RETINÓIDES

Giuliana Bottino Especialista pela SBD

Preceptora ambulátório cosmiatria IDPA

Retinóides

• Conceito: todos os componentes naturais ou sintéticos com atividade semelhante à da vitamina A, ou seja, capazes de ativar os receptores nucleares de retinóides.

Vitamina A

• Pode ser obtida através do caroteno (vegetais) e produtos animais, no intestino são convertidos, respectivamente, em retinal e retinol (análogo mais potente e principal forma de armazenamento).

Metabolismo da vitamina A• O retinol é transportado para os tecidos alvos

através da proteína carreadora de retinol (RBP) e transtirretina.

• A conversão do retinol para ácido-retinóico all-trans (tretinoína), forma biologicamente ativa, ocorre em 2 fases:

• Retinol é oxidado a retinoaldeído (reversível).• Retinoaldeído é convertido em ácido retinóico

(irreversível).

Metabolismo da vitamina A

• No interior da célula o retinóide é transportado para o núcleo por proteínas citosólicas. Essas proteínas carreadoras são responsáveis pela regulação da atividade dos retinóides endógenos.

Receptores dos Retinóides• Existem dois tipos de receptores nucleares de

retinóides: receptor do ácido retinóico (RAR) e receptor X do ácido retinóico (RXR).

• Os RAR e RXR funcionam como fatores de transcrição gênica e de regulação da transcrição do DNA. Esse processo dará origem a síntese de proteínas que serão agonistas, neutras ou antagonistas em situações, como produção de ceratina, oncogênese, apoptose, produção de sebo, dentre outros.

Ações farmacológicas dos Retinóides

• Antiproliferativasdiminuição da proliferação da epiderme e inibição da expressão de oncogenes.

• Queratinizaçãoos retinóides diminuem o conteúdo total de queratina dos queratinóctos e modificam o padrão de expressão dessas queratinas.

• Aparelho pilo-sebáceoredução do tamanho e função das glândulas sebáceas e modificam a composição do sebo.

• Imunológicas

Classificação dos Retinóides• 1a Geração: ácido retinóico (tretinoína) ou vitamina A

ácida, ácido 9-cis-retinóico (alitretinoína) e ácido 13-cis-retinóico (isotretinoína).

• 2a Geração: etretinato e acitretina.

• 3a Geração: arotenóides, bexaroteno, adapaleno, tazaroteno e motretinide.

Farmacocinética dos Retinóides

• Absorção aumentada em até 50% quando ingeridos com alimentação.

• Metabolização hepática, no citocromo P450, 3A4.

• A excreção dos retinóides é realizada através da bile e urina.

Indicações uso sistêmico

BEXAROTENO• Aprovado para tratamento sistêmico de LCCT não

responsivo a tratamentos prévios.

ÁCIDO RETINÓICO• Leucemia promielocítica aguda.

Indicações uso sistêmicoACITRETINA• Psoríase (pustulosa generalizada ou localizada,

eitrodérmica, recalcitrante grave e em placas extensas).

• Doenças de ceratinização (Darier, PRP, ictiose e ceratodermias).

• Quimioprevenção (xeroderma pigmentoso, síndrome do carcinoma basocelular, Muir-Torre, epidermodisplasia verruciforme e outros).

Indicações uso sistêmico

ISOTRETINOÍNA• Acne• Rosácea (pápulo-pustulosa e granulomatosa)• Foliculite por gram negativo• Foliculite eosinofílica associada ao HIV• Foliculite dissecante do couro cabeludo• Hidroadenite supurativa (resultado insatisfatório)• Doença de Darier, Pitiríase Rubra Pilar, Ictioses

Outras indicações menos ortodoxas da ISOTRETINOÍNA:• Dermatite seborréica• Fotoenvelhecimento• Doença de Behçet• Doença Enxerto versus Hospedeiro• Escleromixedema• Esteatocistoma múltiplo• Granuloma anular• Líquen escleroatrófico• Líquen plano• Lúpus eritematoso• Papilomatose de Gougerot e Carteaud• Infecções pelo HPV

Isotretinoína oral na Acne

• Aprovado pelo FDA em 1982 para formas nódulo-cística e recalcitrante. Atualmente empregada nas formas de acne com tendências a cicatrizes ou transtornos psicológicos agravado pela afecção.

• A isotretinoína é a única medicação que atua em todos os fatores etiopatogênicos da acne.

Isotretinoína oral na Acne• Age nos queratinócitos diminuindo a coesão entre

eles reduzindo a formação de comedões.

• Promove atrofia da glândula sebácea diminuição da produção e excreção do sebo.

• Reduz a população de Propionibacterium acnes e bacilos Gram negativos na pele, e inibe indiretamente a quimiotaxia de neutrófilos.

Isotretinoína oral na Acne

• P. acnes ativação dos receptores “toll-like” 2 liberação de citocinas inflamatórias.

• Recentemente, foi demonstrada a ação antinflamatória e imunomoduladora do ácido retinóico diminuição da expressão dos receptores “toll-like” 2 nas membranas de monócitos humanos.

Isotretinoína oral na Acne

• Dose diária recomendada: 0,5 a 1,0 mg/kg/dia.• Dose cumulativa a ser alcançada: 120-150mg/kg.• Pacientes com envolvimento do troncodose de

150 mg/kg é recomendável.• Doses diárias menores que 0,5 mg/kg/dia são

utilizadas com o intuito de diminuir os efeitos colaterais, porém as chances de recidiva se tornam maiores.

Flare up• Exacerbação das lesões de acne no início do

tratamento.• Pacientes com maior risco de “flare-up” sexo

masculino com idade inferior a 17 anos com acne grave, particularmente macrocomedões dose inicial deve ser menor que 0,5mg/kg/dia.

• Esses pacientes podem utilizar um pré-tratamento com corticóide sistêmico (prednisona 0,5-1,0 mg/kg) 10 a 14 dias antes do início da isotretinoína oral e reduzido gradativamente.

Isotretinoína oral no Fotoenvelhecimento

• Observamos seu uso na prática médica com melhora clínica, porém com poucos estudos científicos. Doses menores e menor tempo de tratamento.

• Faltavam estudos randomizados com avaliação histopatológica que comprovassem a remodelação dérmica com o uso da isotretinoína oral.

• Tese de mestrado da Dra. Rosa Rabello.

Oral isotretinoin in photoaging: clinical and histopathological evidence of efficacy of an off-label indicationJournal of the European Academy of Dermatology and VenereologyVolume 23, Issue 2, Date: February 2009, Pages: 115-123RM Rabello-Fonseca, DR Azulay, RR Luiz, CA Mandarim-de-Lacerda, T Cuzzi, M Manela-Azulay

Contra-indicações - gravidez ou mulher com probabilidade de engravidar; - má aderência aos métodos contraceptivos; - amamentação; - hipersensibilidade a parabenos; - leucopenia; - hipotiroidismo (bexaroteno); - elevação moderada a grave do colesterol e dos

triglicerídeos; - disfunção hepática; - disfunção renal.

Teratogenicidade• Contra-indicação absoluta na gravidez (categoria X).• Ocorre teratogenicidade em 20-40% das gestações a

termo e abortamento espontâneo em cerca de 33% das gestações.

• Pode acometer SNC, ACV, olhos, ouvidos, anormalidades craniofaciais, alterações ósseas e hipo ou aplasia tímica.

• Período de anticoncepção após tratamento: isotretinoína - 2 meses e acitretina – 3 anos.

Rotina laboratorial

• β-HCG (mensal), hemograma completo, TGO, TGP, fosfatase alcalina, gama GT, glicemia, colesterol, triglicerídeos, CPK, uréia e creatinina.

• Os exames devem ser realizados antes do tratamento, 4 semanas após início do tratamento e depois a cada 3 meses ou a critério médico.

Interações medicamentosas

• Drogas que aumentam o nível plasmático ou toxicidade dos retinóidesinibidoras do citocromo P450 vitamina A, genfibrozil, tetraciclinas, macrolídeos e azóis.

• Drogas que podem diminuir o nível plasmático dos retinóidesindutoras do P450 rifampicina, rifambutina, fenitoína, fenobarbital e carbamazepina.

• Os retinóides podem diminuir o nível de contraceptivos à base de progesterona.

Efeitos colaterais• Efeitos adversos similares aos achados clínicos da Síndrome

da Hipervitaminose Aressecamento da pele e mucosas, dermatite facial, quelite, alopécia, dor óssea e articular, cefaléia, hepatotoxidade e pseudotumor cerebral.

• Efeitos mucocutâneos (quelite em 100% dos pacientes, ressecamento nasal, fragilidade cutânea, descamação palmo-plantar, eflúvio telógeno, unhas frágeis, tecido de granulação exuberante).

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Efeitos colaterais• Oculares (uso de colírios ajuda a melhorar as

manifestações).

• Alterações ósseas (osteoporose, fechamento prematuro das epífises, hiperostose cortical e outros). Tratamentos prolongados merecem avaliação radiográfica pré-tratamento e anual.

• Alterações Hepáticas (elevação das transaminases até 3 vezes o normal diminuir a dose e maior de 3 vezes suspender a droga).

Efeitos colaterais

• Metabolismo Lipídico fica alterado em quase metade dos casos.

Triglicerídeos > 500mg/dl ou Colesterol: 250-300mg/dl redução da dose, introdução de agentes hipolipemiantes não obtendo respostas suspender tratamento.

• Teratogenicidade

Retinóides tópicos

• Retinol• Retinoaldeído• Tretinoína • Isotretinoína• Adapaleno• Tazaroteno • Alitretinoína Fotolábeis por isso devem ser aplicados à noite.

Retinol• Vitamina A na forma livre, não esterificada.• O retinol é facilmente oxidado pelo calor e luz, por

isso as formulações cosméticas são elaboradas na forma esterificada da vitamina A palmitato de retinol (0,5-5%) maior estabilidade, porém menor absorção.

• Outra tecnologia é o retinol encapsulado ultrasferas ou lipossomas de retinol (2-10%).

• Na pele retinol oxidação ácido retinóico.

Retinoaldeído• Precursor da tretinoína.

• Apresenta muitas das propriedades da tretinoína nos seus efeitos biológicos e benefícios no tratamento do fotoenvelhecimento.

• Apresenta maior tolerabilidade, sendo menos irritativo do que a tretinoína.

• Formulações usuais 0,05- 0,1%.

Tretinoína

• Vitamina A ácida ou ácido retinóico.

• A tretinoína foi empregada para acne pela primeira vez em 1969.

• Kligman et al em 1986 comprovou a eficácia dos retinóides tópicos no tratamento da pele fotoenvelhecida.

Tretinoína

• Fotoenvelhecimento após poucos meses de uso alterações histopatológicas substituição da atrofia por hiperplasia epitelial, aumento da produção de colágeno, angiogênese, maior uniformidade na distribuição dos grânulos de melanina, destruição de ceratoses actínicas microscópicas e melhora das rugas finas.

Tretinoína

• Estrias a tretinoína estimula síntese de colágeno por inibição da colagenase.

• Formulações usuais: 0,01-0,1%.

• Redução da irritação local com o uso do AR encapsulado em lipossomas ou micronizado.

Tretinoína

21o Congresso Mundial de Dermatologia (outubro 2007) uso tópico da soja após a aplicação do AR com o objetivo de clarear e diminuir a irritação causada pelo AR.

Isotretinoína

• Extremamente eficaz no tratamento da acne, sendo bem menos irritante do que a tretinoina.

• Apresenta bons resultados no fotoenvelhecimento devido a estimulação da síntese de colágeno e da inibição das metaloproteinases, responsáveis pela degradação da matriz celular.

• Formulações em geral 0,05%.

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Adapaleno• Ação antinflamatória, comedolítica e

antiproliferativa.

• Indicação na acne leve a moderada e também no fotoenvelhecimento.

• Menos irritativo e fotossensibilizante.

• Formulações com 0,1%.

Tazaroteno

• Indicações: psoríase em placas, acne e fotoenvelhecimento.

• Ações antiproliferativa e antinflamatória.

• Muito irritativo.

• Formulações 0,05 e 0,1% em gel.

Alitretinoína

• Aprovado para uso tópico em sarcoma de Kaposi cutâneo a 0,1% em gel.

Peeling de Tretinoína

• Como agente químico esfoliante é usada nas concentrações de 1-10% em propilenoglicol.

• Recomenda-se deixar o produto na pele por cerca de 6 horas.

• O efeito esfoliante é discreto.

Peeling de Tretinoína

• Histologicamente provoca diminuição da camada córnea, aumento da espessura da epiderme com maior organização do estrato de Malpighi e alongamento das cristas epidérmicas.

• Clinicamente observa-se diminuição da hiperpigmentação e melhora da elasticidade e turgor da pele.

Conclusão

Os retinódes orais e tópicos são medicamentos revolucionários na dermatologia, os riscos e benefícios devem sempre ser avaliados pelo médico para assegurar um tratamento seguro e efetivo.

Referências Bibliográficas• Azulay D, Azulay R. Dermatologia 4ª ed. Guanabara.• Rabello-Fonseca RM, Chieppe J, Avé M, Cruzzi T, Azulay DR,

Manela-Azulay M. Isotretinoína Oral: uso em dermatologia. Trabalhos da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia., V.64, p.309-324 (2006).

• Kede MPV, Sabatovich O. Dermatologia Estética. Atheneu.• Niles RM: Recent advances in the use of vitamin A in the

prevention and treatment of cancer. Nutrition 16: 1084-90 (2000).

• Kligman AG, Grove GL, et al. Topical tretinoin for photodamaged skin. J Am Acad Dermatol 15: 836-40 (1986).