RESGECLIMS:Reuniões semanais da

ginecologia endócrina, climatério e medicina sexual

GINECOLOGIA FMABC

Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC – Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes

Orientador: Dr Luciano M. PompeiR1 Greice C. Tarabay

R2 FelipeR3 Veronica J. Ayres

29/04/2013

Obesidade, resistência à insulina e diabetes:diferenças entre os gêneros e papel dos receptores de estrogênio

Obesidade: um fator de alta prevalência para risco cardiovascular

Combinação ↑ consumo + sedentarismo= ↑ prevalência de obesidade (epidemia global)

Obesidade reconhecida como fator de risco independente para eventos cardiovasculares (associação com HAS, DM, DLP)

WHO, 2000, French et al. 2001, Barton & Furrer 2003, James

2008Yusuf et al. 2004Mokdad et al. 2003, Ogden et al. 2007

Risco > indivíduos ↑ circunferência abdominal (fonte de mediadores inflamatórios → resistência insulínica, alteram o perfil lipídico, PA e inflamação vascular)

AT-II, endotelina-1: ↑ risco aterosclerose (IAM, AVC)

Obesidade e dçs associadas são mal-tratadas na Atenção Primária

Van Gaal et al. 2006WHO, 2000, Yusuf et al. 2004, Ogden et al. 2007

Bramlage et al. 2004, Stewart et al. 2009

Diferenças entre gêneros e efeitos da menopausa na adiposidade e distribuição de gordura corporal

↓ estrogênio processo de envelhecimento →Obesidade mudanças no estilo de vida pós-menopausa

Modelos animais mostram que ↓ estrogênio pós-ooforectomia resulta em aumento da adiposidade corporal, que pode ser revertida com a administração exógena de estrogênio

Shi & Clegg 2009, Barton 2010

Estrogênio: regula distribuição de gordura corporal em humanos e animais

Pré-menopausa: ♀ tendem a depositar gordura subcutâneo, enquanto que ♂ tendem a acumular gordura visceral

Polimorfismo gene do receptor de estrogênio (ERα) mostra aumento da gordura abdominal em ♀ pré-menopausa

Okura et al. 2003Enzi et al. 1986

Shi & Clegg 2009, Brown et al. 2010

↓ produção endógena de estrogênio pós-menopausa aumenta o risco cardiovascular

Nos ♂, mutação no gene ERα pode levar a resistência à insulina, e níveis aumentados de IGF-1, dç arterial coronariana precoce

Barton & Meyer 2009Sudhir et al. 1997

Alvos celulares e função do estrogênio

Estrogênios: grupo de moléculas esteróides, que compreendem a 17β-estradiol, estrona, estriol

Interagem com sistemas não-reprodutivos

Gruber et al. 2002

Estrogênio: age nos receptores de células-alvo como fatores de transcrição para regular expressãode genes, para controle do crescimento, diferenciação celular e homeostase

Meyer et al. 2009

Identificados 2 RE (ERα e ERβ). Ativação induz cascata de sinalizações que leva aos “rápidos efeitos” do E, mediada pela GPER (receptor de estrogênio ligado à proteína G)

GPER: localizada no retículo endoplasmático; presente no tecido adiposo, sistema imune, cardiovascular e SNC. Associada à obesidade, resistência à insulina e câncer hormônio-dependente

Walter et al. 1985, Green et al. 1986,Greene et al. 1986, Kuiper et al. 1996Hammes & Levin 2007, Meyer et al. 2009

Martensson et al. 2009, Nadal et al. 2009, Prossnitz & Barton 2009

Produção de estrogênio e seu papel na obesidade

Pré-menopausa: ovários sintetizam 17β-estradiol

Peri-menopausa: depleção dos folículos ovarianos diminui produção do hormônio

Pós-menopausa: predomina a estrona

Gruber et al. 2002

Na pós-menopausa, a principal fonte de androgênios é a adrenal. Conversão periférica da testosterona e androstenediona em 17β-estradiol e estrona, pela enzima aromatase (tec adiposo)

Essa aromatização está acelerada em indivíduos obesos pelo gde nº de adipócitos

Siiteri 1987Cleland et al. 1985

Nível Plasmático de Esteróides nas Mulheres Nível Plasmático de Esteróides nas Mulheres vs.vs. StatusStatus Menopausal Menopausal

Adaptado de Baster,JE. In: Lobo RA (ed). Treatment of Menopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. 2nd ed. Philadelphia:Lippicott,Willians & Willians,1999:142.Judd, HL et al. J Clin Endocrinol Metab. 1974;39:1020-24.

Síntese de E na pós-menopausa é determinada por

Atividade física diminui níveis de estrona

Mudanças no perfil hormonal podem levar até 6 anos para ocorrer

Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009

Com o aumento da obesidade abdominal, ocorre diminuição da globulina ligadora de hormônios sexuais

Obesidade leva a aumento do risco de desenvolver tumores sensíveis a hormônios, como CA de mama, em ♂ e ♀ obesos

Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009Rinaldi et al. 2006, Brinton et al. 2010

Níveis séricos de E estão aumentados em ♂ com hipogonadismo, que é causado pelo aumento da aromatização de androgênios no tecido adiposo

Os níveis plasmáticos de E são menores nos ♂, se comparados às ♀, porém as concentrações locais podem ser muito maiores

Schneider et al. 1979, Cleland et al. 1985, Siiteri 1987

Sugioka et al. 1987

Zitzmann 2009

Maffei et al. 2004, 2007

Obesidade CentralSíndrome Metabólica

Obesidade CentralSíndrome Metabólica

GenéticaEpigenética

Ingesta/Atividade Física

Hipercortisolismoesplâncnico

Programaçãoperinatal

Hipogonadismo GH, TSH

Resistênciainsulínica

HAS, DM2, Esteatose hepática, Apnéia do sono, Risco CV

Papel do estrogênio no peso corporal e resistência à insulina

Peso corporal aumenta em diversas condições associadas à deficiência de E (ooforectomia, SOP, deficiência aromatase)

E: aumenta a saciedade (SNC), associação com grelina, leptina, insulina, neuropeptídeo Y

Pedersen et al. 1992, Asarian & Geary 1999, Jones et al. 2000, Gambineri et al. 2002, Misso et al. 2003, Takeda et al. 2003, Maffei et al. 2007

Brown & Clegg 2010

Pacientes com deficiência estrogênica + resist insulínica podem ser tratados pela suplementação exógena de E

E: aumenta sensibilidade dos hepatócitos à insulina, ↓ gliconeogênese e glicogenólise, ↑ secreção de insulina pela ilhotas de Langerhans, previne apoptose cels β, ↓ citocinas pró-inflamatórias e ↑ ação da insulina

Bailey & Ahmed-Sorour 1980, Morishima et al. 1995, Jones et al. 2000, Takeda et al. 2003Ahmed-Sorour & Bailey 1981

Adiposidade visceral + nível E baixo nos ♂ pode estar associado a maior taxa de resist insulínica quando comparado à ♀ pré-menopausa, contribuindo para as diferenças entre os sexos com relação a risco cardiovascular

Geer & Shen 2009Meyer et al. 2006

Importância do ERα e β na função da insulina no DM e obesidade

Ratos com falta de ERα desenvolveram obesidade e DLP, porém, o consumo alimentar não diferiu com relação ao grupo controle. Mas o gasto energético estava diminuído

E: ajuda na produção de insulina nos ratos diabéticos (efeito ERα-dependente)

Musatov et al. 2007Heine et al. 2000

Le May et al. 2006

♂ com ↓ ERα apresentou intolerância à glicose e resistência à insulina

Estudo recente: 17β-estradiol reduziu expressão sintetase NO inflamatória na aorta no grupo ratos saudáveis e com falta de ERβ. O mesmo não foi visto nos ratos com falta de ERα

Smith et al. 1994Cignarella et al. 2009

Funções metabólicas do receptor de proteínaG ligada ao estrogênio

GPER tem alta expressão nos sistemas cardiovascular/reprodutor, ilhotas, adipócitos, neurônios e céls inflamatórias

Associação deficiência GPER e ↑ adiposidade visceral

Prossnitz et al. 2008, Prossnitz & Barton 2009Hugo et al. 2008, Haas et al. 2009, Liu & Mauvais-Jarvis 2009, Liu et al. 2009, Martensson et al

Evidências do uso tamoxifeno e raloxifeno (agonistas GPER) dá suporte à teoria de que a ativação da GPER tem efeito inibitório sobre a ingestão de alimentos, peso corporal e massa adiposa

Revankar et al. 2005, Lin et al. 2009, Chow et al.2010, Meyer et al. 2010 and E.R. Prossnitz unpublishedobservation 2010

Deficiência de GPER predispõe à perda de céls β e diminuição produção insulina pós stress oxidativo

GPER: importante regulador estrogênio-dependente do metabolismo da glicose e controle do peso corporal

Liu et al. 2009

Conclusões

E: regulador do peso corporal, distribuição de gordura, resistência à insulina; sexo-dependente

Terapia E: benefícios em relação à adiposidade e risco de diabetes; efeitos adversos como aumento risco de CA mama e tromboembolismo

Necessários mais estudos para saber real relação entre GPER e ERα e β

Obesidade está associada com aumento risco cardiovascular

Prevenção da obesidade pode reduzir risco de doenças associadas à obesidade como CA mama

Harvie et al. 2005

Em vista do crescente número de crianças diabéticas tipo 2, hipertensas, com esteatose hepática, combinada à falta de atividade física, são necessárias ações para se evitar o declínio da expectativa de vida e complicações da obesidade

Olshansky et al. 2005, Stewart et al. 2009Belcher et al. 2010, Chen et al. 2005

Denzer et al. 2009, Alisi et al. 2010

OBRIGADA!