REVISÃO FARMACOLÓGICA DAS MEDICAÇÕES ANTIGLAUCOMATOSAS 1

REVISÃO FARMACOLÓGICA DAS MEDICAÇÕES ANTIGLAUCOMATOSAS

O glaucoma é uma neuropatia óptica progressiva,

podendo estar associada ao aumento da pressão intraocular

(PIO) e com alteração no campo visual.

A PIO é determinada pelo equilíbrio entre as taxas

de produção e de drenagem do humor aquoso. As drogas

utilizadas no tratamento clínico do glaucoma objetivam

diminuir a produção do humor aquoso ou aumentar sua

drenagem.

Os fármacos anti-glaucomatosos mais usados na

redução da PIO são tópicos, na forma de colírios e

subdividem-se em grupos, de acordo com sua estrutura

química ou seu mecanismo de ação:

• Antagonistas beta-bloqueadores adrenérgicos

• Parassimpaticomiméticos;

• Agonistas adrenérgicos;

• Inibidores da anidrase carbônica;

• Análogos das prostaglandinas;

• Agentes hiperosmóticos. ANTAGONISTA BETA BLOQUEADOR ADRENÉRGICO

O olho humano apresenta uma grande concentração

de receptores beta, especialmente no epitélio não

pigmentado do corpo ciliar.

Além disso, os receptores podem ser encontrados

no coração (receptores beta1) e nos brônquios (receptores

beta2). Quando bloqueados por qualquer razão, pode-se

observar bradicardia e broncoespasmo, respectivamente.

Os medicamentos atualmente empregados no

controle do glaucoma, e que contêm drogas beta-

adrenérgicas, reduzem a produção de humor aquoso,

diminuindo a produção de AMPc no epitélio não pigmentado

do corpo ciliar.

Podem reduzir em 20 a 50% a produção do humor

aquoso e a PIO entre 20 a 30 % e apresentam ápice de ação

em torno de duas horas após a instilação, mantendo níveis

terapêuticos até quatro semanas após sua suspensão.

Possuem, em geral, boa penetração corneana. Sua

ação é mais eficaz durante o dia e eficácia parecida entre as

concentrações de 0,25% e 0,50%. A posologia recomendada

máxima é uma gota, duas vezes ao dia por olho afetado

(preferencialmente logo ao acordar).

Recomenda-se esperar aproximadamente um mês

após iniciar o uso de timolol para se determinar sua eficácia

terapêutica, devido a flutuação dos valores da PIO após seu

uso.

Quando há uso sistêmico do mesmo pode haver a

diminuição da eficácia do uso tópico e há uma diminuição da

PIO contralateral no olho não tratado. E o uso por longos

períodos pode também diminuir sua eficácia pelo fenômeno

da taquifilaxia. Apresentam período de washout de quatro

semanas

Dentre seus efeitos adversos sistêmicos temos

broncoespasmos, bradicardia, hipotensão arterial sistêmica,

depressão do SNC, letargia, depressão, sincope, impotência

sexual e em pacientes diabéticos podem mascarar sinais de

hipoglicemia. Podem alterar o perfil lipídico diminuindo a

fração de HDL, aumentando os riscos de doenças

coronarianas e a suspensão abrupta exacerba sinais e

sintomas de hipertireoidismo. Pode ainda agravar miastenia

grave.

Os efeitos adversos oftalmológicos são ceratite

puntacta superficial, anestesia corneana, danos à superfície

ocular e olho seco, por enfraquecimento da camada da

mucosa do filme lacrimal.

São comercializados no Brasil, atualmente: o

Maleato de timolol a 0,25% e 0.5% (Timolol®, Timoptol®,

Glautimol®, Glaucotrat®), o Betaxolol (Betoptic®, Presmin®) e

o Levobunolol (Betagan®). Apenas o betaxolol apresenta

seletividade restrita ao receptor beta 1, mas eficácia inferior

comparando com Timolol.

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Deve-se tomar cuidado com pacientes lactantes,

pois foram encontrados altos níveis de timolol no leite de

paciente que recebiam o tratamento e são contra-indicados

em gestantes pois não existem testes em humanos.

PARASSIMPATICOMIMÉTICOS

Os nervos parassimpáticos para os olhos inervam o

músculo constritor da pupila, que segue um trajeto

circunferencial na íris, e o músculo ciliar, que ajusta a

curvatura do cristalino. A contração do músculo ciliar em

resposta à ativação dos receptores muscarínicos é necessária

para a acomodação do olho para a visão de perto.

Por outro lado, o músculo constritor da pupila é

importante não apenas para ajustar a pupila em resposta a

alterações da intensidade luminosa, mas também para

regular a pressão intra-ocular.

As drogas deste grupo foram às primeiras

introduzidas no tratamento dos glaucomas, e há anos estão à

disposição da área oftalmológica.

O mecanismo de ação dessas drogas mióticas é

aumentar o escoamento do humor aquoso via trabeculado.

Agem na fenda sináptica do músculo ciliar de maneira direta

(mimetizando a acetilcolina, por exemplo a pilocarpina), ou

de maneira indireta (inibindo a colinesterase, enzima que

degrada a acetilcolina, por exemplo o iodeto de ecotiofato) e

dessa forma promovem contração desse músculo. Essa

contração aumenta a acomodação, provoca anteriorização

do cristalino, traciona a íris e finalmente traciona o esporão

escleral o qual modifica a conformação da malha trabecular e

do canal de Schlemm.

Pilocarpina (Pilocan®, Pilosol®) é o fármaco, deste

grupo, mais utilizado no Brasil para o tratamento do

Glaucoma. Como medicamento, é encontrado na forma de

colírio, em solução aquosa estéril, a 1%, 2% e 4%. Dispomos

ainda no mercado nacional, do Carbacol, para uso intra-

ocular (com ação direta e indireta), principalmente em

cirurgias de extração de catarata, ou seja, com outra

finalidade, que não o tratamento do glaucoma.

A pilocarpina age de maneira direta tendo um início

de ação em 20 minutos, permanecendo sua ação por 4 horas.

A redução máxima de PIO por estes medicamentos é cerca

de 20 a 25%. Por isso, a posologia ideal é uma gota a cada

quatro horas. Indica-se em tratamento de longo prazo para

PIO elevada com ângulo de filtração aberto ou profilaxia do

GPAF até a iridotomia.

São poucos utilizados, pois têm muitos efeitos

adversos e pouca adesão ao tratamento, pois devem ser

usados idealmente de 4 em 4 horas. Porém, devido ao

comprovado efeito hipotensor e baixo custo, não devem ser

esquecidos como opção terapêutica. Apresentam período de

washout de quatro dias.

A pilocarpina pode ser associada aos

betabloqueadores, aos adrenérgicos e aos inibidores da

anidrase carbônica em efeito aditivo.

Dentre os efeitos indesejáveis, destacam-se:

transtorno da acomodação devido à miopia induzida por um

tratamento longo, cistos irianos em crianças, epifora

(estenose ductal e aumento de secreção lacrimal) aumento

de sangramento e inflamação per cirurgia, cefaleia,

deslocamento de retina, possivelmente associados à tração

vítrea. Dessa forma, o uso dos mióticos em pacientes que

apresentem degenerações periféricas, achados frequentes

em portadores de glaucoma pigmentar, deve ser restrito aos

casos em que não se pode utilizar uma medicação

alternativa. Os efeitos adversos sistêmicos, principalmente

de ação indireta, diarreia, cólicas aumento da salivação

espasmos brônquicos e enurese.

Promovem ainda o aumento da permeabilidade da

barreira hematoaquosa, levando ao aumento da inflamação.

Sendo contraindicado em uveite, hifema e rubeose iridis.

AGONISTA ADRENÉRGICO

Os agonistas alfa-adrenérgicos reduzem a produção

de humor aquoso por vasoconstrição dos vasos ciliares e

inibindo a atividade da adenilato-ciclase, impedindo a

conversão do trifosfato de adenosina em monofosfato de

adenosina. Com isso, diminui a produção de humor aquoso.

Dividem-se em seletivos e não seletivos. Os seletivos

para receptores alfa-2 são a apraclonidina e brimonidina A

epinefrina é o representante da classe dos não seletivos.

Os efeitos colaterais são cefaleia, aumento da

pressão arterial, taquicardia, depósitos adenocromo e

oclusão de ponto lacrimal em uso prolongado. Pode

precipitar crise glaucomatosa, além de causar

blefaroconjuntivite e piora do edema macular cistóide.

O tartarato de brimonida (Alphagan®, Alphagan P®,

Alphagan Z®, Glaub®, Alphabrin®) apresenta uma

seletividade para os receptores alfa2-adrenérgicos cerca de

dez vezes maior que a clonidina e apraclonidina, e parece

apresentar taquifilaxia menor que a apraclonidina num

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tratamento em longo prazo. Ela atua ao diminuir a produção

de humor aquoso e ao aumentar a saída do líquido pela via

úveo-escleral. Apresenta menor incidência de efeitos

colaterais que os outros agonistas alfa-2.

Promove a redução de 26 % da secreção de humor

aquoso (2hs após a dose) e apesar de ser prescrita três vezes

ao dia, é preferível duas vezes ao dia, principalmente quando

for agente adjuvante. É útil no controle de picos

hipertensivos após procedimentos com laser. Apresentam

período de washout de duas semanas

Os agonistas alfa2-adrenérgicos devem ser

administrados com cautela aos pacientes em uso de IMAO,

antidepressivos tricíclicos, betabloqueadores, anti-

hipertensivos e glicosídeos cardíacos.

Os efeitos colaterais oculares são a alergia ocular,

folículos conjuntivais, edema de pálpebra e os sistêmicos são

a sedação, sonolência e boca seca.

A brimonidina é o único colírio classe B, sendo

indicado durante a gravidez. Está contra indicado na

amamentação, pois em crianças pode ocasionar apneia,

hipotensão, sonolência e convulsão. Liberado apenas para

maiores de cinco anos.

INIBIDORES DA ANIDRASE CARBONICA

São fármacos diuréticos que atuam no rim,

aumentando o volume e diminuindo a concentração da

urina. Aumentam a excreção de bicarbonato nos túbulos

proximais, devido à inibição da enzima anidrase carbônica

que transforma o bicarbonato em CO2, mais fácil de

reabsorver. Aumenta a excreção de sódio, cloro e água

associada.

No olho, durante a produção de humor aquoso, íons

bicarbonato são transportados juntamente com o cátion

sódio para a câmara posterior do bulbo ocular,

estabelecendo um gradiente osmótico. Trata-se de condição

cuja ocorrência depende da enzima anidrase carbônica.

Mais de 90% da atividade enzimática no epitélio

ciliar deve ser abolida para haver diminuição da pressão intra

ocular.

Os principais fármacos deste grupo são a

Acetozolamida (Diamox®), Brinzolamida (Azopt®) e a

Dorzolamida (Trusopt®, Ocupress®).

Acetozolamida, inibidor da anidrase carbônica de

uso sistêmico, é derivada da sulfa, tem uma eficácia

significativa na redução da PIO em até 50% da produção do

aquoso, com efeito redutor iniciando em uma hora e efeito

máximo em 2 a 4 horas, pode ser administrada por via oral

ou por via IV (a via IM é de evitar por ser bastante dolorosa

pelo pH alcalino da solução). É encontrado na forma de

comprimido em concentração de 250mg. A posologia diária

recomendada é de 250 a 1000mg ao dia, podendo iniciar

com 62,5mg quatro vezes ao dia. A dose em crianças é de 5 a

10 mg/kg.

O efeito sistêmico mais importante é uma diurese

ligeira com espoliação de potássio. Apresenta como efeitos

colaterais: parestesias, fadiga, diminuição de peso, diarreia,

gosto ruim na boca e aumento do risco de cálculos renais. É

contra-indicado o uso em pacientes com insuficiência

respiratória grave, acidose hiperclorêmica, alergia a sulfa,

anemia falciforme, insuficiência hepática ou renal, uso

crônico de AAS, litíase renal, DPOC, endoteliopatias

corneanas e durante a gravidez.

A Brinzolamida e a Dorzolamida são os fármacos

tópicos deste grupo mais utilizados no tratamento do

glaucoma, isolados ou em associação, como adjuvantes dos

antagonistas beta adrenérgicos. A redução da pressão intra

ocular está entre 15 e 20%.

A brinzolamida é um inibidor da anidrase carbônica

tipo II, com mecanismo de ação e biodisponibilidade

semelhantes aos da dorzolamida. A posologia recomendada

é duas a três vezes ao dia por olho afetado. O uso três vezes

ao dia tem pouco efeito adicional. Podem ser usado na

amamentação. Apresentam período de washout de quatro

dias e não há vantagem em uso oral associado a tópico.

São contraindicados em pacientes com

endoteliopatias corneanas e durante a gravidez. As reações

adversas mais comuns são irritação ocular, alteração visual

transitória e alterações do paladar.

ANÁLOGOS DE PROSTAGLANDINAS

Os análogos das prostaglandinas são substâncias

que atuam como agonistas em receptores específicos para

prostaglandina . Após aplicação tópica, são biotransformadas

em prostaglandinas, incluindo a PGE2, com grande potencial

para ativar o sistema adenilato ciclase, remodelando a matriz

extracelular do músculo ciliar da íris.

Aumentam, por essa razão, a drenagem do humor

aquoso pela rota úveo-escleral. Eles são preferidos para o

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manejo do glaucoma primário, pois têm efeito hipotensor

ocular superior ao de outros fármacos, sendo normalmente

efetivos com uma única aplicação diária. Também oferecem

vantagens, por serem rapidamente metabolizados e não

causarem efeitos adversos cardiopulmonares.

O latanoprosta (Xalatan®, Arulatan®, Drenatam®) foi

o primeiro análogo a ser comercializado, age possivelmente

estimulando os receptores prostaglandínicos. Seu efeito

hipotensor ocular é muito eficaz diminuindo a pressão intra

ocular em até 40%.

O latanoprosta deve ser armazenado sob

refrigeração enquanto lacrados. Após abertos, podem ficar

em temperatura ambiente em até seis semanas

Posteriormente entraram no mercado duas novas

drogas com efeito hipotensor comparável ao latanoprosta e

mecanismo de ação parecido, o travoprosta (Travatan® e

Travamed®) e o bimatoprosta (Lumigan®, Lumigan RC® e

Glamigan®).

O travoprosta possui pouca ou nenhuma afinidade

com outros receptores prostanóides e apresenta grande

redução de pressão intraocular com pouca flutuação durante

o dia. A bimatoprosta é a mais recente droga. Difere por ser

uma prostamida e ter ação relatada, além da drenagem

uveal, na drenagem trabecular.

Estão descritos efeitos adversos sistêmicos, como

dispneia, numa frequência muito reduzida. Foram relatados s

efeitos locais como a hiperemia conjuntival (decorrente da

liberação de óxido nitroso endotelial e não por eventos

inflamatórios relacionados à ação mediadora da inflamação

pelas prostaglandinas), irritação local, hiper pigmentação dos

cílios que pode chegar até 46% dos usuários e desaparece

após cinco semanas da suspensão de uso, escurecimento da

íris em até 17% dos usuários, por aumento da melanina nos

melanócitos, hipertricose, triquiase, distiquiase e lipodistrofia

periorbitaria.

Podem promover a exacerbação de ceratite

herpética, edema macular cistoide e uveite. E estão contra

indicados na gravidez e a latanoprosta é aprovada em uso

pediátrico.

A posologia recomendada é uma gota, uma vez ao

dia por olho afetado, antes de dormir. São menos eficazes se

usados duas vezes ao dia. Apresentam período de washout

de quatro a seis semanas.

AGENTES HIPEROSMÓTICOS

Devido sua velocidade de ação e eficácia, os agentes

hiperosmóticos são muito úteis quando há uma elevação

repentina na pressão intra-ocular. As drogas usadas

costumeiramente são o manitol, droga de uso endovenoso, o

glicerol e a isossorbida, de uso oral

O mecanismo hipotensor ocular dos hiperosmóticos,

portanto, é baseado na elevação da concentração dos fluidos

intravasculares, o que cria um gradiente osmótico entre o

plasma e o vítreo, e com isso provoca deflúvio de água do

vítreo para o espaço intravascular.

O isossorbida pode ser usado em pacientes

diabéticos, enquanto glicerol não, pois sua metabolização

final resulta em glicose.

Esses medicamentos são utilizados para o controle

agudo da PIO, e raramente usados além de poucos dias. Isso

porque seu efeito osmótico não é duradouro e caso

administrados por um período prolongado de tempo, podem

provocar uma elevação da PIO, como efeito rebote.

O manitol (EV) deve ser usado na dosagem de 2g/kg

infundindo 80/gtas por minuto. O paciente que receber

manitol deverá permanecer em decúbito dorsal (deitado),

pois a hipotensão arterial abrupta ou a diminuição do líquido

céfalo-raquidiano podem promover severa cefaléia.

Entre os efeitos colaterais descritos com o uso

dessas drogas estão dor de cabeça, confusão mental,

insuficiência cardíaca aguda ou infarto do miocárdio, sendo

essas duas últimas com maior frequência especialmente após

o uso endovenoso dos agentes hiperosmóticos. O glicerol

pode causar hiperglicemia e até ceto-acidose em pacientes

diabéticos.

MEDICAÇÕES COMBINADAS

Existem combinações entre drogas visando

aumentar a adesão ao tratamento, diminuindo os efeitos

decorrentes dos conservantes e melhorando a posologia.

- Timolol/Dorzolomida (Cosopt®, Drusolol ®, Pressaliv®)

prescrito de 12/12 horas

- Timolol/Brimonidina (Combigan®, Britens®) prescrito de

12/12 horas

- Timolol/Brinzolamida (Azorga®) prescrito de 12/12 horas

- Timolol/Travaprosta (DuoTravatan®) prescrito 1 x dia

- Timolol/Latanoprosta (Xalacom®, Latonan®) prescrito 1 x d

- Timolol/Bimatoprosta (Ganfort®) prescrito 1 x dia