Reposição hormonal no Hipopituitarismo - SBEMRJ · DAX1 Hipoplasia adrenal congênita e...
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Reposição hormonal no Hipopituitarismo
consenso
ANA BEATRIZ WINTER TAVARES2017
Epidemiologia, morbidade, mortalidade
Hipopituitarismo: deficiência completa ou parcial de 1 ou mais hormônios hipofisários
insuficiência adrenal, hipotireoidismo, hipogonadismo, deficiência de GH (DGH), e mais
raramente, diabetes insipidus (DI).
Prevalência: aprox. 45 casos/ 100.000 hab; incidência: 4 casos/ 100.000 hab/ ano.
Mortalidade: aumentada em relação à população geral (↑ incidência eventos cardiovasculares
e cerebrovasculares).
Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.
Etiologia
EtiologiaCausas genéticas (defic. combinadas e sd específicas)
Gene Fenótipo Herança
POUIF1 (Pit1) Defic. GH, TSH e prolactina AR, AD
PROP1 Defic. GH, TSH, LH, FSH, prolactina e ACTH AR
HESX1 Displasia septo-óptica AR, AD
LHX3 Defic. GH, TSH, LH, FSH, prolactina, rotação limitada de pescoço AR
LHX4 Defic. GH, ACTH, TSH, anormalidades cerebelares AD
SOX3 Hipopituitarismo e retardo mental XL
GLI2 Holoprosencefalia e múltiplos defeitos de linha média AD
SOX2 Anoftalmia, hipopituitarismo, atrasia esofageana AD
GLI3 Sd Pallister-Hall AD
Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.
Etiologia
Causas genéticas (deficiências isoladas) Gene Fenótipo Herança
GH1 Defic. Isolada GH AR, AD
GHRHR Defic. Isolada GH AR
POMC Defic. ACTH, obesidade, cabelo vermelho AR
DAX1 Hipoplasia adrenal congênita e hipogonadismo hipogonadotrófico XL
KAL1 Sd Kallman, agenesia renal, sincinesia XL
PROKR2 Sd Kallman AD, AR
PROK2 Sd Kallman, desordem do sono, obesidade AD
Leptina / Leptina-R
Hipogonadismo hipogonadotrófico, obesidade AR
AVP-NPII Diabetes insipidus AR, AD
Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.
Manifestações clínicas
GH FSH / LH TSH ACTH
Diagnóstico
Insuficiência adrenal:
1. Dosar cortisol sérico (8-9 h) cortisol < 3 µg/dL CONFIRMA insuf. adrenal
cortisol > 15 µg/dL EXCLUI insuf. adrenal
Cortisol basal entre 3 e 15 µg/dL teste de estímulo: 1) teste de tolerância à insulina (ITT);
2) teste da cortrosina padrão (250 µg),
3) teste da cortrosina baixa dose (1µg)
ITT: padrão-ouro para investigação de insuf. adrenal, particularmente secundária.
Teste da cortrosina: útil nos casos de insuf. adrenal secundária crônica ou de insuf. adrenal primária.
Carmichael JD. Anterior Piuitary Failure. IN: The Pituitary. S. Melmed, 2011.
1. Teste de tolerância à insulina (ITT):
Administração de insulina 0,05 -0,1 UI/Kg
Coletas de sangue para dosagem de glicose e cortisol nos tempos -30, 0, 30, 60 e 120 min
Glicemia tem que cair a < 40 mg/dL
Pico do cortisol > 18,1 – 20 µg/dL resposta NORMAL. Exclui insuf. adrenal.
Contraindicações: coronariopatia, história prévia de crise convulsiva
2. Teste da cortrosina:
250 µg (IM ou IV), dosar cortisol 0, 30, 60 min resposta normal:
1 µg (IV), dosar cortisol 0 e 30 min pico cortisol > 18,1-20 µg/dL
Diagnóstico
Hipotireoidismo central:
Dosar T4 livre e TSH
T4 livre abaixo do valor de referência, associado a TSH ↓, normal ou discretamente ↑
CONFIRMA hipotireoidismo central
Se T4 livre normal/baixo: iniciar LT4 se sintomas sugestivos, ou acompanhar T4 livre e iniciar
tratamento se T4 livre cair > 20%.
Diagnóstico
Deficiência de GH:
Dosagens basais de GH sérico não tem valor diagnóstico.
Testes de estímulo do GH têm alta taxa de falso-positivo realizar teste apenas diante de alta
probabilidade de DGH:
adultos jovens em uso prévio GH para baixa estatura na infância (DGH isolada com imagem
hipofisária normal)
pacientes com evidência de lesão hipofisária cirurgia hipofisária ou irradiação intraselar
prévia, hipoplasia hipofisária, lesão hipotalâmica, TCE prévio ou lesão de contato por esporte.
Diagnóstico
Deficiência de GH:
Não há indicação de teste de estímulo para investigação de DGH em pacientes com clínica típica
de DGH e 3 deficiências hipofisárias documentadas. Dosar IGF-1.
Níveis de IGF-1 : auxiliam no diagnóstico, fornecendo informação sobre a bioatividade do GH.
20% dos adultos com DGH tem níveis normais de IGF-1 para idade.
Diagnóstico
Molitch ME, et al. JCEM 2011.; 96: 1586.
Deficiência de GH:
Testes de estímulo:
1. ITT:
Dosagem de GH e glicose nos tempos -30, 0, 30, 60, 120 min
Pico GH > 3 µg/L resposta NORMAL do GH. EXCLUI DGH.
2. Teste GHRH-arginina:
Pico GH > 4 µg/L resposta NORMAL do GH.
Cutoffs para GH devem ser correlacionados com o peso.
Diagnóstico
Molitch ME, et al. JCEM 2011.; 96: 1586.
Deficiência de GH:
3. Teste de estímulo com glucagon:
Administrar glucagon 1 mg (< 90 kg) e 1,5 mg (> 90 kg) IM
Dosar GH nos tempos: 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 min
Contraindicações: feocromocitoma, desnutrição, jejum prolongado.
Pico GH > 3 µg/L (IMC ≤ 25 Kg/m2) Resposta NORMAL. EXCLUI DGH.
Pico GH > 1 µg/L (IMC ≥ 25 Kg/m2)
Também pode ser usado para avaliar secreção ACTH pico Cortisol > 9,1 µg/dL resposta NORMAL
Diagnóstico
Yuen KC. Endocrine Pract 2016; 22: 1235Karaca Z. Pituitary 2011; 14: 134Yuen KC. Pituitary 2013; 16: 220
Hipogonadismo central em homens:
Dosagem de testosterona sérica, FSH e LH, prolactina.
2% livre
Testosterona 44% ligado a SHBG
54% ligado a albumina
Cálculo da testo biodisponível e testo livre (International Society for the Study of the Aging Male)
http://www.issam.ch/freetesto.htm
Diagnóstico
Bhasin S. JCEM 2010; 95(6): 2536
Condições associadas com alteração na concentração de SHBG
Diminuição SHBG Aumento SHBG
Obesidade moderada Idade avançada
Síndrome nefrótica Cirrose hepática e hepatite
Hipotireoidismo Hipertireoidismo
Uso de glicocorticoides, progestágenos, e esteroides androgênicos
Uso de anticonvulsivantes
Diabetes mellitus Uso de estrógenos
Acromegalia HIV
Hipogonadismo central em mulheres:
Dosar: Estradiol (E2), FSH e LH.
Excluir outras causas de irregularidade menstrual hiperprolactinemia, hiperandrogenismo,
disfunção tireoidiana. Excluir gestação.
Mulheres na pós-menopausa: ausência de níveis elevados de FSH e LH.
TRH reduz FSH em mais de 60 % e LH em mais de 50%.
Diagnóstico
Diabetes insipidus central:
Pacientes com poliúria (> 50 ml/Kg/24 h)medir osmolaridade plasmática e urinária
(Osm urin < 300 mOsm/Kg)
Casos parciais de DI teste de privação hídrica.
Copeptina plasmática: reflete atividade do sistema AVP, intimamente relacionado à
osmolaridade plasmática.
RM sela turca: perda do “ponto brilhante” da neuro-hipófise
Diagnóstico
Fenske W. JCEM 2012; 97 (10): 3426
Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Vasopressina#/media/File:Gene_ADH.png
Polidipsia primária DIC (linfoma)
Fenske W. JCEM 2012; 97 (10): 3426
Tratamento
Reposição hormonal: a mais fisiológica possível!
1. Reposição de glicocorticoide (GCC):
Recomenda-se hidrocortisona (15-20 mg/dia)
Usar GCC de longa ação em casos selecionados (prednisona 5-7,5 mg/d)
NÃO usar fludrocortisona em pacientes com insuf. adrenal secundária.
NÃO usar DHEA!
Usar doses mais altas de GCC em situações de estresse (semelhante a insuf. adrenal primária)
Gestação: Não usar dexametasona, aumentar dose de GCC de acordo com clínica (doses mais altas
no terceiro trimestre).
Tratamento
Equivalência de dose de glicocorticoides
Glicocorticoide Dose equivalente
Hidrocortisona 20 mg
Prednisona 5 mg
Prednisolona 5 mg
Metilprednisolona 4 mg
Dexametasona 0,75 mg
Cortisona 25 mg
11 Β -HSD 1 Prednisona Prednisolona
Reposição de hormônio tireoidiano:
Usar levotiroxina no intuito de manter T4 livre na média/lim superior do valor de referência
Dose média: 1,6 µg/Kg/dia
Ajustar dose de acordo com idade, gestação, comorbidades, contexto clínico.
NÃO usar TSH para acompanhar tratamento!
Gestação: monitorar T4 livre ou total a cada 4-6 semanas
ajustar LT4 de acordo com níveis hormonais
retornar a dose pré-gestacional logo após o parto.
Tratamento
Reposição androgênica em homens:
Recomendado reposição de testosterona no hipogonadismo central para prevenir:
1. Anemia
2. Diminuir massa gorda
3. Melhorar DMO, massa muscular e força
4. Melhorar libido e função sexual
5. Melhorar energia e sensação de bem-estar
Tratamento
Reposição androgênica em homens:
Escolha da formulação de testosterona depende da escolha e conveniência do paciente, risco de
efeitos adversos e custo.
Contraindicações do uso da testosterona:
risco muito alto de desfechos adversos: - câncer de próstata metastático
- câncer de mama
risco moderado a alto de desfechos adversos: - nódulo ou induração de próstata ainda não avaliados
- PSA > 4 ng/mL (> 3 ng/mL em pacientes de alto risco)
- Ht > 50%
- hiperplasia prostática benigna muito sintomática (IPSS> 19)
- ICC não-controlada ou mal controlada
Tratamento
Bhasin S. JCEM 2010; 95(6):2536
Reposição estrogênica em mulheres na pré-menopausa:
Indicado estrógeno+ progestágeno para mulheres com útero
Indicado estrógeno para mulheres histerectomizadas.
Melhora:
1. sintomas vasomotores (fogachos e sudorese noturna)
2. atrofia vaginal
3. frequência urinária
4. disúria
Tratamento
Bhasin S. JCEM 2010; 95(6):2536
Reposição estrogênica em mulheres na pré-menopausa:
Escolha da reposição estrogênica depende dos riscos adversos, custo, conveniência e
preferência da paciente.
Tratamento com estrógenos até 45 anos ou mais diminui risco cardiovascular.
Tratamento
Reposição de hormônio do crescimento (GH):
Melhora:
1. Metabolismo lipídico
↓ Colest total, LDL e Apo B; ↑ HDL
2. Composição corporal
3. Força muscular
4. Densidade mineral óssea
Tratamento
Dose inicial
< 60 anos 0,2-0,4 mg/d
> 60 anos 0,1-0,2 mg/d
Dose de titulação
Aumentar 0,1-0,2 mg/d A cada 6 semanas
Controle/ avaliação da dose de GH
Manter IGF-1 no valor médio para idade
Tratamento
Reposição de hormônio do crescimento (GH) – monitorar:
Tratamento
1. Medir IGF-1 6 sem após início do GH, depois a cada 6 meses.
2. Avaliar peso corporal, PA, circunferência abdominal e IMC a cada 6 meses.
3. Avaliar função adrenal e tireoidiana – tratar se necessário.
4. Avaliar perfil metabólico glicemia e lipidograma 6/6 meses.
5. Avaliar densidade mineral óssea por DXA a cada 18 meses.
6. Reavaliar resíduo tumoral hipofisário periodicamente (RM).
7. Avaliar qualidade de vida.
Reposição de hormônio do crescimento (GH):
Efeitos colaterais do GH:
Retenção hídrica
Artralgias, mialgias, parestesias
Síndrome do túnel do carpo
Apneia do sono e distúrbios do sono
Dispneia
Doses altas de GH: resistência insulínica e diabetes.
Tratamento
Diabetes insipidus:
Uso de DDAVP (análogo do ADH de ação prolongada), com efeito principalmente no receptor
V2
Apresentações: comprimido, melt (SL), puff, solução nasal, solução venosa
Esquemas terapêuticos devem ser individualizados.
Pacientes com DI parcial podem preferir não tratar.
Tratamento
melt comprimido spray gotas (solução
nasal)
injetável
Biodisponibilidade(absorção)
0,25% 0,16 ± 0,17% 6,0 ± 2,29% ~ ao spray? -
Equivalência de dose
60 µg 100 µg 2,5 µg 2,5 µg -
120 µg 200 µg 5,0 µg 5,0 µg <0,5 µg
240 µg 400 µg 10,0 µg 10,0 µg <1,0 µg
Tratamento
Modelo trifásico do DI no pós-operatório
FASE 1: duração 2-5 dias
FASE 2: duração 5-10 dias
FASE 3: DI definitivo?
Interações entre as reposições hormonais 1. Glicocorticoide e GH:
Testar eixo corticotrófico antes e após início GH em pacientes que não estão usando GCC.
Pacientes com DGH têm relação cortisol/cortisona aumentada
GH suprime conversão cortisona cortisol
Pacientes em uso de GCC podem ter que aumentar dose do mesmo após início GH
Interações entre as reposições hormonais 2. Glicocorticoide e tireoide:
Paciente com hipotireoidismo central devem ser avaliados para insuficiência adrenal antes do
início de LT4.
LT4 acelera clearence de cortisol endógeno
início de LT4 sem adequada reposição de GCC pode precipitar crise adrenal
Interações entre as reposições hormonais
3. Glicocorticoide e estrógeno:
Pacientes em uso de estrógeno oral apresentam dosagem de cortisol sérico aumentado
Estrógeno oral aumenta globulina ligadora de cortisol (CBG)↑ cortisol total
4. GH e tireoide:
Monitorar pacientes com DGH que iniciam GH para o risco de hipotireoidismo central
GH reduz níveis de T4 livre
Pacientes em uso de LT4 podem necessitar aumento da dose ao iniciar GH
Hipotireoidismo: ↓ IGF-1 e secreção de GH
Interações entre as reposições hormonais
5. Estrogênio e tireoide:
Avaliar dose de LT4 em pacientes em estrogenioterapia
Estrogênio endógeno e exógeno ↑ TBG↑ necessidade LT4
Uso de estrógeno aumenta dose de LT4 no hipotireoidismo central de 1,3 para 1,8 µg/kg/d
6. GH e estrogênio:
Mulheres em reposição de estrogênio oral necessitam de doses mais altas de GH
Estrogênio oral reduz IGF-1 (efeito de primeira passagem do estrogênio e inibição da ação
hepática do GH)
Interações entre as reposições hormonais
7. Glicocorticoide e Diabetes insipidus:
Insuficiência adrenal altera o clearence de água livre, mascarando a poliúria do DI.
Avaliar desenvolvimento de DI após o início de GCC.
Pacientes com melhora do DI sem insuf. adrenal devem ter eixo corticotrófico avaliado
Tratamento do hipopituitarismo em pacientes
em uso de antiepilépticos
Alguns antiepilépticos aumentam a atividade da CYP450: fenitoína, carbamazepina,
oxcarbazepina, topiramato aceleram o metabolismo hepático de medicações hormonais.
Pacientes com insuf. adrenal em uso de GCC devem ficar atentos para sinais e sintomas de insuf.
adrenal após inicio de antiepilépticos indutores de enzima.
Reavaliar dose de LT4 6 semanas após início de drogas antiepiléticas.
Antiepiléticos aceleram clearence de T4 e esteroides sexuais dose compensatória hormonal
Carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina em pacientes em uso de DDAVP podem causar
hiponatremia (aumentam resposta renal ao DDAVP).
Obrigada!