizar controle da estequiometria,

porosidade, estrutura cristalina e do tamanho das partículas, que são fatores que

influenciam nas propriedades de morfologia das partículas e área superficial

(MUNHOZ et al., 2006). Pelo processo sol-gel pode-se obter pseudoboemita a qual é

um oxi-hidróxido de alumínio de fórmula (AlOOH)n.xH2O. Pela calcinação da

pseudoboemita pode-se obter as diferentes fases da alumina. Os óxidos de alumínio

não se transformam diretamente na estrutura estável hexagonal do Corundum (α-

alumina). Na queima do gel de pseudoboehmita observa-se a formação das aluminas

de transição (-alumina). A desidratação em torno da temperatura de 500oC

produz alumina com alta área específica, -alumina, a qual é utilizada em catálise.

SANTOS e colaboradores (SANTOS, 2000) trabalhando com aluminas de transição

da Alcoa concluíram que todas as amostras analisadas apresentavam poros, fato que

colabora para o aumento a área específica deste material.

Moroz e outros com o objetivo de estudar a estrutura das pseudoboemitas,

sintetizou pseudoboemitas por 3 métodos diferentes. Foi observado

experimentalmente que as pseudoboemitas com maior área específica (450m2/g)

foram preparadas a partir de nitrato de alumínio e hidróxido de amônio (MOROZ,

2006). Esses são os reagentes adotados para a obtenção da pseudoboemita no

presente projeto de pesquisa.

NANOMATERIAIS E MATERIAIS CERÂMICOS NA LIBERAÇÃO CONTROLADA

DE FÁRMACOS

Nanopartículas de materiais poliméricos são materiais muito promissores na

liberação controlada de fármacos. Entre os nanocarreadores podemos citar o

copolímero PLGA, poly(lactic acid-glycolic acid), o qual pode ser utilizado inclusive

com peptídeos (AMARAL et al, 2010).

Segundo Medina (MEDINA et al 2007) as partículas nanocerâmicas são

sistemas porosos (exemplo: titânia, alumina, sílica) biocompatíveis que podem ser

5

utilizados no tratamento do câncer como carreadores na liberação controlada de

fármacos. A utilização de materiais cerâmicos como, por exemplo, as argilas para a

produção de nanosistemas com atividade biológica têm sido muito estudadas

recentemente (SOARES, 2003; CARRETERO, 2002, NETO, 1993). As bentonitas

(nome comercial dado às argilas esmectíticas), argilas constituídas de cristais de

dimensões extremamente pequenas que conferem às mesmas, alta área específica

(SANTOS, 1992), foram estudadas por SOARES, 2003 para liberação de fármacos.

Nas argilas, a adsorção em superfície pode ser evidenciada pelas interações

eletrostáticas e grande superfície (eletricamente carregada) regularmente disponível

nos argilominerais que são os principais constituintes das argilas. A argila

montmorilonítica modificada com octadecilamina foi estudada como matriz de

liberação controlada de fármacos. A matriz mostrou-se eficiente na liberação

controlada do fármaco Dapsona (DORNELAS, 2008). As atapulgitas, bentonitas,

paligorsquitas, sepiolitas também são utilizadas como excipientes farmacêuticos em

adsorção de moléculas, no controle da reologia, protetores gastrointestinais, dentre

outros usos (CARRETERO, 2002). Cabe observar que o principal argilomineral

presente nas bentonitas é a esmectita a qual possui em sua constituição folhas de

octaedros de Al2(OH)6 condensadas com folhas de (SiO4)4- (portanto contendo

alumínio) e as mesmas são atóxicas. A obtenção de nano cápsulas ocas (utilizando

óxidos metálicos) capaz de dispersar homogeneamente soluções aquosas podendo

ser utilizado na liberação controlada de fármacos também é relatada na literatura

(HYEON, T. et al, 2008). São conhecidas ainda as aplicações em comprimidos

farmacêuticos de sílica gel coloidal como absorventes de umidade e do talco (silicato

de magnésio Mg6(Si8O20).(OH)4) e estearato de magnésio como lubrificantes.

Sílica gel coloidal (SiO2) também foi estudada para obtenção de nanoesferas

contendo o fármaco diclofenac. Os resultados obtidos mostraram nos ensaios in vivo

realizados em ratos que as nanoesferas/nanocápsulas recobertas apresentaram um

efeito protetor contra a ulceração da mucosa gastrointestinal. A sílica gel foi utilizada

como um auxiliar de secagem no processo de spray drying (BECK, 2006). Na literatura

também encontramos o uso de pseudoboemitas e das aluminas de transição na

produção de membranas como suporte para leveduras, destinadas à fermentação

alcoólica (SANTOS, 2002; KIYOHARA, 2003). Pseudoboemitas sintetizadas a partir

de cloreto de alumínio como precursor e pó de alumínio metálico foram sintetizadas

por TAICHI, 1974 e KIYOHARA et al, 2003 para a obtenção de pseudoboemitas

utilizadas em sistemas com atividade biológica. O sistema constituído de

6

pseudoboemita com aciclovir, também apresentou bons resultados na liberação

controlada de fármacos (MUNHOZ et al, 2010).

OCTADECILAMINA

A octadecilamina (ODA) é utilizada como aditivo em água de caldeiras para

evitar a corrosão, como agente de flutuação, antiaglomerante e como intermediário

químico de diversos produtos. Atualmente a octadecilamina vem sendo cada vez mais

utilizada na organofilização de argilas. Este processo consiste em fixar moléculas

orgânicas com grupos polares aos cátions interlamelares (trocáveis) (PAIVA,

MORALES, DÍAZ, 2008). Neste caso a intercalação da octadecilamina na estrutura da

argila é avaliada através da variação do espaçamento basal dos argilominerais

(PAIVA, MORALES, DÍAZ, 2008), que pode ser observado através de técnicas de

raios-X. O esquema 1 apresenta a fórmula estrutural da octadecilamina.

Esquema 1: Estrutura da Octadecilamina

Trabalho publicado recentemente mostrou que a octadecilamina atuou como

um agente compatibilizante entre a pseudoboemita e nylon-6,12 na obtenção de

nanocompósitos. As amostras contendo somente pseudoboemita e o polímero

apresentaram propriedades físicas e químicas diferentes das amostras de

pseudoboemita tratadas com octadecilamina mostrando que a adição de

octadecilamina alterou a interação da pseudoboemita com o polímero (MUNHOZ et

al, 2010a).

LEISHMANIOSES E GLUCANTIME®

As Leishmanioses são antropozoonoses cuja prevalência mundial está

relacionada com a capacidade de seu inseto vetor, o flebotomíneo, se adaptar em

diversas áreas do planeta. Atualmente, as leishmanioses são endêmicas em 88

países distribuídos em quatro continentes: África, Ásia, Europa e América (de norte a

sul), sendo a única exceção, a Oceania; 400 milhões de pessoas vivem em áreas de

risco de contrair a doença. Estima-se que 12 milhões de pessoas já foram infectadas,

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apresentando manifestações clínicas ou não e que 2 milhões de novos casos surgem

a cada ano, embora apenas 600 mil sejam oficialmente notificados (OMS on line).

Fatal em 90% dos casos sem tratamento, a leishmaniose visceral é considerada pela

organização mundial de saúde (OMS) como uma das principais doenças

negligenciadas no mundo. Dos 500 mil casos anuais de Leishmaniose visceral, 90%

são encontrados em Bangladesh, Brasil, Índia, Nepal e Sudão. De todos os casos de

leishmaniose muco-cutânea, 90% da prevalência estão na Bolívia, Brasil e Peru. Além

disso, 1,5 milhões de novos casos de leishmaniose cutânea aparecem anualmente no

mundo, destes, 90% estão concentrados no Afeganistão, Arábia Saudita, Brasil, Irã,

Peru e Síria. De todos os países mencionados nas estatísticas, somente o Brasil é

citado como tendo grande prevalência das três principais formas das Leishmanioses,

entretanto, levando-se em consideração o baixo grau de notificação, supõe-se que

este número seja ainda maior. Mesmo assim, há registros de casos autóctones de

leishmaniose até o estado de Santa Catarina, tornando então, o Rio Grande do Sul,

o único estado brasileiro oficialmente isento desta doença, até o ano de 1996. O

Ministério da Saúde estima em mais de 30 mil, os novos casos de leishmaniose

cutânea no país, sendo que aproximadamente 30% são notificados no Nordeste, a

região brasileira mais atingida (MONTEIRO et al, 2008).

As drogas de primeira escolha para o tratamento das leishmanioses são

conhecidas por antimoniais. Foram usadas pela primeira vez pelo médico brasileiro

Gaspar Vianna em 1912 na forma trivalente (antimônio trivalente - Sb3+), o chamado

tártaro emético (tartarato de potássio e antimônio), obtendo sucesso em alguns casos,

já que naquele tempo 90% dos casos evoluíam para o óbito por não haver tratamento.

No entanto, esta formulação apresentava grande toxicidade (tosse, dor no peito e

depressão) e também era de difícil administração. Em 1937, Smith introduziu a

utilização do estibogluconato de sódio (Pentostan®), um medicamento onde o

antimônio estava na forma pentavalente (Sb5+) e era derivado do ácido estibórico.

Nesta forma, houve redução de alguns efeitos colaterais e a toxicidade que o tártaro

emético apresentava. O ácido estibórico complexado a carboidratos (duas moléculas

de ácido glucônico) é usado para o tratamento das leishmanioses em países de língua

inglesa. Em países de língua francesa, espanhola e no Brasil, é usado o antimoniato

de N-metilglucamina, também um antimonial pentavalente (conhecido

comercialmente como Glucantime®). A estrutura do Glucantime® ficou pouco

conhecida durante muitos anos, mas recentemente, foi observado que as moléculas

de N-metil-D-glucamina estão coordenadas com um único átomo de antimônio. A

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Organização Mundial da Saúde (OMS) preconiza como tratamento, para a

leishmaniose visceral, 20 mg de Sb/ Kg/dia por via intramuscular ou intravenosa por

no mínimo 20 dias e até duas semanas após a cura parasitológica, com dose diária

máxima de 850 mg de antimônio. Para a leishmaniose cutânea, a recomendação é de

10-20 mg de Sb/Kg/dia até que a lesão se cure. Para a leishmaniose mucocutânea, é

recomendado a administração de 20 mg de Sb/Kg/dia durante 30 dias (ROBERTS et

al, 1998; HADIGHI et al, 2007).

1.1 OBJETIVOS

A utilização de fármacos na forma de complexos incorporados a matrizes

poliméricas pode levar a um controle adequado na absorção gastrointestinal quando

administrados por via oral. Como conseqüência, existe a possibilidade de obtenção

de uma ação gradual através de progressiva liberação do fármaco, aumentando desta

forma sua eficiência e reduzindo a dose e a toxicidade (RANG et al, 2003). Estudos

prévios demonstram que a pseudoboemita obtida a partir de reagentes de alta pureza

ou sob ação de radiação ionizante possui propriedades interessantes para interagir

com diferentes moléculas (CARRIO et al, 2007). Sendo a pseudoboemita obtida via

polimerização inorgânica de baixo custo, moléculas com diferentes características

físico-químicas podem ser incorporadas a este suporte de pureza elevada e, a

estrutura formada poderá ser avaliada como sistema de liberação de fármacos.

Para se traçar um perfil da influência das propriedades físico-químicas de uma

molécula no processo de interação com pseudoboemita, escolheu-se glucantime®

com atividade farmacológica reconhecida. Busca-se também ressaltar a importância

da pseudoboemita como transportador de fármacos, servindo inclusive, como

precursor de novos sistemas terapêuticos. Ensaios preliminares mostraram um efeito

muito positivo na interação da pseudoboemita com o fármaco aciclovir aumentando a

solubilidade do mesmo com a adição da pseudoboemita (NOVICKIS, 2008; MUNHOZ

et al, 2010).

Portanto, o presente trabalho visa:

a) Desenvolver pseudoboemita pelo processo sol-gel e modificada com

octadecilamina para a preparação de nanopartículas com o intuito de avaliar sua

viabilidade como sistema de liberação de fármacos;

b) Avaliar a capacidade de interação, utilizando a espectroscopia Raman, e possível

sinergismo de glucantime® com a pseudoboemita utilizando como agente

compatibilizante a octadecilamina.

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c) Estudar a adsorção do fármaco na pseudoboemita e avaliar o perfil de dissolução

do sistema formado, correlacionando os dados obtidos in vitro com a

biodisponibilidade do fármaco estudado. Estes dados podem sugerir a utilização de

pseudoboemita, como excipiente farmacêutico, em sistemas de liberação de

fármacos.

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2 REFERENCIAL TEÓRICO

O processo sol-gel é um dos processos utilizados em cerâmica avançada para

a obtenção de pós-sintéticos.

PROCESSO SOL-GEL

Vidros e cerâmicas podem ser obtidos a partir de precursores moleculares e da

formação de uma rede de óxidos via reações de polimerização inorgânica (LIVAGE,

1989). Esta metodologia de preparação, que desde a década de 70 tem atraído muito

interesse por parte da indústria, é conhecida como processo sol-gel. Ele envolve a

formação de uma suspensão de partículas muito finas de tamanho coloidal dispersas

num líquido (sol), e sua transformação numa rede contínua (gel) sendo o processo

realizado a baixas temperaturas, e sob condições apropriadas, dando origem a um gel

úmido, que após etapas de envelhecimento, secagem e sinterização, forma um

produto final sólido (RING, 1996).

A química do processo sol-gel é baseada na hidrólise e posterior condensação

de precursores moleculares isto é soluções de um composto metálico que se

transforma numa massa sólida. As reações de hidrólise seguidas de condensação das

espécies hidratadas formam uma rede de partículas coloidais ou cadeias poliméricas

lineares. A polimerização restringe a difusão química e a segregação. O gel é secado,

calcinado, e finalmente moído para a obtenção de um pó (REED, 1995).

PRECURSORES UTILIZADOS NO PROCESSO SOL-GEL

Os precursores geralmente utilizados são soluções aquosas de alcóxidos ou

sais inorgânicos dissolvidos em solventes orgânicos. Os precursores mais versáteis

são os alcóxidos metálicos, pois reagem facilmente com a água. Os alcóxidos são do

tipo M(OR)n (R = metil, etil, propil, ipropil, butil, t-butil, entre outros) com n = 1-6. A

hidrólise de um alcóxido é a reação deste com água, oriunda de uma adição

nucleofílica da molécula de água ao átomo do metal (M), gerando um grupo hidroxil (-

OH) em substituição ao grupo alcóxido. A condensação em várias etapas das

espécies M-OH, leva à formação de ligações -M-O-M-, que resulta em uma rede

(MO)n. Dentre os alcóxidos, os mais usados são os alcoxisilanos como o

tetrametoxisilano (TMOS) e o tetraoxisilano (TEOS). Aluminatos, titanatos e boratos

também podem ser usados sozinhos ou em mistura com o tetraoxisilano.

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GEL COLOIDAL

O gel coloidal é formado essencialmente por partículas coloidais anidras

mantidas unidas entre si por meio de forças intermoleculares atrativas - forças de Van

Der Waals formando uma rede com poros. Cada partícula coloidal mantém sua

estrutura original mesmo sendo parte integrante da rede. Este tipo de gel é também

conhecido por aquogel, pois seus poros contêm um líquido aquoso (RAHAMAN,

1995). Quanto ao tamanho, os poros do gel coloidal são bem maiores que os poros

formados no gel polimérico. A presença de poros grandes tem certa vantagem, pois

durante a saída da água, a tensão capilar desenvolvida é mais baixa resultando numa

menor contração. Também, durante o processo de secagem, esta tensão capilar mais

baixa aliada a um aumento da permeabilidade torna o gel menos suscetível a trincas.

A estrutura seca tem uma alta porosidade (da ordem de ≈ 70 a 80% em volume) e os

poros têm um tamanho médio 1 a cinco vezes maior que o das partículas coloidais.

Pelo processo sol-gel pode-se obter pseudoboemita a qual é um oxihidróxido de

alumínio de fórmula (AlOOH)n. o Esquema 2 apresenta a formação de um gel segundo

Envschem (2008).

Esquema 2: A formação do gel é dependente da carga da superfície da cerâmica e

do pH de sua solução. Fonte: Envschem (2008).

A ESTRUTURA DA PSEUDOBOEMITA E A OBTENÇÃO DE ALUMINAS

No processo sol-gel é possível a obtenção de óxidos de metais com uma

considerável homogeneidade em escala atômica (RIBEIRO, 1999). A Boemita possui

a mesma estrutura da lepidocrocita (-FeO-OH). Sua estrutura é constituída de duas

camadas de octaedros de oxigênio preenchidas parcialmente com cátions de

alumínio, sendo ortorrômbica (a=0,36936nm, b=1,2214nm, c=0,28679nm). A

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diferença entre boemita e pseudoboemita é que a célula unitária da pseudoboemita é

levemente maior que a da boemita. Este fato seria devido à incorporação de água na

estrutura cristalina (THEO KLOPROGGE, 2006). A Ilustração 1 apresenta a estrutura

da pseudoboemita segundo Moroz e outros (MOROZ, 2006).

Ilustração 1. Estrutura da pseudoboemita (adaptado de MOROZ et al, 2006)

Para determinação da composição da superfície de materiais sólidos a técnica

de X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) é muito utilizada. Pela técnica de XPS

pode ser feita a distinção entre boemita e pseudoboemita baseado na razão

levemente maior de oxigênio/hidroxila e na maior quantidade de água presente na

estrutura da pseudoboemita (THEO KLOPROGGE, 2006).

A obtenção da -alumina a partir de pseudoboemita é possível pela calcinação

da pseudoboemita. Aluminas ativadas possuem uma área superficial elevada, por

exemplo, 250-300 m2/g e uma estrutura de poro e superfície química muito adequada

para serem utilizadas em catálise e adsorção (ALMEIDA FILHO, 1999). Vieira Coelho

(2008) utilizando solução aquosa de ácido acético e pó de alumínio para obtenção de

alumina fibrilar obteve -alumina com área específica entre 497m2/g a 179m2/g. Em

catálise a alumina ativada é utilizada na recuperação de enxofre de H2S no gás natural

ou de refinaria nos conversores Claus, na desidratação de alcoóis e como suporte de

catalisadores nos conversores catalíticos dos escapamentos de veículos

automotores. O envelhecimento das pseudoboemitas confere propriedades

importantes para as mesmas. Os resultados de área específica obtidos pelo método

de BET mostram que para as amostras não envelhecidas a área específica é de 325,2

m2/g aumentando para 377,6m2/g nas amostras envelhecidas durante 4 horas

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(MARTENS, 2002). Teoh e outros (TEOH, 2007), trabalhando com pseudoboemitas

sintetizadas a partir de i-propóxido de alumínio e água em meio alcoólico, observou

que o envelhecimento nas temperaturas ambiente, 50, 100 e 150º C não influencia

muito a morfologia das fibras. Entretanto, com o aumento da temperatura ocorrem

mudanças nas propriedades físicas como a redução da área específica de 340m2/g

para 248m2/g e aumento do diâmetro dos poros de 12 para 18,4 nm (TEOH, 2007).

Utilizando análise termogravimétrica, observa-se que a perda de massa associada

com a perda de água diminui linearmente com o aumento do tamanho dos cristalitos.

Observa-se experimentalmente que a razão água/alumina varia de 2,38H2O:Al2O3

para as amostras não envelhecidas até 2,04H2O:Al2O3 para as amostras envelhecidas

por 4 horas (MARTENS, 2002). A difração de raios-X pode ser utilizada para detectar

as estruturas presentes com o aumento da temperatura (eq. 1).

pseudoboemita-alumina-aluminaalumina -alumina (eq. 1)

Martens e outros pesquisadores (MARTENS, 2002) trabalhando com alcóxido

de alumínio estudaram a cinética de peptização da pseudoboemita. No estudo do

envelhecimento da pseudoboemita, pela técnica de difração de raios-X avaliou-se a

presença de pseudoboemita utilizando a primeira reflexão do difratograma (020)

observada para 2=13º. A largura do pico a meia altura para a primeira reflexão da

pseudoboemita diminui com o aumento do tempo de envelhecimento. A temperatura

de transformação de fase da pseudoboemita em corundum (α-Al2O3) se reduz de

aproximadamente 30º C quando é adicionado Fe3+ ou corundum, como germens de

cristalização, ao sol de pseudoboemita. As partículas pequenas de α-Al2O3 (~ 20 nm)

atuam como centros de nucleação ativos enquanto que grãos maiores (200-400 nm)

são menos eficazes (NOFZ, 2005). As transformações de fase de fibrilas de

pseudoboemita em função da temperatura e a morfologia das fibrilas foram

exaustivamente estudadas por SANTOS e outros (SANTOS, 2002).

OBTENÇÃO DE PSEUDOBOEMITA USANDO Al(NO3)3.9H2O COMO PRECURSOR

Partindo-se de uma solução aquosa de nitrato de alumínio (Al(NO3)3.9H2O ), a

modificação do seu pH pela adição de carbonato de amônio ( (NH4)2CO3) até pH 2,5-

2,6 permite chegar próximo à transformação da solução em um sol. O acerto do pH

da solução de nitrato de alumínio é fundamental para a obtenção de um gel mais

adequado (firme). Para aumentar a viscosidade da solução de nitrato de alumínio

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adiciona-se à mesma uma solução de poli(álcool vinílico) (PVAL) em água. A mistura

das soluções de nitrato de alumínio e de PVAL é adicionada a uma solução aquosa

de hidróxido de amônio, obtendo-se então o gel. O gel é lavado com água destilada

para a remoção do NH4NO3 e então seco em estufa a temperatura de 70o C. A

formação de um gel firme com o aumento do pH pode ser explicada pelo modelo a

seguir: pela adição de carbonato de amônio à solução de nitrato de alumínio ocorre a

hidrólise do carbonato de amônio consumindo H3O+ e produzindo NH4OH,

aumentando assim a concentração de OH-. O cátion hidratado Al3+ troca uma molécula

de água formando [Al(OH)]2+, solúvel em água. Com a continuidade da hidrólise o

cátion [Al(OH)]2+passa a [Al(OH)2]+, o qual é o monômero da reação de polimerização

(inorgânica) linear conforme a reação (eq. 2):

OH-Al+-OH + OH-Al+-OH→OH-Al+-O-Al+-OH + H2O (eq. 2)

O produto dessa reação é um dímero que reagindo com outro dímero forma um

tetrâmero. A partir de tetrâmeros são obtidos octâmeros e assim sucessivamente

obtendo-se um polímero linear. Com o aumento da concentração de OH-, (pela adição

de mais carbonato de amônio) forma-se o grupo [-AlOOH-] da boemita e o polímero

linear obtido é a pseudoboemita fibrilar. Ao atingir o ponto isoelétrico (pelo aumento

do pH), com a neutralização da carga da superfície dos colóides finalmente o sol se

transforma em um gel (MUNHOZ JR, 2006).

Na precipitação de boemita, o tamanho dos cristalitos aumenta com o aumento

do pH, com o aumento da temperatura da solução precursora e com o aumento do

tempo de envelhecimento. Os cristalitos obtidos em pH=11 possuem o dobro do

tamanho dos obtidos em pH=7. O aumento dos cristalitos é causado pelo crescimento

do grão, pelo mecanismo de dissolução reprecipitação durante o envelhecimento

devido ao aumento da solubilidade da boemita com o aumento do pH (OKADA, 2002).

O difratograma da pseudoboemita e da boemita apresentam quase os mesmos picos

nas mesmas posições, porém picos mais largos com intensidades menores são

observados na pseudoboemita (TEOH, 2007). As boemitas sintéticas com cristalitos

menores e menor cristalinidade denominadas pseudoboemitas, apresentam um

alargamento dos picos no difratograma de raios-X e um aumento na distância

interplanar das reflexões referente aos planos (020). Essas mudanças observadas nos

resultados de difração de raios-X são atribuídas ao pequeno tamanho dos cristalitos

(menor número de camadas empilhadas) e também ao excesso de água entre as

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camadas na estrutura da boemita. A formação de -Al2O3 a partir da boemita e a

temperatura de obtenção da fase alfa também aumenta com o aumento dos cristalitos.

Na precipitação de boemita a partir de nitrato de alumínio e aluminato de sódio

utilizando solução de hidróxido de sódio para o ajuste do pH, no pH=11 foi observada

a formação de baierita. A formação de boemita foi observada no intervalo de pH entre

7 e 10 e na temperatura entre 20-80ºC. A obtenção de boemita é mais dependente do

pH do que da temperatura. No pH alcalino, promove-se a dissolução-reprecipitação

da boemita resultando em cristalitos maiores de boemita (OKADA, 2002).

SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS

Os sistemas de liberação de fármacos representam uma das fronteiras da

ciência, a qual envolve diferentes aspectos multidisciplinares e pode contribuir de

maneira significativa para o tratamento de diversas doenças. A aplicação mais visada

é na área farmacêutica, cujo objetivo, entre outros, é realizar uma administração

terapêutica efetiva por um período de tempo prolongado, diminuindo os efeitos

tóxicos. Os sistemas de liberação de fármacos, freqüentemente descritos como drug

delivery systems, oferecem inúmeras vantagens quando comparados a outros de

dosagem convencional. Quando utilizados na clínica médica podem promover

(LANGER, 1990; RAPRA, 1999; LYMAN, 1982; TERENCE, 2002): aumento da

duração e dos níveis dos agentes ativos que se degradam ou são metabolizados

rapidamente; controle da liberação do agente ativo mantendo-o em uma faixa de

concentração eficaz; economia no caso de medicamentos de alto custo; redução da

toxicidade de fármacos muito tóxicos; maior adesão do paciente ao tratamento

(BOULIEU et al, 1991; SZYCHER, 1991), tendo em vista a maior comodidade na

utilização destes sistemas e redução do custo total do tratamento. Os primeiros

sistemas de liberação de fármacos, introduzidos na década de 70, foram baseados

em polímeros derivados do ácido lático. Atualmente, polímeros (PARISE-FILHO et al,

2007) e copolímeros (AMARAL et al, 2010) ainda são os materiais mais utilizados para

a pesquisa de formas de liberação de fármacos. Isto se deve principalmente ao fácil

processo de síntese e de manipulação das propriedades físico-químicas dos

polímeros. Basicamente, duas categorias de sistemas poliméricos têm sido

estudadas: dispositivos de reserva e dispositivos matrizes (SZYCHER, 1991;

LANGER, 1990; RAPRA, 1999; LYMAN, 1982; PEPPAS, 1987; KOST, 1988; MARK,

1987). O primeiro envolve o encapsulamento de uma molécula bioativa dentro de um

envoltório polimérico, enquanto que o segundo, relaciona-se à incorporação física do

16

fármaco a uma rede polimérica (LANGER, 1996; VOGELSON, 2001). Recentemente,

Soares (2003) relatou resultados significativos na incorporação de fármacos a

materiais inorgânicos. Atualmente é possível fabricar esferas cerâmicas e encapsular

substâncias a temperatura ambiente (CeramiSphere Technology), o que pode ser

usado para encapsulamento de moléculas hidrofilicas e lipofilicas, óleos e fragrâncias,

vitaminas, proteínas e peptídeos (incluindo enzimas) e muitas outras bio-moléculas

como o DNA; para utilização em processos de biotecnologia e fabricação de produtos

inteligentes com encapsulamento e liberação controlada de moléculas; para as

indústrias que incluem a saúde humana, saúde animal, agricultura, horticultura,

alimentos/nutraceuticos, cosméticos/cosmeceuticals, pinturas, superfícies

anticorrosivas e especialidades químicas (ANSTO, 2007). No Esquema 3 e na

micrografia 1 obtida pela técnica de Microscopia Eletônica de Transmissão (TEM) são

apresentadas estas nanoesferas.

Esquema 3: Liberação de material

encapsulado em nanopartículas

cerâmicas. Fonte: Ansto (2007).

Micrografia 1: Imagens de TEM de uma

camada de nanopartículas de

sílica.Fonte: Ansto (2007).

É conhecido que o perfil de liberação de um agente ativo, no organismo, deve

seguir uma freqüência específica, sendo que o conhecimento do mecanismo, bem

como a taxa de liberação do fármaco, são fatores importantes. Entretanto, estes

objetivos são dificilmente alcançados pelos sistemas convencionais de administração

de fármacos. Um sistema de liberação ideal deveria ser capaz de liberar uma

substância somente quando e onde ela fosse necessária e na concentração

apropriada ao efeito terapêutico desejado. Os principais problemas destes sistemas

são o desenvolvimento e a modificação de materiais (polímeros, cerâmicas,..) que

17

possam liberar fármacos, de forma constante, ao longo de um período de tempo

desejado (WISE, 1984).

A aplicação de doses simples repetidas e excessivas, em intervalos de tempo,

atinge picos e declínios críticos, causando a toxicidade ou a ineficácia da substância

no organismo, quando em nível superior ou inferior à faixa terapêutica (Gráfico 1). É

desejável, portanto, controlar a liberação do fármaco para manter a sua concentração

no organismo, fora destes níveis tóxicos e ineficazes, de maneira controlada e

constante.

O Gráfico 1 mostra a representação esquemática do nível plasmático quando

se utiliza o sistema de dose única e um sistema de liberação controlada de fármacos.

Pode-se observar que a melhor forma de aplicação é o sistema de liberação

controlada, onde o fármaco permanece na dose eficaz, por um tempo maior (PRISTA,

1994).

Gráfico 1 - Sistemas de doses simples, repetida e excessiva e sistema de liberação

controlada ideal (TERENCE, 2002).

Os fármacos, em sua maioria, são micromoléculas orgânicas lipossolúveis com

massa molar entre 200 g/mol e 500 g/mol (WISE, 1984) e os primeiros trabalhos nesta

área concentram-se na liberação dessas espécies, pois é reconhecido que a difusão

das moléculas através de matrizes poliméricas decresce com o aumento da massa

18

molar (LANGER, 1990; PEPPAS, 1987; ARRANZ et al, 1986). Os sistemas de

liberação de fármacos podem ser utilizados para moléculas hidrofílicas e hidrofóbicas,

ionizáveis ou não. É interessante ressaltar que, para isso deve-se observar a difusão

do fármaco no polímero, que é controlada pela porosidade do mesmo, pelo tamanho

da molécula utilizada (PEEPAS, 1987) e pelo tipo de interação entre molécula e matriz

polimérica. A utilização de materiais inorgânicos em sistemas de liberação de

fármacos e também como suporte para o desenvolvimento de leveduras é encontrada

na literatura (SOARES, 2003; KIYOHARA, 2003; TAICHI, 1974).

Um dos maiores problemas para as indústrias farmacêuticas é a baixa

biodisponibilidade de fármacos. Fato que, muitas vezes, inviabiliza a introdução ou a

manutenção de um fármaco na terapêutica. Esta situação é causada pela dificuldade

dos fármacos em se solubilizar nos fluidos biológicos ou, em maior proporção,

atravessar as barreiras celulares. Ou seja, a biodisponibilidade de fármacos pode ser

afetada por vários fatores, dos quais os mais importantes são formulação e

características físico-químicas dos fármacos. Uma abordagem recente e que tem se

mostrado promissora é a utilização de sistemas de liberação de fármacos para facilitar

os processos biofarmacêuticos e farmacocinéticos de substâncias com baixa

biodisponibilidade (STORPIRTIS et al, 1999; ANDRYSEK, 2003; WU et al, 2006;

GHOSH et al, 2006; MAINCENT et al., 2007).

ANTIMONIAIS PENTAVALENTES

O mecanismo de ação dos antimoniais pentavalentes continua pouco

compreendido, mas parece ser um evento multifatorial envolvendo diversos aspectos

do metabolismo do parasita. Algumas particularidades na composição química desses

agentes permitem especular possíveis ações. Os carboidratos formam complexos

solúveis em água que direcionam o átomo de antimônio para os macrófagos

hospedeiros. Como a forma pentavalente apresenta pouca toxicidade, é possível que

esta forma seja uma pró-droga que é convertida na forma mais tóxica, trivalente,

próxima do sítio de ação. Os compostos de antimônio trivalente são extremamente

tóxicos para promastigotas de diferentes espécies de Leishmania, enquanto a forma

pentavalente é muito menos tóxica. Os antimoniais pentavalentes (ou a forma ativa,

trivalente) parecem interferir com a produção de energia em amastigotas de

Leishmania, inibindo tanto a glicólise como a ß-oxidação de ácidos graxos reduzindo

os níveis de ATP e GTP, comprometendo assim toda a vida da célula. Além disso,

também foi observada a existência de complexos cliváveis de DNA-proteína em L.

19

panamensis, o que sugere que o antimônio estaria inibindo a ação das

topoisomerases do parasita. Da mesma forma foi observado a fragmentação do DNA

de Leishmania mediado por antimoniais, o que sugere que estas drogas seriam

capazes de induzir a apoptose do parasita (DELORENZI, 2001; DELORENZI, 2002).

As dificuldades na administração e a duração do tratamento (aplicações diárias

durante aproximadamente 20 dias), aliado aos efeitos colaterais, têm estimulado

pesquisadores do mundo todo a buscar novas formas farmacêuticas para esta droga.

Uma tentativa é o encapsulamento dos antimoniais em lipossomas, o que tornaria o

processo de administração mais simples, podendo reduzir os efeitos colaterais por

haver a possibilidade de direcionar o medicamento, além de poder controlar a

concentração e a velocidade de liberação da droga no órgão-alvo. Além disso, na

literatura estão descritas diferenças na resposta imune de camundongos tratados com

Pentostan® livre e encapsulado, mostrando que na forma encapsulada há a

predominância da resposta Th1, o que implica na cura da doença (DELORENZI, 2001;

DELORENZI, 2002).

Em geral, os antimoniais pentavalentes são bem tolerados, mas algumas

reações colaterais são perceptíveis como dores no local da injeção, disfunção

gastrointestinal, dores musculares difusas, enrijecimento das articulações e arritmias.

Elevação das transaminases hepáticas também foi observada, mas de uma maneira

reversível, cessando com o fim do tratamento. Além disso, está relatado na literatura

casos de pancreatite em pacientes com leishmaniose cutânea tratados com

Pentostan® e Glucantime®, nas doses recomendadas pela OMS. Outro problema em

relação a utilização de antimoniais, é o aparecimento de cepas resistentes das mais

diferentes espécies do parasita, o que limita a utilização desta droga e facilita ainda

mais o agravamento dessa endemia (DELORENZI, 2001; DELORENZI, 2002).

PRINCIPAIS CONTRIBUIÇÕES CIENTÍFICA E TECNOLÓGICAS DA PROPOSTA

Os sistemas de liberação controlada de fármacos drug delivery systems, oferecem

muitas vantagens quando comparados a dosagem convencional de fármacos. Por

outro lado, pseudoboemita de pureza elevada pode ser produzida pelo processo sol-

gel com elevada área específica. A utilização de pseudoboemitas como excipiente

farmacêutico será uma inovação para a administração de fármacos. Além disso, caso

seja viabilizada a administração do glucantime® com a pseudoboemita na forma de

comprimidos, tal fato irá promover uma maior adesão do paciente ao tratamento

contribuindo positivamente para a cura do mesmo.

20

O desafio é testar um novo excipiente farmacêutico, a pseudoboemita modificada

com octadecilamina, para ser utilizado na liberação controlada de drogas, analisar a

interação da droga com a pseudoboemita utilizando várias técnicas e submeter a

patente ao término da pesquisa.

21

3 MATERIAIS E MÉTODOS

PLANEJAMENTO DE EXPERIMENTOS

Foi realizado um planejamento experimental fatorial 2n (BOX, 1978; DE

BARROS NETO et al, 2003) para estudar o efeito das variáveis temperatura (ambiente

e 130º C), tempo de envelhecimento (0 e 24h.) e adição de álcool polivinílico na

síntese de pseudoboemita. Para o planejamento experimental fatorial 2n com 3

variáveis em dois níveis de variação, fazendo uma duplicata (ou uma réplica) para

reduzir o erro experimental resultarão em 16 sínteses. A Tabela 1 apresenta a matriz

de experimentos do planejamento experimental fatorial 23 e o quadro 1 apresenta as

variáveis estudadas e níveis de variação.

Quadro 1: Significado das condições de obtenção das amostras de

pseudoboemita

Condição

Nível de variação

+ -

X1 – Temperatura de Envelhecimento

130oC Ambiente

X2 – Adição de Álcool Polivinílico na Solução Precursora

Com Adição Sem Adição

X3– Tempo de Envelhecimento 24hrs Não

Envelhecida

Tabela 1. Matriz de experimentos com os níveis de variação de cada

experimento.

Ensaio Temperatura

X₁ Adição PVAl

X2 Tempo de envelhecimentoX3

1 - - - 2 + - - 3 - + - 4 + + - 5 - - + 6 + - + 7 - + + 8 + + +

Após a realização do planejamento o produto do ensaio número 8 foi escolhido

para a produção de comprimidos para incorporação do fármaco.

22

METODOLOGIA DE PREPARAÇÃO DAS PSEUDOBOEMITAS

Os reagentes a serem utilizados são: solução aquosa de nitrato de alumínio

(Al(NO3)3.9H2O), solução aquosa de álcool polivinílico (8% de álcool polivinilico em

92% de água em massa) e solução aquosa de hidróxido de amônio (14 m% e 28 m%).

A solução de álcool polivinilico será utilizada para aumentar a viscosidade da solução

de nitrato de alumínio. A solução de nitrato de alumínio será misturada a solução de

álcool polivinílico formando a solução precursora e a mistura será gotejada na solução

de hidróxido de amônio formando o gel. Após envelhecimento do gel, o mesmo será

filtrado em funil de Buchner e seco a 70º C por 24h. Para verificar o efeito do

envelhecimento do gel na área específica, serão envelhecidas durante 24h metade

das amostras no meio reacional mantido a 130º C.

OBTENÇÃO DA PSEUDOBOEMITA TRATADA COM OCTADECILAMINA

Para a preparação da solução de octadecilamina, será obtida inicialmente uma

solução de água e etanol 50:50 v/v à 80 °C e pH ajustado a 3 pela adição de uma

solução de ácido clorídrico (HCl) 10% de volume em água, conforme procedimento

descrito por Zapata et. al (2008). Na seqüência, será adicionado a octadecilamina

agitando-se com um bastão de vidro até que todo o conteúdo sólido seja dissolvido

na solução.

A pseudoboemita hidratada será adicionada à solução de octadecilamina

preparada acima e este conteúdo agitado vigorosamente por cerca de 90 minutos de

forma que uma solução satisfatoriamente homogênea seja obtida. Durante a agitação

o pH da solução será monitorado e eventualmente corrigido. O procedimento adotado

está descrito na literatura por Zapata et al (2008). Somente a metade da amostra a

ser utilizada nas preparação dos comprimidos foram tratadas com octadecilamina.

INCORPORAÇÃO DOS FÁRMACOS À PSEUDOBOEMITA.

A incorporação dos fármacos será realizada pela solubilização do princípio

ativo em solvente apropriado, seguido da adição da pseudoboemita. A mistura será

mantida sob agitação constante, a uma determinada temperatura, por um dado

período de tempo. Todas as condições experimentais serão otimizadas a fim de se

buscar a maior interação entre a molécula e o material cerâmico, num menor tempo e

numa menor temperatura para o ensaio. Após a incorporação dos princípios ativos, a

mistura deverá ser centrifugada e o sobrenadante analisado por espectrofotometria

UV-Vis, a fim de determinar a quantidade de moléculas que interagiram com o material

23

cerâmico. O material sólido deverá ser lavado e seco para procedimentos analíticos

posteriores.

A composição dos comprimidos de pseudoboemita com o fármaco é

apresentada na Tabela 2.

Tabela 2: Composição dos Comprimidos - Antimoniato de N-metil-D-

glucamina + pseudoboemita

Material Percentagem

Antimoniato de meglumina 4%(p/p)

Pseudoboemita 10%(p/p)

Amido de milho 84%(p/p)

Estearato de Magnésio 1%(p/p)

Dióxido de Sílicio Coloidal 1%(p/p)

Corante q.s

FSA: 250g

TESTE DE INTERAÇÃO

Espectroscopia Raman, microscopia eletrônica de varredura, análises

térmicas, Espectrofotometria de UV-vis, Difração de Raios-X e Espectroscopia de

Infravermelho serão as técnicas utilizadas para confirmar a interação do fármaco com

o material cerâmico.

ESPECTROSCOPIA RAMAN

A espectroscopia Raman vem sendo muito empregada em técnicas analíticas,

atuando em um campo vasto em que podem ser citadas áreas como engenharias,

químicas, biológicas, biomédicas e farmacêuticas. A grande procura e emprego desta

técnica consistem basicamente devido à sua agilidade, a não necessidade de preparo

sistemático da amostra, ser um ensaio não destrutivo e fornecer resultados com

elevada precisão. No campo farmacêutico, a técnica permite não só identificar o

princípio ativo e outras substâncias presentes nas formulações tais como suas

interações, como também quantificá-los (DE BEER, T. R. M. et al 2007a; DE BEER,

T. R. M. et al 2004).

A espectroscopia Raman é uma técnica fotônica de alta resolução que permite,

em poucos segundos, obter informações químicas e estruturais de quase qualquer

material, composto orgânico ou inorgânico permitindo assim sua identificação. O efeito

24

Raman consiste em um fenômeno originado da troca de energia entre a radiação e a

matéria, que se pronuncia na forma de variações do seu estado vibracional e/ou

rotacional (SKOOG, HOLLER, NIEMAN, 2002). Ela é uma técnica que usa uma fonte

monocromática de luz a qual, ao atingir um objeto, é espalhada por ele, gerando luz

de mesma energia ou de energia diferente da incidente. No espalhamento elástico,

quando a luz espalhada é de mesma energia, não há muita informação de interesse.

Este é denominado dispersão Rayleigh.

No espalhamento inelástico, quando a energia da luz espalhada é diferente da

luz incidente, são obtidas informações importantes sobre a composição química do

material a partir da diferença de energia entre a radiação incidente e a radiação

espalhada. Na prática é utilizado um feixe de radiação laser monocromática de baixa

potência para iluminar pequenas áreas do material de interesse, sendo analisada uma

pequena parcela da radiação espalhada inelasticamente,isto é , com frequência (ou

comprimento de onda) diferente da incidente (E = hν ou E = h.c.λ-1). O inverso de

centímetro (cm-1) é uma unidade de energia da preferência dos espectroscopistas e

baseia-se no seguinte princípio: a energia é proporcional à freqüência e a freqüência

é inversamente proporcional ao comprimento de onda da radiação. Assim sendo, a

energia é proporcional ao inverso do comprimento de onda e pela medida do

comprimento de onda em centímetros, a energia pode ser medida em inverso de

centímetros (cm-1). É conveniente salientar que, como a fração do efeito de interação

inelástica é baixa (da ordem de um fóton por milhão ou 0,0001%) (KING et al, 1985),

sua detecção é possível somente com o uso de detectores de alta sensibilidade.Tal

fenômeno foi observado experimentalmente em 1928 por Chandrasekhara Venkata

Raman, na Índia sendo denominado efeito Raman.

Como não há somente um tipo de vibração, uma vez que geralmente as

espécies químicas presentes são complexas, a radiação espalhada inelasticamente é

constituída por um número muito grande de diferentes freqüências (ou componentes

espectrais) as quais precisam ser separadas e ter sua intensidade medida. O gráfico

que representa a intensidade da radiação espalhada em função de sua energia (dada

em uma unidade chamada de número de onda e expressa em cm-1) é chamado de

espectro Raman. Cabe observar que a diferença de energia entre a radiação incidente

e a espalhada corresponde à energia com que átomos presentes na área estudada

estão vibrando e essa frequência de vibração permite descobrir como os átomos estão

ligados, ter informação sobre a geometria molecular, sobre como as espécies

químicas presentes interagem entre si e com o ambiente, entre outras coisas. As

25

diferenças de energia correspondentes à interação da radiação com a espécie

química podem ser diretamente relacionadas com as energias vibracionais e

translacionais da mesma (BUTLER AND HARROD, 1992). O resultado da análise

fornece um espectro (Figura 1) que é como sua impressão digital, permitindo sua

identificação inequívoca ou, por exemplo, a detecção de alterações químicas

decorrentes de sua interação com outras substâncias. É por esse motivo que essa

ferramenta é tão poderosa, permitindo inclusive a diferenciação de

polimorfos(HANLON et al, 2000).

A análise do suporte pseudoboemita com o fármaco por espectroscopia Raman

trará importantes informações sobre a interação fármaco-suporte

Figura 1 Espectro Raman de ácido láctico (SOUZA et al, 2003)

ESPECTROSCOPIA RAMAN NO PROCESSO SOL-GEL.

Como cada tipo de molécula tem sua própria energia de vibração e/ou rotação,

o espectro Raman de cada espécie será constituído de picos ou bandas deslocados

para as frequências características da mesma. A excitação espectral é normalmente

realizada por interação da espécie química com radiação de comprimento de onda,

por muitas vezes, diferentes ao do comprimento de onda de máxima absorção

característico do analito. A Espectroscopia Raman é frequentemente superior à

Espectroscopia na Região do Infravermelho nos estudos de sistemas inorgânicos,

pois, as energias vibracionais de ligação dos sistemas metal-ligantes estão,

geralmente, na região 100 a 700cm−1, uma região do infravermelho que é dificilmente

estudada experimentalmente. Os efeitos promovidos por radiações com frequências

dentro desta região de baixa precisão na FTIR são facilmente e precisamente

determinados pela Espectroscopia Raman (HANLON et al, 2000), tem-se como

exemplo a detecção dos estados vibracionais característicos dos sistemas metal-

26

oxigênio, importantes devido a sua presença na maioria dos sistemas nano e

microestruturados voltados ao campo da cerâmica avançada, aplicado à ciências

farmacêuticas, biomateriais e tecnológicas.

A estrutura, assim como a composição e distribuição dos grupos e elementos

constitucionais dos materiais precursores do processo sol-gel têm fundamental

importância no controle de suas propriedades e desempenho em suas aplicações. O

uso da Espectroscopia Raman vem sendo cada vez mais frequente para estudos

detalhados destes materiais, permitindo a obtenção de dados mais precisos quanto à

quantificação e a distribuição estrutural dos grupos funcionais ou sítios ativos através

da amostra.

Em cerâmica avançada, a natureza inorgânica dos precursores utilizadas no

processo sol-gel influencia negativamente o uso de técnicas de caracterização mais

precisas quanto à composição e estrutura, tal como a Espectroscopia na Região do

Infravermelho, já que, a identificação das bandas de absorção características das

ligações metal-ânion é mais precisamente analisada na região do infravermelho

próximo. A quantificação e identificação por Difração de Raios X seria uma alternativa,

entretanto, o caráter altamente amorfo dos géis obtidos, diminuem a confiabilidade

dos resultados, sendo necessários métodos de análise mais elaborados com maior

demanda de tempo. Devido aos fatores citados anteriormente e outros, a

Espectroscopia Raman é essencialmente mais vantajosa quando comparada a tais

técnicas, pois, pode-se ter análises qualitativas e quantitativas mais precisas e ágeis,

trabalhando na região do infravermelho próximo.

A ESPECTROSCOPIA RAMAN VOLTADA À CIÊNCIA FARMACÊUTICA.

Os estudos, análises e controle de qualidade empregados à farmacotécnica

têm se tornado cada vez mais elaborados devido às metodologias que vem permitindo

a obtenção de resultados mais precisos. Dentre as técnicas utilizadas, pode-se citar a

espectroscopia Raman. Análises precisas qualitativas e quantitativas do fármaco, do

excipiente das interações fármaco-excipiente podem ser realizadas com o uso desta

técnica.

Anteriormente, Niemczyk et al 1998, utilizando a Espectroscopia Raman no

Infravermelho próximo, analisou amostras de bucindolol diretamente em cápsulas e

através do blister. Os espectros obtidos foram os mesmos em termos de localização

das bandas de absorção, entretanto, as intensidades foram menores para o blister,

devido à reflexão promovida pela curvatura da parede do invólucro. Embora este

27

problema possa trazer divergências em análises quantitativas, verificou-se

posteriormente que os valores podem ser mensurados sem que haja violação da

embalagem ou invólucro, o que para as análises farmacêuticas se faz muito útil, isto

é, utilizando métodos de iluminação de área maior. Assim, reduziu-se o erro de

amostragem da parede do invólucro, aumentando a reprodutibilidade e confiabilidade

dos resultados (NIEMCZYK, 1998)

Outra vantagem da Espectrocopia Raman para a farmacotécnica consiste na

ausência de interferências significativas da água nas análises dos princípios ativos

hidrofílicos ou suspensões, como ocorre na FTIR. De Beer et al determinaram

quantitatvamente o conteúdo de acetato de medroxiprogesterona (MPA) por meio de

FT-Raman e HPLC em suspensões aquosas. Assim, concluíram que a FT-Raman é

mais precisa quando comparado a HPLC, visto que para esta última, tem-se a

necessidade de preparo da amostra, conhecimento do volume e densidade exatos, o

que pode induzir a erros e baixa confiabilidade dos resultados (DE BEER et al, 2004).

Um dos grandes problemas encontrados no espalhamento Raman para

fármacos e, que competem com o mesmo, é o fenômeno da fluorescência, ou seja,

fenômeno em que se tem a excitação da espécie química seguida de posterior

decaimento gradativo dos estados. Embora este efeito seja um problema para a

Espectroscopia Raman, é possível ser contornado com o uso de radiação de

comprimentos de onda longos, dentro do infravermelho próximo (BRITISH

PHARMACOPEIA, 2008).

ESPECTROFOTOMETRIA UV-VIS: DETERMINAÇÃO DA ADSORÇÃO DO

FÁRMACO À PSEUDOBOEMITA EM ENSAIOS IN VITRO.

Na análise por UV-vis as moléculas sofrem transições eletrônicas moleculares.

Na espectroscopia no ultravioleta, a molécula do fármaco deve conter grupos

cromóforos para que as transições eletrônicas ocorram, caso contrário será

necessário usar outras técnicas como associar complexantes que formem um grupo

cromóforo ou outros métodos analíticos, por exemplo, eletroforese capilar,

cromatografia, dentre outros (RIBEIRO, et al 2005).

A quantificação de ativo adsorvido pelo material cerâmico, será avaliada por

meio da espectrofotometria de ultravioleta UV-vis, via curva de calibração da

substância no solvente apropriado para o ensaio de adsorção e no comprimento de

onda mais adequado da substância.

28

Deverá ser realizado um estudo de otimização das condições do ensaio,

analisando as condições que mais favorecem a adsorção. Os parâmetros a serem

otimizados são: tempo total de ensaio, temperatura e a relação de concentração entre

princípio ativo e pseudoboemita.

Através desta técnica determina-se a quantidade de ativo que não foi adsorvido

pela matriz, e comparando estes dados com a curva de calibração previamente obtida,

pode-se encontrar, indiretamente, a concentração de moléculas bioativas que foram

adsorvidas pela matriz. Desta forma pode-se avaliar, por exemplo, a interação

pseudoboemita/fármaco, conhecer seu rendimento de adsorção e determinar a

cinética de liberação. Utilizando a lei de Beer-Lambert pode-se quantificar a

quantidade de fármaco e as medições relacionadas com o tempo permitem obter a

cinética de liberação do fármaco. O equipamento espectrofotômetro de UV-vis (marca:

Femto) é programado no modo fotométrico para coletar dados de absorção versus a

concentração correspondente.

Os ensaios foram utilizados com o intuito de conhecer-se a velocidade de

dissolução do princípio ativo em um meio líquido (geralmente aquoso) e a quantidade

total que se dissolve. Desta maneira, pode-se conhecer a existência de alguma

interação excipiente/fármaco que afete a velocidade de dissolução e sua

biodisponibilidade (VILA JATO, 2001). O ensaio foi realizado segundo a United States

Pharmacopeia, USP utilizando ensaio padrão de dissolução sob banho termostatizado

à temperatura corpórea de 37°C, com rotação de 100 rpm por 30 minutos. O

equipamento utilizado foi o dissolutor (marca: Novaética) do Laboratório Semi-

Industrial da Faculdade de Farmácia da U.P. Mackenzie.

ADSORÇÃO-DESSORÇÃO DE NITROGÊNIO.

A fim de caracterizar a amostra de alumina obtida e possibilitar a utilização das

curvas de adsorção-dessorção para realizar as análises BET (área especifica) e T-

Plot (volume de microporos), foi realizado um ensaio de adsorção de gás nitrogênio

pelo pó calcinado. O ensaio consiste em submergir a amostra em nitrogênio líquido,

após purgar a mesma com gás nitrogênio. O equipamento traçou uma curva de

Volume por P/P0, gerando uma isoterma de adsorção, e o próprio software converteu

essa curva para uma reta BET e para uma curva T.

DETERMINAÇÃO DA ÁREA ESPECÍFICA

A área específica foi determinada pelo método de BET (3 pontos), adsorção do

gás nitrogênio, utilizando um equipamento BEL Japan modelo “Belsorp MAX”. O

29

método BET (Brunauer-Emmet-Teller) consiste na adsorção de um gás inerte (neste

caso o N2) a baixas temperaturas. Desse modo obtém-se através de uma isoterma de

BET a área específica da amostra analisada. A isoterma de BET utiliza a Equação 2

para representar os dados experimentais como encontrados na literatura

(FIGUEIREDO; RIBEIRO, 1989).

P

V(P0-P)=

1

C.Vm

+ (C-1)P

C.Vm.P0

(2)

Desse modo, pode-se variar a pressão e se obter valores de V (volume de

nitrogênio adsorvido), possibilitando a construção de um isoterma de P/V(P0 – P) em

função de P ou de P/P0, obtendo-se uma reta. Em posse dessa curva é possível,

tendo o valor de C, determinar Vm e, através da equação dos gases ideais, obter o

número de moléculas adsorvidas na monocamada (Nm). Com este valor, obtém-se a

área especifica do sólido através da Equação 3 (FIGUEIREIDO; RIBEIRO, 1989):

Sg= Sm . Nm

(3)

As fotografias 1, 2 e 3 mostram o equipamento de medição de área

específica utilizado nesse trabalho.

Fotografia 1: Unidade de degaseificação das amostras para o processo BET.

30

Fotografia 2: Unidade de medição de área especifica e compartimento com

nitrogênio líquido.

Fotografia 3: Visão geral do equipamento de medição de área específica.

DIFRAÇÃO DE RAIOS-X, radiação Cu K

A difração de raios-X (DRX) é uma técnica largamente utilizada na

caracterização estrutural de materiais. Em um material onde os átomos estejam

arranjados periodicamente no espaço, característica das estruturas cristalinas, o

31

fenômeno da difração de raios-X ocorre nas direções de espalhamento que satisfazem

a Lei de Bragg (DUARTE, 2000).

Cabe ressaltar que a análise de Difração de Raios-X irá enriquecer o trabalho,

visto que poderá fornecer informações qualitativas e quantitativas importantes sobre

a estrutura obtida e as nanointerações fármaco/pseudoboemita. Recentemente, a

técnica de Difração de raios-X vem ganhando muito espaço na indústria farmacêutica

e na caracterização de nanomateriais. Na 10th European Powder Diffraction

Conference, o maior evento mundial dedicado à área de difração de raios-X e

Cristalografia realizado em 2006, um workshop intitulado Pharmaceutical Applications

of Powder Diffraction foi dedicado inteiramente ao uso da técnica de difração de raios-

X aplicada a fármacos e sistemas farmacêuticos. Outro workshop do congresso Nano-

materials and Powder Diffraction tratou da utilização da técnica de Difração de Raios-

x no estudo de nanomateriais (EPDIC 10, 2008). Os dados de difração de raios-X

foram obtidos no equipamento adquirido pelo Laboratório de Caracterização de

Materiais da U.P.Mackenzie. Os difratogramas das amostras de pseudoboemita foram

comparados com as fichas da pseudoboemita do International Centre for Diffraction

Data (ICDD).

MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA

A microscopia eletrônica de varredura (MEV) é uma medida que permite

visualmente analisar a distribuição espacial dos particulados e, portanto, auxilia na

análise do processo de interação entre fármaco/pseudoboemita, contribuindo com a

análise de sua uniformidade de distribuição e homogeneidade dos cristais inorgânicos

dos materiais cerâmicos. A MEV fornece informações sobre o diâmetro dos materiais

particulados e sobre a reprodutibilidade das condições de síntese, permitindo assim

ajustar e aperfeiçoar estes procedimentos.

32

4 RESULTADOS E DISCUSSÕES

A fotografia 4 apresenta os comprimidos de atenolol produzidos com a

pseudoboemita.

Fotografia 4. Comprimidos de atenolol produzidos com pseudoboemita.

ESPECTRO RAMAN DA PSEUDOBOEMITA

O Espectro Raman 1 é da amostra de pseudoboemita do ensaio 8 (Tabela 1)

(amostra cuja gamma-alumina apresentou a maior área específica) sintetizada a partir

de nitrato de alumínio.

Segundo Hanlon e colaboradores (2000), a espectroscopia Raman nos

sistemas inorgânicos as energias vibracionais de ligação dos sistemas metal-ligantes

estão na região de 100 a 700cm-1. No espectro Raman 1, nesta região observam-se

alguns comprimentos de onda com intensidades consideráveis.

Observa-se na região do comprimento de onda 200-500 cm-1, picos referentes

à vibração da ligação Al-O. Segundo Ruan e colaboradores (2001) a ligação Al-O para

a estrutura da boemita, semelhante à da pseudoboemita, apresenta e energias

33

vibracionais nos comprimentos de onda nesta região (495, 451 cm-1; 360 cm-1; 228

cm-1).

A diferença entre boemita e pseudoboemita é que a célula unitária da

pseudoboemita é levemente maior que a da boemita. Este fato seria devido à

incorporação de água na estrutura cristalina (THEO KLOPROGGE, 2006).

Espectro Raman 1: amostra de pseudoboemita.

ESPECTRO RAMAN DO COMPRIMIDO

A pseudoboemita foi obtida com elevada pureza e utilizada para a produção de

comprimidos de Glucantime® e atenolol.

Devido ao fato do fármaco do glucantime® ser de difícil obtenção e também

devido ao fato dos comprimidos obtidos com glucantime terem sido utilizados nos

ensaios de friabilidade, optou-se por realizar as análises de Raman de comprimidos

de atenolol/pseudoboemita produzidos pelo mesmo grupo de pesquisadores.

O Espectro Raman 2, mostra o resultado da análise do comprimido de atenolol

produzido com pseudoboemita. A linha preta mostra o espectro Raman do comprimido

de atenolol com pseudoboemita produzido no Mackenzie. A linha vermelha no mesmo

gráfico mostra o espectro Raman de um comprimido de atenolol comercial. Observa-

se picos na mesma região. O espectro Raman do atenolol obtido da literatura é

mostrado no Espectro Raman 3.

34

Espectro Raman 2: espectro raman do comprimido de pseudoboemita com atenolol

(linha preta) produzido no Mackenzie (100mg atenolol) e espectro Raman de um

comprimido comercial de atenolol (25mg de Atenolol) produzido pela Indústria

Farmacêutica Medley (linha vermelha).

Espectro Raman 3: Espectro Raman de atenolol puro experimental (Topo) e

calculado (base)

35

A Tabela 3 apresenta os resultados do perfil de liberação dos comprimidos de

pseudoboemita com n-metil-d-glucamina. A equação que relaciona a absorbância com

a concentração do fármaco foi obtida experimentalmente.

Tabela 3. Relação entre concentração e absorbâncias obtidas em espectrofotômetro

UV/Vis Marca Fento Modelo 800XI, em diferentes tempos.

Tempo (minutos)

Concentração sem ODA (µg/mL)

Absorbância sem ODA (nm)

Concentração com ODA*

(µg/mL)

Absorbância com ODA

(nm)

0 0,00 0 0,00 0

5 153,00 0,133 156,33 0,135

15 176,33 0,147 153,00 0,133

30 193,00 0,157 198,00 0,16

60 203,00 0,163 198,00 0,16

90 204,67 0,164 214,67 0,17

120 213,00 0,169 211,33 0,168

*concentração obtida pela equação obtida experimentalmente: Absorbância= 0,0006.(concentração do fármaco) + 0,0412

A partir dos valores obtidos na Tabela 3 foi construído o Gráfico 2, com

pseudoboemita sem presença de octadecilamina e o fármaco Antimoniato de n-metil-

d-glucamina (sem ODA).

Gráfico 2 - Perfil de liberação do fármaco Antimoniato de N-metil-D-glucamina em µg/mL

associado a pseudoboemita não envelhecida em diferentes tempos (minutos).

A partir dos valores obtidos na Tabela 3 foi construído o Gráfico 3, com

pseudoboemita em presença de octadecilamina (com ODA).

0,00

50,00

100,00

150,00

200,00

250,00

0 20 40 60 80 100 120 140

(µg/mL)

tempo (minutos)

PERFIL DE LIBERAÇÃO E DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO N-METIL-DGLUCAMINA

36

Gráfico 3 - Perfil de liberação do fármaco Antimoniato de N-metil-D-glucamina em µg/mL

associado a pseudoboemita não envelhecida em diferentes tempos (minutos).

Os dados de liberação do fármaco n-metil-dglucamina com e sem a presença

de octadecilamina mostram que a pseudoboemita apresentou um perfil de liberação

adequado para o fármaco.

DIFRAÇÃO DE RAIOS-X

O difratograma das amostras obtidas a partir de solução precursora de nitrato

de alumínio mostram que as mesmas apresentam a estrutura da pseudoboemita. O

difratograma 1 é muito semelhante ao publicado na literatura (MOROZ et al, 2006).

A pseudoboemita (do ensaio 8) a partir de nitrato de alumínio foi utilizada nos

perfis de liberação.

Difratograma 1: Difratograma obtido da Amostra de pseudoboemita obtida a partir de nitrato

de alumínio.

0,00

50,00

100,00

150,00

200,00

250,00

0 20 40 60 80 100 120 140

(µg/

mL)

tempo (minutos)

PERFIL DE LIBERAÇÃO E DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO N-METIL-DGLUCAMINA

37

ISOTERMAS DE ADSORÇÃO

A Tabela 4 apresenta as amostras sintetizadas em função das variáveis

estudadas.

Tabela 4. Numeração das amostras sintetizadas

Amostra X1 X2 X3

01 - - -

03

02 + - -

04

05 - + -

07

06 + + -

08

09 - - +

11

10 + - +

12

13 - + +

15

14 + + +

16

Os dados obtidos experimentalmente para a − 𝑎𝑙𝑢𝑚𝑖𝑛𝑎 , o produto da

calcinação da pseudoboemita a 500ºC, mostra uma isotérma do tipo IV, característica

de materiais contendo macroporos e mesoporos.

Na isoterma do tipo IV são observados duas curvas distintas. A inferior mostra

a quantidade de gás adsorvida com o aumento da pressão relativa enquanto que o

curva superior mostra a mostra a quantidade de gas dessorvida no processo inverso.

Esse tipo de isoterma característico de pó mesoporoso em que o processo de

evaporação é diferente do processo de condensação.

38

Isoterma 1: Curva de Adsorção-Dessorção da amostra 1.


39


Isoterma 4: Curva de Adsorção-Dessorção da amostra 4

40



41



42



43



44



45



46

ANÁLISES TÉRMICAS

As análises térmicas (DTA e TG) foram realizadas utilizando 16 amostras

distintas de pseudoboemita. Nos Termogramas 1 a 32 são apresentadas as curvas DTA e TG

de cada amostra, além da DTG que é a derivada da curva TG, com os picos e a perda de massa

indicada em cada curva. Observa-se a perda de massa correspondente a perda de água próximo

a 100º C. Acima de 100º C são observados picos correspondentes a perda do álcool

polivinílico e à primeira transformação de fase de pseudoboemita a -alumina, conforme

descrito na revisão (eq. 1).

Termograma 1: Resultados DTA e TG da amostra pb1E.

47



48



49



50



51



52



53



54


Termograma 17: Derivada da curva TG da amostra pb1E.

55



56



57


Termograma 10: Derivada da curva TG da amostra pb7E

58

Termograma 11: Derivada da curva TG da amostra pb8E


59



60



61



62


MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA

As amostras analisadas mostraram-se com uma morfologia semelhante com

muitos poros presentes na estrutura. As micrografias 1, 2 e 3 mostram algumas das

micrografias obtidas para as amostras 3, 8 e 16 (da Tabela 4).

Micrografia 1. Pseudoboemita com aumento de 2000 vezes

63



ÁREA DE SUPERFÍCIES ESPECÍFICA

Os resultados de área de superfície específica para as aluminas obtidas a partir

da calcinação da pseudoboemitas apresentaram valores muito bons variando de

215,2 a 329,9 m2/g. Entretanto, os cálculos do planejamento experimental fatorial,

resultou em um erro experimental (para o planejamento experimental fatorial) muito

64

grande (Quadro 2 e Quadro 3). O quadro 2 apresenta os dados de área específica

obtidos para 8 ensaios conforme a matriz de experimentos. O quadro 3 apresenta o

cálculo dos efeitos e o erro experimental.

Quadro 2. Área específica das pseudoboemitas utilizadas no cálculo do

planejamento experimental fatorial.

Ensaio x₁ x₂ x₃ x₁₂ x₁₃ x₂₃ x₁₂₃ Área

específica

(m2/g)

1 -1 -1 -1 1 1 1 -1 217,97

2 1 -1 -1 -1 -1 1 1 269,5

3 -1 1 -1 -1 1 -1 1 304,59

4 1 1 -1 1 -1 -1 -1 323,86

5 -1 -1 1 1 -1 -1 1 215,22

6 1 -1 1 -1 1 -1 -1 217,5

7 -1 1 1 -1 -1 1 -1 30,88

8 1 1 1 1 1 1 1 329,87

Quadro 3. Efeitos calculados pelo planejamento experimental fatorial a partir dos

dados de área de superfície específica.

Variável Efeito

calculado

xo 238,67

x₁ 93,02

x₂ 17,25

x₃ -80,61

x₁₂ 66,11

x₁₃ 57,62

x₂₃ -53,24

x₁₂₃ 82,24

V(ef)= 1127,3

65

5 CONCLUSÃO

Os dados mostram que foram obtidas pseudoboemitas sem a presença de outras

fases cristalinas nas amostras sintetizadas para os reagentes utilizados neste projeto

de pesquisa

As análises de isoterma de adsorção mostram que o perfil predominante das

pseudoboemitas sintetizadas é de isotermas do tipo IV, comprovando a presença de

macroporos e mesoporos.

As análises de microscopia eletrônica de varredura mostram que as pseudoboemitas

obtidas são essencialmente porosas.

Os dados do perfil de liberação do fármaco antimoniato de n-metil-d-glucamina

mostram que a pseudoboemita proporcionou um perfil de liberação adequado.

Os dados do perfil de liberação do fármaco glucantime® -"in vitro-" mostram que a

pseudoboemita apresentou um perfil de liberação adequado.

A adição de octadecilamina à pseudoboemita não apresentou um perfil de liberação

do fármaco muito diferente daquele sem a presença de ocatadecilamina.

Os dados das análises de espectroscopia Raman mostram que a técnica mostrou

bons resultado para a análise de comprimidos de pseudoboemita atenolol produzidos

no Mackenzie.

66

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ANOS (com agradecimentos ao Mack Pesquisa).

Artigos publicados em periódicos internacionais:

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SOUZA, A. M. T., Avaliação de toxicidade da pseudoboemita para liberação controlada de fármacos, Dissertação de Mestrado, São Paulo, UPMackenzie, 2013. BERTACHINI , KELLY CRISTINI, ESTUDO DO USO DE PSEUDOBOEMITA NA LIBERAÇÃO DE ACICLOVIR Dissertação de Mestrado, São Paulo, UPMackenzie, 2015.

Trabalhos de conclusão de curso orientados: SÍNTESE DE GAMA-ALUMINA A PARTIR DE PSEUDOBOEMITA ENVELHECIDA Aluno: Allan Steinbruch Waisbich (aluno do curso de Engenharia de Materiais da UPM) ESTUDO DE APERFEIÇOAMENTO DO PROCESSO DE OBTENÇÃO DE ALUMINA ATIVADA VIA CALCINAÇÃO DE PSEUDOBOEMITA Aluno: Henrique de Paiva (aluno do curso de Engenharia de Materiais da UPM)

RELATÓRIO CIENTÍFICO DO PROJETO DE...

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