GENÉTICA2° BIM

ESTUDO DIRIGIDO 4 Características MENDELIANAS = MONOGENÉTICAS Heterogeneidade genética: fenótipos similares determinados por genótipos diferentes

o De lócus: mutações em genes de loci diferentes o Alélica: mutações diferentes no mesmo locus

Ex.: fibrose cística HAD Transmissão vertical do fenótipo da doença Ausência de salto de gerações Número aproximadamente iguais entre homens e mulheres afetados

O risco de recorrência (risco de criança subseqüente também ter a doença) de um distúrbio autossômico dominante é de 50%. Devido à independência, esse risco permanece constante, não importando quantas crianças afetadas ou não afetadas tenham nascido.

HAR Pais de indivíduos afetados são normalmente heterozigotos portadores Normalmente observadas em um ou mais irmãos, mas não em gerações passadas Homens e mulheres afetados em proporções iguais Em média, um quarto da prole de dois heterozigotos serão afetados Cosanguinidade está presente mais comumente em heredogramas envolvendo DAR Risco de recorrência para doenças autossômicas recessivas é normalmente 25%

Herança quase dominante, com um risco de recorrência de 50% é vista quando um homozigoto afetado se casa com um heterozigoto.

H. RECESSIVA LIGADA AO X Ausência de transmissão PAI-FILHO Salto de gerações quando os genes são passados através de mulheres portadoras Preponderância de homens afetados

Como a inativação do X é um processo ao acaso, algumas mulheres heterozigotas podem experimentar inativação da maioria dos cromossomos X normais em suas células. Essas heterozigotas manifestantes são em geral levemente afetadas.

padrão de transmissão vertical: sem salto de gerações; o HADo HD ligada ao X

Herança matrilinear: mitocondrialo Epilepsia mioclônicao Miopatia com RRFo Encefalomiopatias mitocondriaiso Acidose lática G

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Uma vez que cada célula contém uma população de moléculas de mtDNA, uma única célula pode abrigar algumas moléculas que possuem uma mutação de mtDNA e outras que não. Essa heterogeneidade na composição do DNA denominada, HETEROPLASMIA, é causa importante de expressão variável nas doenças mitocondriais.

FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRÕES DE HERANÇA

MUTAÇÃO NOVA

Afetado sem história da doença na famíliao Especialmente se for DAD (doença autossômica dominante)

Gene transmitido de um dos genitores sofreu mutação em alelo normal para alelo causador de doença. Genes nesse locus nas outras células germinativas dos pais seriam ainda normais.

o Risco de recorrência não diferente da população em geral Prole da criança afetada pode ter risco de ocorrência elevado

o 50% para HAD

MOSAICISMO GERMINATIVO

Dois ou mais filhos com DAD ou ligada ao X quando não há história familiar dessa doença Mutação é evento raro, assim é improvável que isso seja devido a múltiplas mutações na mesma família. Mosaicismo: presença de mais de uma linhagem celular geneticamente distinta no corpo. Origem da mutação germinativa: durante desenvolvimento embrionário de um dos pais, ocorreu mutação

que afetou toda ou parte da linhagem germinativa, mas poucas ou nenhuma das células somáticas do embrião.

Ex.: forma letal perinatal de osteogênese imperfeita (OI, tipo II).o Mutação no gene do procolágeno tipo I

Outros exemplos:o Acondroplasiao Neurofibromatose tipo Io Distrofia muscular de Duchenneo Hemofilia A

PENETRÂNCIA REDUZIDA/INCOMPLETA

Indivíduos com genótipo causador de doença não desenvolvem o fenótipo da doença. Pode transmitir o gene para próxima geração Ex.: retinoblastoma: DAD

o 10% dos portadores obrigatórios do gene de susceptibilidade ao retinoblastoma não possuem a doença

o Penetrância então = 90%

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PENETRÂNCIA DEPENDENTE DA IDADE

Retardo na idade de início da doença Ex.: doença de Huntington: DAD

o Demênciao Coréia o A partir dos 30 anos ou mais

Outros exemploso Hemocromatose: recessivo; armazenamento de ferro potencialmente fatalo Alzheimer familiaro Cânceres herdados: inclui câncer de mama AD

EXPRESSÃO VARIÁVEL

IMPORTANTEo Penetrância: fenômeno tudo ou nada

Ou se tem o fenótipo da doença ou não se temo Expressão variável: extensão da expressão do fenótipo da doença

Penetrância pode ser completa, mas a severidade da doença pode variar grandemente Ex.: NF1 – DAD CAUSAS da expressão variável: geralmente não conhecidas

o EFEITOS AMBIENTAISo Interação de GENES MODIFICADORES com o gene da doençao Diferentes tipos de mutações no mesmo locus da doença: HETEROGENEIDADE ALÉLICA – alelos

diferentes para o mesmo locus.

PLEIOTROPIA e HETEROGENEIDADE

GENE PLEIOTRÓPICO: mais de um efeito discernível no corpo; genes que exercem efeitos em múltiplos aspectos da fisiologia e anatomia.

Pleiotropia é característica comum dos genes humanos. HETEROGENEIDADE DE LOCUS: mutações em loci diferentes causam o mesmo fenótipo de doenças (exs.:

osteogênse imperfeita, retinite pigmentosa).o Osteogênese imperfeita:

Subunidade da tripla hélica do pro-colágeno Cromossomo 17 Cromossomo 7

Doença que pode ser causada por mutações em diferentes loci em diferentes famílias exibe heterogeneidade de locus.

IMPRITING GENÔMICO

Ativação diferencial de genes, dependendo do genitor do qual são herdados, é conhecida como impriting genômico. Os genes transcricionalmente inativos são ditos “imprintados”.

Há vários genes na região crítica que são ativos em apenas um dos cromossomos. Se a única cópia ativa de um desses genes é perdida por uma deleção cromossômica, então não é produzido nenhum produto gênico, resultando a doença.

Alguns genes de doença podem ser expressos diferentemente quando herdados de um sexo ou de outro. Isso é o imprinting genômico. Está associado com, e possivelmente causado por, metilação do DNA.

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o SÍNDROME DE PRADER-WILLI Deleção 15q paterno Dissomia do cromossomo 15 materno

o SÍDNROME DE ANGELMAN Deleção 15q materno Dissomia do cromossomo 15 paterno

Forma reversível de inativação gênica

ANTECIPAÇÃO E EXPANSÃO DE REPETIÇÃO

Antecipação se refere à expressão progressivamente mais precoce ou mais severa de uma doença em épocas mais recentes. A expansão das repetições de DNA tem sido mostrada como a causa da antecipação em algumas doenças genéticas.

ESTUDO DIRIGIDO 4.5 HIPÓTESE DE LYON:

o Produto de 1 alelo X no homem é equivalente a 2 alelos na mulher 1 alelo X na mulher é inativado: corpúsculo de Barr Inativação (geralmente) ao acaso: aleatória e PERMANENTE

Centro de inativação: gene XISTo Transcricionalmente silencioso no X ativoo Produto: RNA não codificante – associado com X inativo

10-15% genes c.X escapam da inativação Ovogênese: requer ativação do X inativo

o Infertilidade na S. Turner: 45, X Espermatogênese: requer inativação do X ativo Inativação do X NÃO-ALEATÓRIA:

o X com alelo mutante em mulher heterozigota: inativadoo Alteração estrutural no X: inativado o X com translocação de autossomo: inativa o outro normal

ESTUDO DIRIGIDO 4.7 DNAmt tem segregação não controlada: aleatório Condições clínicas devidas a mutações mitocondriais:

o LHON – neuropatia hereditária óptica de Lebero Encefalopatia mitocondrialo Síndrome de Pearson

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ESTUDO DIRIGIDO 5 Mutação: alteração pontual no DNA

o Alteração no número ou na estrutura: aberração cromossômica Mutação silenciosa

o mesmo aa: redundância do código genéticoo aa diferente: proteína tridimensionalmente igual

Mecanismos das mutações gênicaso Mutação de ponto

De sentido trocado: aa diferente Sem sentido: códon de terminação

o Inserção e deleção Agentes mutagênicos: mutações induzidas

o Radiação Ionizante: muda bases do DNA; ruptura da dupla hélice Não-ionizante (UV): dímeros entre bases pirimídicas

o Químicos: distorce hélice de DNA Gene tem sensibilidade de dosagem quando:

o Tanto redução quanto aumento no produto gênico produz doença.o Ex. mutação com ganho de função; haploinsuficiência.

Mutação com ganho de função:o Expressão exacerbada ou inapropriada do produtoo Produzem distúrbios dominanteso Ex.: doença de Charcot-Marie-Tooth

Mutações de perda de função:o Frequentemente observadas em doenças recessivaso Haploinsuficiência: 50% do produto protéico do gene é insuficiente para função normal

Mutação dominante negativao Produto protéico anormal inibe função da proteína produzida pelo alelo normal no heterozigoto

Alelo polimórfico: encontrado em mais de 1% dos cromossomos na população em geral Transposons:

o sequência móveiso capazes de auto-duplicação ou de saírem de seu lugar de origem o inserem-se em outras regiões do DNA podendo mudar a matriz de leitura se for em éxon (caso o

número de bases nitrogenadas não seja múltiplo de três) Repetições expandidas: repetição ampliada interferindo na expressão gênica normal

o Huntington: na região codificante – produto protéico anormalo X-frágil: região transcrita, mas não traduzida – pode interferir na transcrição ou splicing

Dímero de pirimidina: deforma DNA → não pareamento → substituição de par de bases Doenças por defeito no reparo do DNA:

o Ataxia telangiectasia o Síndrome de Bloomo Síndrome de Cockayneo Síndrome de Wernero Síndrome de Fanconio Xeroderma pigmentoso

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Seis tipos de Hb no ser humano ao longo da vida:

1. Hb Gower 1 ζ2ε22. Hb Gower 2 α2ε23. Hb Portland ζ2γ24. HbF α2γ25. HbA2 α2δ26. HbA α2β2

β-talassemia: mutação de sentido trocadoo geralmente: uma substituição de par de base nas β-globinaso mutação sem sentido G

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o mudança na matriz de leitura

α-talassemia: deleção da α-globina (proteína muito mais alterada que anterior) homotetrâmeros: incapazes de transportar oxigênio eficientemente

o β4 : Hb Ho γ4 : Hb Bart

PHHF: persistência hereditária da Hb fetal / HPFHo Benignao δβ0 talassemiao HbF ↑ para compensar ↓Hb Ao Clinicamente inócua

ANEMIA FALCIFORMEo Mutação única de sentido trocado na cadeia de β-globina

TALASSEMIA: globina em quantidade reduzidao α-talassemia: deficiência de cadeia α

excesso cadeia β (γ no feto) homotetrâmeros: hipoxemia

geralmente por: DELEÇÃO NOS GENES DE α-GLOBINA perda de um ou dois: ASSINTOMÁTICO perda de três: anemia moderadamente severa (doença da HbH) perda dos quatro: hipoxemia no feto e hidropisia fetal → fatal

o β-talassemia: deficiência de cadeia β homotetrâmeros de α-globina

precipitam: destruição prematura dos eritrócitos → anemia heterozigotos: β-talassemia minor mutação em ambos cromossomos:

β-talassemia major / anemia de Cooley β-talassemia intermediária

β0: ausência total de HbA (alfa2beta2) mutação sem sentido mudança na matriz de leitura

β+: β-globina reduzida (pouca HbA detectável) mutação em regiões reguladoras

há mais de 300 mutações diferentes de β-globina descritas paciente com β-talassemia provavelmente é HETEROZIGOTO COMPOSTO (comum

usar o termo “homozigoto”): mutação diferente de β-globina em cada cópia do cromossomo 11

maioria: mutações que ↓RNAm de β-globina mutantes de promotor mutantes de recomposição do RNA (mais comum) mutantes de acréscimos na ponta 5’ e 3’.

PRINCIPAIS DISTÚRBIOS DA HEMOGLOBINA

ANEMIA FALCIFORMEo Tipo de mutação: de sentido trocado da β-globinao Anemia, infartos teciduais, infecções.

DOENÇA DE HbHo Deleção ou anomalia de três dos quatro genes da α-globina

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o Anemia moderadamente severa, esplenomegalia

HIDROPSIA FETAL (Hb Barts)o Deleção ou anomalia de todos os quatro genes da α-globina o Anemia severa ou hipoxemia, ICC, natimorto ou morte neonatal

TALASSEMIA β0

o Geralmente mutações sem sentido, mudança de matriz de leitura ou mutações de sítio de corte doador ou aceptor; não é produzida β-globina

o Anemia severa, esplenomegalia, anomalias do esqueleto, infecções; frequentemente fatal durante primeira década se não tratada.

TALASSEMIA β+

o Geralmente mutações de sentido trocado, mutações reguladoras, ou na sequência de consenso do sítio de corte, ou mutações de sítio crítico de corte; produção de pequenas quantidades de β-globina

o Características similares às da talassemia β0 , porém frequentemente um pouco mais branca.

Tratamento talassemia majoro Transfusão + quelante para excesso de Ferroo Antibiótico profilático e vacinaso Transplante de medula óssea

Hemoglobinopatia do tipo Co Cadeia beta – ácido glutâmico substituído por lisina; forma Hbc

o Menor prejudicial que alelo siclêmico

PADRÕES DE HERANÇA DE ALGUMAS DOENÇAS

HADo Huntingtono NF1o Acondroplasia

HD ligada ao Xo X frágil

H-RECESSIVA LIGADA AO Xo Daltonismo verde-vermelhoo Hemofilia Ao Distrofia muscular de Duchenne

H-DOMINANTE LIGADA AO Xo Síndrome de Rett

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