METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNASFernanda G. Turino - MED 08.1

Um indivíduo adulto ingere, em média, 60-150g de lipídios por dia (o total de lipídios da dieta não deve ultrapassar 30%).A presença de gordura na dieta aumenta a palatabilidade dos alimentos e a sensação de saciedade, sendo requerida também para a absorção de vitaminas lipossolúveis. Os principais lipídios da dieta são: colesterol, ácidos graxos livres, fosfolipídeos, vitaminas, e TAGs (90%).Os lipídios podem ser de origem:- animal: ricos em ácidos graxos saturados, exceto peixes. Fornecem o colesterol, cujo consumo diário não deve ultrapassar 300mg/dia;- vegetal: ricos em ácidos graxos insaturados, exceto os óleos de coco e palma. Fornecem os ácidos graxos essenciais (ômega 3 e ômega 6);→ Digestão de lipídios:

-- etapas:

1. hidrólise dos TAGs a ácidos graxos livres e MAGs;

2. solubilização com detergentes (sais biliares) e transporte;

3. captação e ressíntese de TAG;

4. quilomícrons;

5. exocitose dos quilomícrons e liberação na linfa.

GOTÍCULAS DE TAGs EMULSIONADAS APOLIPOPROTEÍNA A-1, B FOSFOLIPÍDEOS

ÁC. LIPASE + 2-MAGBILIAR CO-LIPASE ÁC. GRAXO DE TAG QUILOMÍCRON QUILOMÍCRON CADEIA LONGA

ÁCIDO GRAXO 2-MAG ÁC. GRAXO DE ÁC. GRAXO MICELA CADEIA MÉDIA

O transporte dos lipídeos da dieta é feito pelas lipoproteínas (LPP) que são complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas). São de 4 tipos:

- quilomícron: molécula enorme, com grande quantidade de lipídeos;- VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa;- LDL: lipoproteína de densidade baixa;- HDL: lipoproteína de alta densidade;* a medida que ↑ a densidade, a quantidade de proteína ↑ e a de lipídeos ↓, ou seja, a

molécula ↓ o tamanho e fica mais pesada!

LÚMEM ENTERÓCITO CAPILAR

A eletroforese separa as famílias de lipoproteínas de acordo com a sua mobilidade eletroforética através da carga elétrica e peso molecular das proteínas. No caso de alguma dessas proteínas estar deficiente, o transporte de lipídeos estará prejudicado.

→ Apolipoproteínas:- permitem a solubilização dos componentes;- possuem um sítio de reconhecimento, o que permite que sejam reconhecidas por um

determinado tipo celular ( aquele que possui o receptor específico);- são ativadoras de enzimas;- o transporte de lipídeos entre os diferentes tecidos não é eficiente nos seres humanos

(levar o colesterol é fácil, mas retirar é difícil) o que pode levar a formação de placas de ateromas. Dependendo do tipo de apolipoproteína, esta pode ser removida pelo fígado ou pelo tecido;

→ Metabolismo dos lipídeos e lipoproteínas:As lipoproteínas plasmáticas têm como função básica a solubilização e o transporte de

lipídeos para os órgãos onde estes serão metabolizados (tecidos periféricos ou fígado). Há 3 sistemas de transporte lipídico que atuam simultaneamente no plasma:

- lipídeos originários da dieta;- lipídeos sintetizados pelo fígado destinados aos tecidos periféricos;- sistema de transporte reverso: colesterol dos tecidos periféricos de volta para o fígado ou

outros órgãos que o sintetizam;O sistema mais eficiente é aquele que leva para o tecido periférico, a volta é menos

eficiente.

→ Quilomícrons:São grandes partículas que transportam as gorduras alimentares (TAGs), o colesterol livre e

esterificado e as vit. Lipossolúveis, além dos lipídeos sintetizados no intestino. O aumento de quilomicrons deixa o plasma com aparência turva.

O quilomícron que sai do intestino e chega ao sangue, chamado de quilomícron nascente, possui apenas a lipoproteína B-48. Assim que chega ao sangue, ganha APO C-II (cedida pelo HDL) e APO E. Dessa maneira, transforma-se numa molécula 100% funcional, circula e quando chega aos capilares de alguns tecidos, especialmente nos adipócitos de músculo cardíaco e esquelético, os TAGs presentes em seu interior são hidrolisados (a APO C-II funciona como co-fator da lípase).

- Metabolismo dos quilomicrons:1- as células da mucosa intestinal secretam quilomícrons ricos em TAGs, produzidos

principalmente a partir de ???; - ver slides! . Os quilomícrons nascentes possuem apenas a APO B-48;

2- A APO C-II e a APO E são transferidas da HDL para os quilomícrons nascentes;3- Nos tecidos, adiposo por exemplo, a lípase lipoprotéica extracelular é ativada pela APO

C-II e degrada os TAGs dos quilomícrons em ácidos graxos livres e glicerol;4- a APO C-II é devolvida para a HDL;

5- os remanescentes do quilomícron, formados por pouco TAG e concentrado de colesterol, ainda permanecem com a APO B-48 e com a APO E que são muito importantes pois servem como sítio de reconhecimento pelo fígado;

6- os quilomicrons ligam-se em receptores presentes no fígado e são endocitados, desta maneira, são retirados do sangue.

- Regulação da lipoproteína lípase:-- ↑ insulina: lipoproteína lípase é estimulada;-- < Km: energia, se tem pouco ácido graxo consegue captar eficientemente para produzir

energia – ex. coração;-- > Km: reserva energética, quantidade elevada de ácido graxo estimula a reserva- ex.

tecido adiposo.

→ Metabolismo de Lipídeos endógenos:As VLDL são um grupo heterogêneo de partículas sintetizadas pelo fígado, cuja composição

é de 55% TAGs e 20% colesterol. O tamanho delas é determinado pela quantidade de TAGs, na obesidade e diabetes mellitus, por exemplo, as VLDLs são maiores.

- APO B-48; truncada;- APO B-100: sintetizada completa, sai pronta do fígado.

- Metabolismo das VLDL, IDL e LDL:1- VLDL nascente sai do fígado com APO B-100;2- a APO C-II e a APO E são transferidas da HDL para as VLDLs nascentes;3- Nos tecidos, adiposo por exemplo, a APO C-II ativa a lípase que hidrolisa os TAGs em

ácidos graxos (são absorvidos) e glicerol (vai pro fígado);4- é formada uma molécula intermediária, IDL, que ainda mantém a APO C-II e a APO E;5- a IDL pode ser reconhecida pelo fígado que possui receptores para as APO E e B-100,

sendo retirada da circulação;6- como a IDL ainda possui a APO B-100, pode ser captada pelos tecidos periféricos, antes

de devolver APO C-II para HDL, ou, ainda, circular mais no sangue e ser transformada em LDL, que mantém apenas a APO B-100;

7- a APO B-100 pode ser reconhecida pelos tecidos periféricos e pelo fígado;

* O HDL contribui com todos os metabolismos, pois é uma proteína transferidora de ésteres de colesterol!

* IDL e LDL são formados no sangue!

* a IDL tem dois caminhos: - pode ser removida pelo fígado num processo dependente de APO B e E;- pode ser captada pelos tecidos extra-hepáticos num processo dependente de APO B-100;

- Metabolismo da LDL:

A LDL é o produto final do metabolismo da VLDL, transporta 75% do colesterol sangüíneo e por isso possui grande poder aterogênico (deposição de colesterol na camada íntima dos grandes vasos). É formada no plasma e sua função é prover colesterol para os tecidos periféricos.

1- O receptor para LDL reconhece a APO B-100 e ambos são endocitados;2- A clatrina desempenha importante papel, pois estabiliza a endocitose;3- A parte protéica é separada do receptor;4- O receptor volta à membrana;5- A proteína é metabolizada no lisossomo (degradada em aminoácidos que são liberados

no citosol);6- O colesterol também é liberado no citosol;7- O aumento do colesterol no citosol regula a sua biossíntese, pois inibe a síntese da

enzima limitante HMG-CoA;8- O aumento do colesterol também inibe a síntese de receptores de membrana para LDL,

o que reduz a capacidade de remover LDL do plasma e aumenta a chance de formação de ateromas.

- O colestrol não esterificado regula a Homeostasia do Colesterol:

-- aumenta a atividade da ACAT para a esterificação;

-- suprime a atividade da HMG_CoA redutase, a responsável pela síntese de colesterol endógeno, assim diminui a produção de colesterol;

-- diminui a síntese de receptores celulares para LDL (inibe a transcrição gênica), o que evita o acúmulo de colesterol intracelular, mas aumenta seu nível plasmático e, conseqüentemente, as chances de ateromas.

- Metabolismo da HDL:1- também saem do intestino como partículas nascentes, com APO A, APO E e APO C (por isso são chamadas de reservatório de apolipoproteínas);2- inicialmente, têm pouco colesterol;3- a medida que circulam vão recolhendo o colesterol dos tecidos periféricos, mas para isso é necessária a proteína ABC;4- a proteína ABC facilita a saída do colesterol do tecido;5- o colesterol que saiu do tecido pela ABC é captado e esterificado pela enzima FCAT (estimulada pela APO A);6- a esterificação do colesterol que saiu do tecido (pela FCAT) permite que ele entre na HDL;7- a HDL começa, então, a aumentar o seu tamanho devido ao acúmulo de colesterol esterificado;

9- A HDL será reconhecida pelo fígado (APO E) e removida da circulação;10- Este mecanismo é chamado de TRANSPORTE REVERSO DO COLESTEROL e é essencial

para remover o colesterol dos tecidos periféricos e diminuir os riscos de formação de ateromas, mas não é tÃo eficiente quanto o processo de transporte para os tecidos.

- funções da HDL:

-- transferência de apolipoproteínas C e E;-- troca de lipídeos: HDL e VLDL;-- esterificação do colesterol: HDL3;-- transporte reverso do colesterol: dos tecidos periféricos ao fígado ou órgãos que sintetizam esteróides.

TAGs → quilomicrons → capilares (lipoproteína lípase é ativada pela APO CII) → ácidos graxos livres e glicerol → remanescente dos quilomicrons →figado reconhece Apo E

ATEROSCLEROSE

Doença crônica progressiva, inflamatória, caracterizada pelo acúmulo de lipídeos e elementos fibrosos no interior da camada íntima das grandes artérias. Ocorre o espessamento da camada interna da parede da artéria devido ao acúmulo de material celular, em particular lipídeos.

- distúrbios cardiovasculares: principal causa de morte no mundo (17 milhões – 1 a cada 3 mortes);

- Brasil: 300.000 mortes/ano – 821/dia;

- fatores de risco: tabagismo, hipertensão, diabetes, obesidade, HDL<40mg/dl, dislipidemias, histórico familiar, dieta (é o principal);

- no vaso normal, as células não se aderem à superfície e o endotélio é tão unido que não passa nada;

- na aterosclerose há disfunção endotelial que desencadeia:

As células sangüíneas começam a aderir no endotélio, originando um processo inflamatório. A união começa a ser perdida e o aumento da permeabilidade favorece a entrada de LDL que se acumula na camada íntima (o HDL pode entrar junto). Inicialmente, este quadro não e chamado de ateroma. Para evitar que se transforme num ateroma é preciso evitar a oxidação do LDL, quem faz isso é o HDl, pois possui uma proteína específica.Quando o LDL começa ficar oxidado, diminui a atividade de produção de NO pelo endotélio, o que deixa o vaso rígido e evita a vasoconstrição.

Proteínas de adesão começam a ser expostas no endotélio porque as porteínas que estão sendo oxidadas induzem uma via para isso. Essas proteínas de adesão permitem que elementos do sangue se depositem. Os monócitos atravessam a membrana e se transformam em macrófagos na camada íntima dos vasos. Os fatores de crescimento liberados pelo macrófago estimulam o crescimento e migração de células que formam a placa.A placa formada pode ser:- mole: 70%, possui uma camada fina, é instável, rompe facilmente expondo o colágeno e inicia cascata de coagulação. O trombo pode se desprender, caso não seja degradado pelo sistema fibrinolítico, e causar infarto em algum lugar;- dura: é fibrosa, mais estável, pode obstruir a passagem do sangue.

* O local preferencial para a formação das lesões ateroscleróticas é o arco aórtico, pois neste local as forças hemodinâmicas exercem maior pressão aumentando permeabilidade à macormoléculas.* A estratégia terapêutica para a prevençÃo de doenças cardiovasculares está na diminuição dos níveis de LDL (↑ ingestão de fibras e ↓ ingestão de LDL) e no incremento dos níveis de HDL (faz o transporte reverso do colesterol e possui capacidade anitoxidante – enzima paraoxonase).* ↑ 1mg/dl do HDL a cada 3Kg de peso perdidos;* prática de exercícios físicos aeróbicos ↑ HDL;* cigarro contribui para a formação de ateromas – 100.000 novos radicais livres por tragada;* o consumo moderado de vinho reduz o risco de doenças cardiovasculares, possui capacidade anti-aterogênica devido aos anti-oxidantes (especialmente o vinho tinto, pois os antioxidantes se concentram na casca e na semente);* antioxidantes do vinho: compostos fenólicos como tanino, resveratrol, quercitina, catequina, epicatequina;* Framingham: maior estudo de cardiologia da história da medicina;* cálculo de risco cardíaco; leva em consideração fatores como idade, sexo, pressão arterial, diabetes e, principalmente, os níveis de colesterol;* a presença do estrogênio (2 hidroxilas) protege as mulheres contra a oxidação da LDL;

- Avaliação laboratorial das dislipidemias:Após jejum de 12 a 24 horas: -- colesterol total (CT);

-- triglicerídeos (TG);-- HDL-Col (é medido);-- LDL-Col (é estimado);

Equação de Friedewald – pode ser usada apenas se os TG não ultrapassarem 400:LDL-col= CT – HDL – TG/5 TG/5 representa cholesterol ligado a VLDL ou VLDL-C

Eletroforese de LPPs: solicitada quando existe dúvida de que alguma das LPP não está sendo sintetizada.