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REPLICAÇÃO VIRAL
FABRÍCIO SOUZA CAMPOS* *Dr, MSc, Medico Veterinário
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BÁSICAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIA, IMUNOLOGIA E PARASITOLOGIA
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Introdução
• Multiplicação dos vírus
– Produzir progênie viável
• Conseqüências
– Doença
– Morte do hospedeiro
• Parasitas intracelulares obrigatórios
– Atividade biológica dentro de células vivas
• Termo replicação em virologia
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Replicação
• Replicação em biologia
– Síntese de moléculas
de ácidos nucléicos
• Em virologia
– Todo o processo de
multiplicação viral
X
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Alguns conceitos
• Infecção = “infere”: inserir, penetrar,
introduzir
• Porém a penetração não assegura a
produção de progênie viral
• Pois depende do processo replicativo ou
ciclo replicativo
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Alguns conceitos
• Infecção produtiva
– Produção de progênie viral viável
• Infecção abortiva
– Ciclo replicativo interrompido
• Susceptibilidade
– Capacidade das células de serem infectadas
• Permissividade
– Ocorrência de multiplicação viral
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Alguns conceitos
• Células susceptíveis e permissivas
– Suportam o ciclo replicativo completo
• Penetração + etapas intracelulares
• Ou
– Falta de receptores para adsorção e
penetração
– Não permissivas, semipermissivas
– Exceção = transfecção (processo artificial)
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Aplicação prática
Tabela 1 - Conseqüências da infecção de espécies de ruminantes com BoHV-1.
Fonte: J. Thiry et al., 2006.
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Outros conceitos
• Espectro de hospedeiro
– Conjunto de espécies animais ou diferentes
células
• Tropismo
– Predileção por células, tecidos
• Receptores virais
• Ex.: H5N1
Partículas de vírus da gripe aviária (H5N1)
cultivadas em MDCK (foto: CDC).
•Em humanos: ácido siálico-galactose: ligações α-2,6
•Em aves: ligações α-2,3
•Suínos: ambos receptores
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Etapas da replicação
1. Adsorção
2. Penetração
3. Desnudamento
4. Expressão gênica (transcrição e tradução)
5. Replicação do genoma
6. Morfogênese / maturação
7. Egresso
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Fases de infecção
• Fases da infecção por vírus lítico
Título
viral no s
obre
nadante
Qual a duração
deste processo?
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Vírus lítico
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Vírus lítico
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Vírus lítico
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1. Adsorção
• Contato com a superfície celular
– “Ligação específica das partículas víricas na superfície das células hospedeiras”
• Proteínas de superfície dos vírions (VAPs)
– Proteínas do capsídeo (vírus nú)
– Glicoproteínas (envelopados)
• Receptores celulares
– Proteínas (glicoproteínas)
– Carboidratos
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1. Adsorção
• Receptores específicos
– Rinovírus, poliovírus, FMDV
• Receptores alternativos
– Herpesvírus, togavírus (rubéola)
– Vantagem evolutiva
• Maior espectro de hospedeiros e células
• Determinantes na patogenia das infecções
– Tabela 2 e 3
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1. Adsorção Tabela 2 – Receptores celulares e mecanismos de penetração dos
principais vírus DNA animais
Família Vírus Receptor viral Forma/local de Penetração
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1. Adsorção Tabela 3 – Receptores celulares e mecanismos de penetração dos
principais vírus RNA animais
Família Vírus Receptor viral Forma/local de Penetração
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1. Adsorção
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1. Adsorção
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1. Adsorção
• Co-receptores: auxiliam na interação
– HIV: Receptor: CD4
Co-receptor: receptor de citocina
– HSV-1: Receptor gC – Sulfato de heparina
Co-receptor: gD
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2. Penetração
Principais mecanismos de
penetração dos vírus nas
células hospedeiras:
A) Fusão com a memb. plasmática
B) Fusão após endocitose mediada
por clatrina
C) Fusão após endocitose mediada
por caveolina
D-E) Penetração após endocitose
mediada por lipídios
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3. Desnudamento
• Série de eventos que ocorre após a penetração
• Exposição do genoma para transcrição / tradução
– Estar acessível as enzimas
• Produto do desnudamento depende da estrutura do nucleocapsídeo
• Penetração do genoma nos poros nucleares (DNA)
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4. Replicação do DNA
• Complexos e inúmeros métodos de infecções com apenas sete tipos de genoma (DNA ou RNA)
• A composição e a estrutura desses sete tipos de genomas virais são mais variados do que qualquer genoma dos reinos bacterianos, arquea ou eucarióticos
• Diferentes estratégias de replicação são fontes constantes de pesquisa
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Estrutura do genomas
• Os genomas virais de DNA ou RNA são estruturalmente diversos
– linear
– circular
– segmentado
– Fita única de polaridade (+)
– Fita única de polaridade (-)
– Fita única, ambisenso
– Fita dupla
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Evolução viral
• Existe um propósito para tal diversidade?
• Podemos deduzir algo sobre a biologia
dos vírus ou a evolução viral?
• Existe alguma estratégia de replicação
mais vantajosa do que outra?
• Teremos que memorizar todas?
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Questões difíceis de responder
• Qual é o propósito de uma determinada
estrutura?
– A estrutura e composição do genoma é um
reflexo do método de replicação e
empacotamento
– A vantagem seletiva nem sempre é clara
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Questões difíceis de responder
• Qual é o propósito de uma determinada
estrutura?
– A estrutura e composição do genoma é um
reflexo do método de replicação e
empacotamento
– A vantagem seletiva nem sempre é clara
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Qual o objetivo de ter genoma DNA ou RNA
• Alguns argumentam que durante o processo
evolutivo o genoma de RNA surgiu primeiro
• Atualmente somente os vírus possuem
genomas RNA
• Vestígios de um mundo ancestral de RNA?
• Quando e por que houve uma mudança para
genomas DNA para todas as formas de vida,
porém exceto para alguns vírus?
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Teremos que memorizar todas?
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GENOMAS VIRAIS Classificação de Baltimore (1975)
Vírus de DNA fd (±)
Pode ser usado
diretamente
Síntese da outra fita
Transcrição fita (-)
mRNA (sentido +)
Vírus RNA fs (+) Vírus RNA fs (-)
Transcrição
Vírus de DNA fs
Intermediário
de DNA fd
Retrovírus
RNA fs (+)
Transcrição
reversa
Vírus de RNA fd (±)
Transcrição fita (-)
Fonte: Madigan, 2004.
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Qual informação é codificada em um genoma
viral?
• Produtos de genes e sinais de regulação para:
A replicação do genoma viral
Montagem e empacotamento do genoma
Regulação do ciclo de replicação
Modulação de defesas do hospedeiro
Disseminação para outras células e hospedeiros
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Qual informação NÃO é codificada em um
genoma viral?
• Não possuem genes que codificam a síntese
completa de proteína
– dependem da maquinaria celular
• Não possuem genes que codificam proteínas
envolvidas na produção de energia ou na
síntese de membrana
• Não possuem genes que codificam centrômeros
ou telômeros encontrados nos cromossomos
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Qual a estratégia comum entre os vírus
DNA ou RNA
• Os genomas virais devem produzir mRNA que
pode ser lido pelos ribossomos das células
hospedeiras
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4. Expressão gênica
Estratégias
de produção
de mRNA
e expressão
gênica das
diferentes
classes
de vírus:
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mRNA é sempre de polaridade (+)
• mRNA está pronto para o ribossomo:
pode ser traduzido em proteína
• Nem todo RNA é mRNA!
• RNA viral de polaridade positiva =
genoma infeccioso
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Sete classes diferentes de estratégia
replicação viral
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Genomas dsDNA
• Genoma é copiado pela DNA polimerase hospedeiro (polioma,
papiloma)
• Alguns carregam DNA polimerase viral (Adeno, herpes)
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Ciclo replicativo dos vírus da classe I - dsDNA
Genes “cedo”: codificam proteínas não estruturais relacionadas com a replicação
Genes “tardios”: codificam proteínas estruturais envolvidas na montagem
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Genomas ssDNA
• Não codificam a DNA polimerase
• Toda replicação é realizada pela polimerase do hospedeiro
TT virus
Parvovirus B19
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Ciclo replicativo dos vírus da classe II - ssDNA
•Circovírus
•Parvovírus
[encapsidar
cópias de
DNA (-) e (+)
ou ambas]
Mais dependentes da maquinaria celular
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Genomas pdsDNA – hepatite B
• Genoma ligado a proteínas
• Genoma ligado a uma pequena sequencia de RNA
• Um fita completa e a outra parcial
proteína RNA
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Genomas dsDNA – hepatite B
RT
•Replicação no citoplasma
•RNA polimerase viral
•Expressão gênica:
- Inicial
- Intermediaria
- Tardia
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Ciclo replicativo dos vírus da classe VII - pdsDNA
Hepadnavírus: envolve RT; ocorre parte no núcleo e parte no citoplasma
•Polimerase viral = RT
(transcriptase reversa)
•Molécula de DNA de
fita parcialmente
Dupla (pdsDNA)
•Quebra do dogma
central da biologia
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Vírus RNA
• As células não possuem a RNA
polimerase dependente de RNA viral
• O genoma dos vírus RNA codifica a RNA
polimerase viral
• A RNA polimerase viral sintetiza o
genoma de RNA e RNA mensageiro viral
• mRNA é lido pelos ribossomos da célula
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Replicação dos vírus RNA
• Síntese de moléculas de RNA de sentido
antigenômico
– Molde síntese de RNA de sentido genômico
• RNA polimerase viral
– Transcriptases ou replicases
– Dependente de RNA viral
– Ausentes em células eucarióticas
• Vírus RNA (+): genoma “infeccioso”
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Replicação dos vírus RNA
• Vírus RNA (-): não “infeccioso”
• Replicação do genoma em 2 etapas:
– Síntese de RNA antigenômico ou
intermediário replicativo
– Síntese de RNA de sentido genômico
• Independem da maquinaria nuclear
– Replicação no citoplasma
– * Ortomixovírus: no núcleo
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Genomas ssRNA (+)
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Ciclo replicativo dos vírus da classe IV – ssRNA (+)
Genoma com ORF única e longa
Terço 5’: proteínas
estruturais
Porção 3’: NS
Poliproteínas
Caps
IRES
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Genomas ssRNA (-)
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Genomas ssRNA (-): rearranjos
• Uma consequência do genoma segmentado
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Trazem a replicase viral (RNA polimerase)
Ciclo replicativo dos vírus da classe V – ssRNA (-)
•Genomas não
segmentados:
-2 mRNAs
Para tradução
Para replicação
•Segmentados:
-2 mRNAs
-c/ cap e poli A
-s/ cap e poli A
-Complexo
Ribonucleoproteína
•Estratégia
Ambissense:
-Tradução com
sentido (+) e (-)
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Genomas dsRNA
• Muito vírus com
dsRNA são
segmentados
• Reoviridae: 10 a
12 segmentos
(Rotavírus)
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Vários segmentos; polimerase viral
Ciclo replicativo dos vírus da classe III - dsRNA (+/-)
1,5
•Transcrição primária
- proteínas iniciais
•Replicação
•Transcrição secundária
- proteínas tardias
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Genomas ssRNA (+) com DNA intermediário
• Única família: Retroviridae
• HIV e HTLV (vírus T-linfotrófico humano)
provírus
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Retrovírus; local: citoplasma e núcleo
Ciclo replicativo dos vírus da classe VI - ssRNA (+)
•RNA (+) não traduzido
pelos ribossomos
•RT: DNA polimerase
dependente de RNA
•cDNA = provírus
•Integração genoma
- Integrase
•mRNAs: splicing
•Único genoma viral
a ser sintetizado
exclusivamente por
enzimas e fatores
celulares
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6. Morfogênese/maturação
• Morfogênese
– Processo de montagem das partículas víricas
– Ocorre no final do ciclo replicativo
• Maturação
– Aquisição da capacidade infectiva (vírion)
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7. Egresso • Maturação intracelular e egresso dos vírus sem envelope
- Vírus nú já sai pronto do citoplasma (RNA) ou núcleo (DNA) sendo liberados
quando ocorre a destruição das células infectadas
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Maturação por brotamento • Maturação intracitoplasmática de vírus envelopados por brotamento
- Membranas celulares (RER, Golgi e MP) contendo as glicoproteínas
virais inseridas darão origem ao envelope
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Brotamento • Processo de aquisição do envelope
- Nucleocapsídeo brota para o interior das membranas celulares
- Liberação por exocitose (sem lise celular)
- Herpesvírus: envelope da membrana nuclear
٠ Replicação leva a lise celular (ECP)
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Sedimentação do aprendizado
1.Quais as etapas da replicação viral?
2.Qual genoma é considerado infeccioso?
3.O que os vírus que se replicam no citoplasma
necessitam?
4.Cite a principal peculiaridade dos retrovírus?
5.Quais organelas podem dar origem ao envelope
viral?
6.Qual o vírus da imagem a seguir?