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I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de Fevereiro de 1808 Monografia Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a prevalência da hipovitaminose D Bárbara Mendes Santos Salvador (Bahia), Dezembro 2014
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I
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a
prevalência da hipovitaminose D
Bárbara Mendes Santos
Salvador (Bahia),
Dezembro 2014
II
FICHA CATALOGRÁFICA
UFBA/SIBI/Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira
Santos, Bárbara Mendes
S237 Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a
prevalência da hipovitaminose D/ Bárbara Mensdes Santos.
Salvador: BM, Santos, 2014.
VIII. 34 fls. : il. [fig. tab. quadros].
.
Orientador: Prof. Dr. Paulo Novis Rocha.
Monografia como exigência parcial e obrigatória para
Conclusão do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da
Bahia (FMB) da Universidade Federal da Bahia (UFBA).
1.Hipovitaminose. 2. Deficiência. 3. Insuficiência. 4.
Vitamina D. I. Rocha, Paulo Novis. II. Universidade Federal
da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título.
CDU: 616.391
de Medicina. III. Título. CDU
: 615.276
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a
prevalência da hipovitaminose D
Bárbara Mendes Santos
Professor orientador: Paulo Novis Rocha
Monografia de Conclusão do
Componente Curricular MED-
B60, como pré-requisito
obrigatório e parcial para
conclusão do curso médico da
Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso
de Graduação em Medicina.
Salvador (Bahia),
Dezembro 2014
IV
Monografia: Revisão sistemática da literatura e metanálise sobre a prevalência da
hipovitaminose D, de Bárbara Mendes Santos.
Professor orientador: Paulo Novis Rocha
COMISSÃO REVISORA
Paulo Novis Rocha (Presidente, Professor orientador), Professor do
Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de
Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Marcus Miranda Lessa, Professor do Departamento de Cirurgia Experimental
e Especialidades Cirúrgicasda Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade
Federal da Bahia.
Ana Thereza Cavalcanti Rocha, Professora do Departamento de Saúde da
Família da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia.
Maiara Lanna Silva, Doutoranda do Curso de Doutorado Programa de Pós-
Graduação em Ciências da Saúde (PPgCS) da Faculdade de Medicina da Bahia
da Universidade Federal daBahia.
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia
avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à
apresentação pública no VIII Seminário Estudantil de
Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com
posterior homologação do conceito final pela coordenação
do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60
(Monografia IV). Salvador (Bahia), em ___ de
_____________ de 20__
V
O importante é não parar de questionar; a curiosidade tem a sua própria razão de
existir.
(Albert Einstein)
VI
Aos meus pais, pelo apoio incondicional nos momentos mais difíceis, me mostrando
que o sucesso vem através da dedicação e competência.
VII
EQUIPE
Bárbara Mendes Santos, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA.
Correio-e: [email protected];
Paulo Novis Rocha, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA;
Maria Creusa de Albuquerque Lins Rolim, Mestranda do Programa de Pós-
Graduação Ciências da Saúde- PPgCS da Universidade Federal da Bahia.
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia
FONTES DE FINANCIAMENTO
Fontes de Financiamento: 1. Recursos próprios.
VIII
AGRADECIMENTOS
Ao meu professor orientador, doutor Paulo Novis Rocha, pela presença constante,
dedicação e empenho inestimáveis na confecção desta monografia.
À minha professora, doutora Maria Creusa de Albuquerque Lins Rolim, pelo
exemplo de médica e professora, tão presente na minha vida acadêmica e sem a qual o
desenvolvimento desta monografia não teria sido possível.
1
SUMÁRIO
ÍNDICE DE TABELAS 2
I. RESUMO 3
II. OBJETIVOS 4
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 5 III.1. Fisiologia 5 III.2. Mensuração da vitamina D 8 III.3. Epidemiologia 9 III.3.1. Oceania 10 III.3.2. Eurásia 10 III.3.3. África 11 III.3.4. América do Norte 11 III.3.5. América do Sul 12
IV. METODOLOGIA 14
V. RESULTADOS 15
VI. DISCUSSÃO 17
VII. CONCLUSÕES 18
VIII. SUMMARY 19
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 20
2
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela I. Características dos estudos incluídos na análise. 19
Tabela II. Média de idade dos participantes, estratificada por tipo de
população, em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e
2013.
20
Tabela III. Frequência dos métodos de mensuração da 25(OH)D entre as
variáveis população e continente estudadas em 258 estudos levantados no
Pubmed entre os anos de 2003 e 2013.
20
Tabela IV. Prevalência da hipovitaminose D e média da vitamina D ponderadas
entre as diferentes variáveis estudadas em 258 estudos levantados no Pubmed
entre os anos de 2003 e 2013.
21
3
I. RESUMO
REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA E METANÁLISE SOBRE A
PREVALÊNCIA DA HIPOVITAMINOSE D. Fundamentação
teórica/justificativa: Estudos recentes têm identificado uma alta prevalência de
hipovitaminose D, mas a frequência deste distúrbio parece variar com o local e a
população estudada. Objetivo: Sumarizar a prevalência de hipovitaminose D
encontrada em trabalhos publicados na língua inglesa, portuguesa e espanhola no
período entre 2003 e 2013. Metodologia: Revisão sistemática da literatura e metanálise
utilizando a base de dados PubMed. Foram resgatadas publicações originais,
envolvendo unicamente humanos, em língua inglesa, portuguesa e espanhola sobre a
prevalência de hipovitaminose D em diferentes perfis populacionais e raças; para tanto
foram utilizados os pontos de corte da vitamina que constavam nos artigos
correspondentes pesquisados. Posteriormente, realizamos o tabelamento dos dados
dessa prevalência, sumarizamos os dados e fornecemos a prevalência média, ponderada
para o tamanho amostral de cada estudo. Resultados: Foram revisados 258 artigos, total
de 295.440 indivíduos, média de idade de 53,2 anos. A prevalência geral de
hipovitaminose D encontrada foi 68,2% com 25(OH)D média de 21,1 ng/mL. A maior
prevalência da hipovitaminose D e o menor nível de 25(OH)D foram encontrados na
Eurásia, 71,3% e 19,1 ng/mL respectivamente; maior média de 25(OH)D e menor
prevalência de hipovitaminose D foram encontrados na África, 24,7 ng/mL e 59,3%
respectivamente. Dentre os grupos populacionais, hospitalizados e institucionalizados
apresentaram as maiores prevalências de hipovitaminose D, 72,2% e 72,1%
respectivamente. Discussão: A alta prevalência de hipovitaminose D na Eurásia pode
ser explicada pela pigmentação mais escura da pele em países como Itália, Espanha e
Grécia, e por fatores culturais como o uso de vestimenta local em países do Oriente
Médio; na população de hospitalizados e institucionalizados, a alta prevalência pode ser
explicada pela menor exposição solar, baixa ingesta da vitamina e maior media de idade
no caso desse último grupo. A prevalência mais baixa de hipovitaminose na África pode
ser explicada pela menor media de idade e número limitado de artigos. Conclusão: Foi
verificada alta prevalência global de hipovitaminose D, especialmente na Eurásia e nos
indivíduos institucionalizados e hospitalizados.
Palavras-chave:1. Hipovitaminose. 2. Deficiência. 3. Insuficiência. 4. Vitamina D.
4
II. OBJETIVOS
PRINCIPAL
Sumarizar a prevalência de hipovitaminose D encontrada em trabalhos
publicados na língua inglesa, portuguesa e espanhola no período entre 2003 e
2013.
SECUNDÁRIO
Sumarizar os dados de prevalência de hipovitaminose D de maneira
estratificada, por raça, idade, gênero, localização geográfica, ambulatorial versus
hospitalizados e voluntários sadios versus doentes.
5
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
III. 1. Fisiologia
As duas principais formas de vitamina D são: vitamina D3 ou colecalciferol,
que é formada na pele após exposição à luz solar ou luz ultravioleta, e o ergocalciferol
ou vitamina D2 a qual é produzida pelos vegetais através da irradiação (Lips P, 2006).
Fontes dietéticas de vitamina D são limitadas e obter uma quantidade suficiente
na dieta regular é muitas vezes difícil para pessoas cuja dieta geralmente não inclui
os poucos alimentos que são naturalmente ricos em vitamina D, como os peixes
gordurosos (Koutkia et al., 2001; Lo et al., 1985).
A pele é o único sítio capaz de produzir vitamina D nos seres humanos
(Schuessler et al., 2001). A pró-vitamina D3 ou 7-dehidrocolesterol é produzida tanto
pela derme quanto pela epiderme, cabendo a esta a maior parte da produção. A
irradiação de luz ultravioleta B (UVB) entre 290 nm e 315 nm (Premaor et al., 2006)
desencadeia fotólise da 7-dehidrocolesterol (pró-vitamina D3) em pré-vitamina D3 na
membrana plasmática dos queratinócitos (Holick et al., 1994; Maclaughlin et al., 1982;
Holick et al., 1995) por meio da conjugação de duplas pontes de hidrogênio nos
carbonos C5 e C7. Por conseguinte, a pré-vitamina D forma homodímeros em
aproximadamente 24 horas, transformando-se em vitamina D3. Esta, uma vez formada,
é ejetada da membrana plasmática dos queratinócitos e conduzida ao leito capilar
dérmico pela proteína ligante de vitamina D (DBP). A vitamina D que é ingerida é
incorporada aos quilomícrons, liberados no sistema linfático, e entra na corrente
sanguínea venosa, onde liga-se à DBP e lipoproteínas transportadas para o fígado
(Hossein-nezhad et al., 2013).
A vitamina D3 da pele e vitamina D da dieta sofrem duas
hidroxilações sequenciais, uma no fígado e outra no rim. No fígado, o colecalciferol é
convertido em 25-hidroxivitamina D pela hidroxilação no carbono 25, mediada pela
enzima D3-25-hidroxilase (25-OHase), no retículo endoplasmático das células
hepáticas, e existem pelo menos três enzimas diferentes responsáveis por esta função: a
vitamina D3-25-hidroxilase, 25-OH-D3-1α-hidroxilase e 25-OH-D3-24-hidroxilase
(Presser, et al. 2004). A 25(OH)D é o metabólito da vitamina mais circulante, por isso é
usado para medir os níveis desta nos pacientes. Aproximadamente, 75% da vitamina D
circulante é convertida a 25(OH)D em sua primeira passagem pelo fígado. Nas
mitocôndrias dos túbulos contorcidos proximais do rim está presente a enzima
6
25(OH)1α-hidroxilase (1α-OHase), uma ferredoxina renal que faz parte do citocromo
P450. Esta enzima converte 25(OH)D em 1α,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D], a
forma mais ativa deste hormônio (Premaor et al., 2006).
Aparentemente a vitamina D gera aproximadamente 20 a 25 metabólitos. Fora
a 1,25(OH)2D, seus metabólitos mais importantes seriam 24R,25-dihidroxivitamina D,
24,25-hidroxivitamina D e 24S,25-dihidroxivitamina D também formados no rim pela
enzima 25-hidroxivitamina D,-24-hidroxilase.Esses metabólitos não têm ação biológica
bem definida, mas poderiam corresponder a uma forma inativa da 25(OH)D (Premaor et
al., 2006). Quando a 1,25(OH)2D está suficientemente disponível, a 24,25-
dihidroxivitamina D é formada no rim, sendo catabolizada posteriormente (Hossein-
nezhad et al., 2013).
A 1,25(OH)2D liga-se ao receptor da vitamina D (VDR) e desencadeia um
aumento intestinal na absorção de cálcio e fósforo (Holick et al., 2004). Já níveis baixos
de cálcio ou fósforo estimulam a produção de 1,25(OH)2D, na forma de uma
retroalimentação positiva. O paratormônio, hormônio da paratireoide, tende a subir
quando a 25(OH)D está baixa, gerando um aumento na 1,25(OH)2D. A diminuição do
cálcio seria também um estímulo indireto para o aumento da 1,25(OH)2D, através do
aumento do PTH; já o fósforo agiria de um modo direto. Por sua vez, 1,25(OH)2D
exerce retroalimentação negativa sobre o PTH. Outros hormônios, como prolactina,
estrógeno, hormônio do crescimento (GH) e cortisol, também influenciariam os níveis
séricos de 1,25(OH)2D, possivelmente gerando um aumento desta última (Premaor et
al., 2006).
A 1,25(OH)2D ao ligar-se ao VDR nuclear, liga-se ao receptor X de ácido
retinóico, formando um complexo heterodimérico; esse, por sua vez, associa-se a
sequencias de nucleotídeos específicos no DNA, conhecidas por elementos responsivos
à vitamina D. Uma vez ligado, uma variedade de fatores de transcrição atacam esse
complexo resultando em infra ou supra regulação da atividade gênica. Estima-se que há
de 200 a 2000 genes que possuam elementos responsivos à vitamina D ou que sejam
influenciados indiretamente, possivelmente por epigenética, para controlar um grande
número de genes em todo o genoma. Uma alteração na vitamina poderia, então, afetar
significativamente a expressão de genes envolvidos em uma variedade de funções
biológicas ligadas ao câncer, transtornos autoimunes e doenças cardiovasculares, que
têm sido associados com a deficiência de vitamina D (Hossein-nezhad et al., 2013).
7
Embora a 1,25(OH)2D seja a forma ativa da vitamina D, ela não deve ser
utilizada para refletir os níveis dessa vitamina, já que é normal ou mesmo elevada em
pacientes deficientes para vitamina D (Holick, 2004; Stumpf et al., 1979); ademais é
fortemente influenciada por mecanismos de retroalimentação, com níveis séricos
bastante variados e sua meia-vida é de aproximadamente 6 horas (Premaor et al., 2006).
A 25(OH)D mantém níveis constantes e sua dosagem sérica é bastante
fidedigna ao pool de vitamina D, sendo considerada uma medida padrão do status da
vitamina, refletindo os níveis da mesma a partir da síntese cutânea e da ingestão
dietética (Holick, 2004; Lips et al., 2001); a sua meia-vida é de aproximadamente duas a
três semanas. Todavia, não existe um consenso sobre que níveis séricos definem
hipovitaminose D com importância clínica. O aparecimento de hiperparatireoidismo
secundário tem sido considerado o melhor marcador de suficiência de vitamina D
(Souberbielle et al., 2001).
Uma das maiores funções fisiológicas da vitamina D é manter os níveis do
cálcio e do fósforo séricos num padrão de homeostase, a fim de manter uma variedade
de funções metabólicas, regulação da transcrição e do metabolismo ósseo. O
1,25(OH)2D interage com o VDR no intestino delgado, aumentando a eficiência da
absorção de cálcio de 10-15% para 30-40%, e absorção intestinal de fósforo em
aproximadamente 60-80%. Esta interação também verifica-se nos osteoblastos
participando do processo de maturação dos mesmos (Hossein-nezhad et al., 2013).
Diversos tecidos e células do corpo, incluindo cérebro, coração, estômago,
pâncreas, pele, mama, gônadas, células T, os linfócitos B e monócitos possuem receptor
de vitamina D (Holick et al., 2004; Stumpf et al., 1979). De modo que
vitamina D parece não agir apenas sobre o metabolismo ósseo e mineral, também
desempenhando diversas funções no organismo (Holick et al., 2004; Holick et al.,
2002). Os cerca de 2000 genes que são relacionados direta ou indiretamente ao
1,25(OH)2D têm uma ampla gama de ações biológicas comprovadas, incluindo a
inibição da proliferação celular e indução de diferenciação terminal, inibição da
angiogênese, estimulação da produção de insulina, indução da apoptose, inibição da
produção de renina, e estímulo à produção de macrófagos catelicidina. Além disso, a
1,25(OH)2D estimula a sua própria destruição nos rins e em células que têm um VDR e
responsivas ao 1,25(OH)2D, pelo aumento da expressão do 25(OH)D24-hidroxilase
(CYP24A1) para metabolizar 25(OH)D e 1,25(OH)2D em formas solúveis inativas, que
são excretadas na bile (Hossein-nezhad et al., 2013).
8
Fatores biológicos que inibem a síntese de vitamina D cutânea e sua
biodisponibilidade incluem a pigmentação da pele (Clemens et al., 1982; Matsuoka et
al., 1995; Matsuoka et al., 1991; Matsuoka et al., 1987), uso de vestimentas ( Mishal,
2001), conteúdo de gordura corporal, má absorção de gordura (Koutkia et al., 2001;
Wortsman et al., 2000),idade ( Maclaughlin et al., 1985; Holick et al., 1989) e alguns
medicamentos (anticonvulsivantes, corticosteróides, rifampicina, colestiramina,
orlistate) (Pascussi et al., 2005; Walker-Bone et al., 2004; Di Munno et al., 2004).
Especula-se sobre a interferência da cor da pele na manutenção de níveis adequados de
vitamina D. Há uma maior prevalência de deficiência de vitamina D em negros
americanos, esta é acompanhada de manifestações clínicas de osteomalácia, como
hiperparatireoidismo secundário (Souberbielle et al., 2001; Webb et al., 1988).
III. 2. Mensuração da vitamina D
Os primeiros trabalhos sobre hipovitaminose D utilizavam os valores de
referência do laboratório Nichols: 23 a 113 nmol/L (9,2 a 45,2 ng/mL); estes valores
ainda são preconizados em livros (Bringhurst et al,2002; Malabanan et al, 1998).
Todavia, Holick, na década de 90, fez um elegante estudo demonstrando que níveis de
25(OH)D abaixo de 50 nmol/L (20 ng/mL) são suficientes para gerar um aumento no
PTH e perda de massa óssea (Malabanan et al, 1998). Ele sugeriu que a deficiência de
vitamina D seja definida por níveis séricos de 25(OH)D iguais ou menores que 20
ng/mL (50 nmol/L). A deficiência seria grave quando o nível sérico de 25(OH)D
estivesse abaixo de 10ng/mL (25 nmol/L). De acordo com tais dados, um nível de
25(OH)D de 21 a 29 ng/mL (52 a 72 nmol/L) pode indicar uma relativa insuficiência de
vitamina D e um nível superior ou igual a 30 ng/mL pode ser considerado indicador de
suficiência da vitamina (Dawson-Hughes, 2005). Intoxicação por vitamina D é
observada quando o nível sérico da 25(OH)D é superior a 150 ng/mL (374 nmol/L)
(Holick, 2007).
Outros autores consagrados, como Harris & Dawson-Hughes, já
recomendavam o uso desses níveis (Harris et al, 2000). Embora estes valores pareçam
bastante adequados, ainda não há um consenso e outros pontos de corte têm sido
utilizados: Thomas e col. definem 25(OH)D sérica menor que 37 nmol/L como
deficiência e menor que 20 nmol/L como deficiência grave (Thomas et al, 1998). Van
Der Wielen define hipovitaminose D com os níveis abaixo de 75 nmol/L (van der
Wielen et al, 1995). Lipps propõe a seguinte classificação: deficiência leve para
25(OH)D entre 25 nmol/L e 50 nmol/L (10 a 20 ng/mL); deficiência moderada, entre
9
12,5 nmol/L e 25 nmol/L (5 a 10 ng/mL) e deficiência grave menor que 12,5 nmol/L
(menor que 5 ng/mL) (Lips, 2001).
Atualmente, a maioria dos autores adota valores entre 25 e 50 nmol/L para
deficiência moderada e inferiores a 25 nmol/L para deficiência grave; contudo,
preconiza-se que, para se considerar o diagnóstico de hipovitaminose D, haja vista a
presença de hiperparatireoidismo secundário (Malabanan et al, 1998; Mosekilde , 2005).
Aparentemente há também uma dificuldade na comparação entre os vários
testes diagnósticos para a dosagem de 25(OH)D. A cromatografia de alta performance
(HPLC) é considerada padrão ouro. Este método foi desenvolvido por Jones (Stryd et
al., 1978) em 1978 e aperfeiçoado por DeLucca (Jones, 1978; Jones, 1988). Apesar de
bastante preciso, a HPLC é um método trabalhoso e muitas vezes de difícil
implementação. Durante os anos 80, vários outros métodos foram desenvolvidos para a
aferição de 25(OH)D sérica; destes, o radioimunoensaio (RIE) foi considerado o mais
comparável ao HPLC (Hollis , 2004).
Em 1999, foi publicado o primeiro estudo comparando vários métodos
utilizados na prática clínica. As aferições de 25(OH)D sérica em 104 amostras idênticas,
em cinco laboratórios da União Européia, três destes por HPLC, um por RIE e o outro
por um ensaio protéico competitivo (CBP) foram comparadas. Os níveis séricos médios
de 25(OH)D foram mais elevados quando aferidos por CBP e mais baixos quando
aferidos por HPLC, apresentando valores intermediários quando aferidos por RIE. A
ordem (crescente ou decrescente) à qual os indivíduos pertenciam foi idêntica em cada
laboratório. A conclusão deste estudo é que os valores normais de 25(OH)D devem ser
determinados para cada método (Lips, 1999).
III. 3. Epidemiologia
Estima-se que aproximadamente um bilhão de pessoas em todo o
mundo apresentem hipovitaminose D ( Holick, 2005).
Outros fatores, além da quantidade de melanina da pele, poderiam estar
implicados nas diferenças entre níveis da vitamina nas diversas etnias. Em índios
americanos há diminuição da produção de Vitamina D pela derme e um possível
aumento na 25(OH)D-24OHase com aumento da degradação de 25(OH)D. Em
comparação a caucasianos, estes índios têm níveis séricos mais baixos deste hormônio
(Souberbielle et al., 2001). Guinot e col. não encontraram diferença entre o fototipo e
níveis séricos de vitamina D em 1.191 adultos franceses saudáveis que habitavam entre
43 e 51º N (Guinot et al., 2000).
10
Em um estudo realizado em Honolulu (latitude 21º) e Madison (latitude 43º)
em homens e mulheres jovens de idade e IMC similares, níveis séricos de 25(OH)D
foram determinados e correlacionados com a exposição ao sol. Embora tenha sido maior
em Honolulu que em Madison (31,4 ± 1,0 versus 18,3 ± 0,8 ng/mL), as mais altas
concentrações de 25(OH)D foram semelhantes em ambos os grupos (62 versus 62,3 ng/
mL). O nível de 25(OH)D foi menor que 20 ng/mL em 10% dos indivíduos havaianos
apesar da exposição à luz solar de 23,1 ± 4,9 (variação 6-50) horas por semana (Binkley
et al., 2005). Um novo conceito, portanto, precisa ser estabelecido: as pessoas vivendo
em áreas de alta exposição solar podem ter uma alta prevalência de hipovitaminose D, o
que sugere que o simples fato de viver em baixas latitudes, não protege contra a
deficiência da vitamina (Bandeira et al., 2006).
Mesmo em áreas tropicais, fatores culturais que influenciam na exposição ao
sol são muito importantes; na Arábia Saudita há uma prevalência de hipovitaminose D
de 40% no inverno; na Alemanha, imigrantes turcos têm níveis séricos de vitamina D
mais baixos que os da população em geral. Pacientes idosos e com fatores de risco
tendem a ter níveis mais baixos da vitamina (McKenna, 1992). A região do sul da Ásia
tem níveis de radiação UVB que são suficientes para a síntese de vitamina D por 11 a
12 meses do ano, mas os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D de <25 nmol /L foram
relatados em mais de 50% dos bebês, crianças e mulheres estudadas. Por exemplo, em
Cabul, Afeganistão, 73% de 107 crianças pré-escolares escolhidas de forma aleatória no
inverno tinham níveis de 25-hidroxivitamina D <20 nmol/L (Manaseki-Holland et al.,
2008).
III. 3.1. Oceania
A Oceania é dotada de um clima muito ensolarado, no entanto possui uma
média de 25(OH)D cujos níveis foram abaixo de 50 nmol/L em uma grande amostra de
mulheres em lares de idosos em três estados da Austrália: Western Australia, New
South Wales, Victoria (Flicker et al., 2003). Um estudo realizado em 342 voluntários
em Invercargill e Dunedin, Nova Zelândia, mostrou grande variação sazonal; nível
médio de 25(OH)D foi de 51 nmol/L no início da primavera e 79 nmol/L no final do
verão (Lappe et al., 2006).
Hipovitaminose D tem sido relatada em mulheres de todas as faixas etárias nas
Filipinas, Malásia e Indonésia. Esta situação é surpreendente tendo em vista a
localização próxima ao equador destes países do sudeste asiático. Em um estudo que
avaliou mulheres em pós-menopausa que vivem em Manila, nas Filipinas (n=60) e
11
Jacarta, na Indonésia (n = 60), 20% e 73%, respectivamente, apresentaram um nível
sérico de 25(OH)D < 50 nmol /L (Kruger et al., 2010).
III. 3.2. Eurásia
A deficiência de vitamina D é um problema comum na Europa. Não obstante,
há poucas publicações sobre o tema. Níveis altos de 25(OH)D são verificados no norte
do continente, caso da Noruega e Suécia, devendo-se, provavelmente, à alta ingesta de
peixes gordurosos e óleo de fígado de bacalhau. O baixo nível da vitamina na Espanha,
Itália e Grécia provavelmente deve-se à maior pigmentação da pele e ao comportamento
de evitar a exposição solar (Van Schoor et al., 2011). Num estudo envolvendo 8532
mulheres pós-menopausadas com idade média de 74,2 anos de nove países europeus,
30% de 1544 mulheres da Polônia tiveram hipovitaminose D definida como nível ≤50
nmol/L; prevalência similar à encontrada nos demais países do estudo: França, Bélgica,
Dinamarca, Itália, Polônia, Reino Unido, Hungria, Espanha e Alemanha (Bruyère et al.,
2007). Usando este mesmo valor de corte, a prevalência de hipovitaminose D de 83%
foi relatada no inverno dentre 274 mulheres de idades compreendidas entre 60 e 90 anos
em Warsaw, Polônia. Em Izmir, Turquia, num estudo envolvendo 64 adolescentes, foi
constatada prevalência de hipovitaminose D de 16-59% no inverno e 16-25% no verão
(Olmez et al., 2006).Em Wolverhampton, Inglaterra, um estudo de corte transversal
comparou os níveis da vitamina numa comunidade de indivíduos asiáticos, maioria
vegetarianos, constatando-se uma prevalência de 78% de deficiência grave (valores
abaixo de 8 ng/mL).
No Oriente Médio, numa população para estudo de 1210 homens e mulheres
entre 20 e 69 anos no Iran, o valor médio de 25(OH)D foi 20,6 nmol/L. Os níveis mais
baixos da vitamina foram vistos num estudo na Arábia Saudita (Sedrani SH et al., 1983)
envolvendo idosos; a média foi menor que 9 nmol/L. Estudos na Jordânia e Turquia
(Alagol et al., 2000; Mishal, 2001) revelaram que o nível da 25(OH)D diminuiu de
mulheres com roupas ocidentais comparadas às mulheres tradicionais com hijab e
completamente veladas com niqab. Homens nesses países têm níveis mais elevados do
que as mulheres (Van Schoor et al., 2011).
A mais alta prevalência é verificada na China e Mongólia onde mais de 50%
das crianças possuem nível de 25(OH)D <12,5 nmol/L (Arabi et al., 2010). Níveis
baixos de 25(OH)D foi observado em pacientes com fratura no quadril e controles de
idade similar em Yekaterinburg na Rússia Asiática. Um nível baixo também foi
12
observado na Índia, especialmente em mulheres. O status da vitamina foi melhor na
Malásia e Japão (Van Schoor et al., 2011).
III. 3.3. África
Estudos da África mostram uma média de níveis séricos de 25(OH)D em geral
adequada ou mesmo alta (Aspray et al., 2005; M’Buyamba-Kabangu et al., 1987; Friis
et al., 2008; Wejse et al., 2009; Haarburger et al., 2009; Mehta et al., 2009; Meddeb et
al., 2005). Dados de base populacional não estão disponíveis. Os estudos da Tanzânia e
Guiné-Bissau mostram um nível sérico 25(OH)D de 87 e 78, respectivamente, em
pacientes com tuberculose (Wejse et al., 2009; Mehta et al., 2009). Em um estudo em
mulheres rurais na Gâmbia, a média da 25(OH)D encontrada foi de 91 nmol /L (Aspray
et al., 2005). Um nível inferior foi verificado na Tunísia com uma média de 35 nmol /L
em mulheres que usavam véu e 43 nmol/L em mulheres que não usavam a vestimenta
cultural em questão (Meddeb et al., 2005).
III. 3.4. América do Norte
Muitos estudos que examinam o status da vitamina D na América do Norte
foram publicados dentre os quais vários possuindo amostras representativas dos EUA
(Lappe et al., 2006; Egan et al., 2008; Genuis et al., 2009; Orwoll et al., 2009; Ensrud et
al., 2010; Jassal et al., 2010; Langlois et al., 2010; Forrest et al., 2011; Ginde et al.,
2009). Umas das maiores amostras representativas disponíveis é o NHANES (The
National Health and Nutrition Examination Survey); o mais recente abrange dados de
2005-2006. O nível sérico médio de 25(OH)D em 4495 indivíduos foi 49,8 nmol /L ;
50,3 nmol /L em homens e 49,5 nmol /L em mulheres (Forrest et al., 2011). Um estudo
anterior mostrou valores mais altos, indicando que está havendo um decréscimo nos
níveis da vitamina verificados na população, mesmo considerando as diferenças entre os
métodos de aferição usados (Van Schoor et al., 2011). Numa amostra de 1606 homens a
partir de 65 anos, o nível médio de 25(OH)D foi de 62.8 nmol/L (Orwoll t al., 2009);
numa amostra de 6307 mulheres também com idade igual ou superior a 65 anos, a
média sérica foi de 58 nmol/L (Ensrud et al., 2010). Níveis altos foram constatados na
Califórnia, 105 nmol/L (Jassal et al., 2010). Numa amostra representativa do Canadá, os
níveis médios de 25(OH)D foram 65,0, 66,5 e 72,0 nmol/L, respectivamente, para as
idades de 20-39, 40-59 e 60-79 anos (Langlois et al., 2010). Apenas alguns estudos
foram publicados no México, a maioria deles envolvendo grupos de risco específicos,
como crianças (Van Schoor et al., 2011). Também verifica-se alto risco de deficiência
da vitamina em aborígenes que habitam a região acima do Círculo Polar Ártico devido à
13
baixa incidência de radiação UVB e pigmentação da pele escura (Sharma et al., 2011).
Em outro estudo realizado numa população de baixa renda em Boston, EUA, em
indivíduos de idade entre 64 e 100 anos portadores de osteoporose, comprovou-se que
73% dos negros eram portadores de deficiência da vitamina (Holick, 2004). Thomas e
col. Estudaram a prevalência de hipovitaminose D em 290 pacientes internados em um
hospital geral em Boston e encontraram 57% dos pacientes com níveis menores que
14,8 ng/mL e 22% com níveis menores que 20 ng/mL (Thomas et al., 1998).
III. 3.5. América do Sul
Existem poucos estudos sobre a prevalência de hipovitaminose D na América
do Sul. Em Buenos Aires, Argentina (34º S), foram estudadas 357 mulheres entre 40 a
90 anos, atendidas ambulatorialmente. Estas mulheres tinham níveis séricos médios de
25(OH)D próximos a 19,186 ± 6,516 ng/mL no inverno e 22,81 ± 7,6 ng/mL no verão.
Destas mulheres, 71% apresentavam níveis de Vitamina D inferiores a 18,1 ng/mL, no
inverno, e 27% apresentavam estes níveisno verão. Do total destas mulheres apenas 5%
apresentavam hiperparatireoidismo secundário (Fradinger et al., 1997). Ainda em
Buenos Aires a hipovitaminose D também foi descrita em idosos (Plantalech et al.,
1997) e crianças (Oliveri et al., 1995).
No Chile, em um estudo realizado em mulheres pós-menopausa, não se
encontrou hipovitaminose D; apenas duas mulheres (n= 40) apresentaram níveis
inferiores a 13,4 ng/mL (Oliveri et al., 1995), considerados valores baixos.
No Brasil, até o presente momento, existem poucos estudos sobre prevalência
de hipovitaminose D. O primeiro, realizado em crianças no Recife (8ºS) em 1984
(Linhares et al., 1984), não encontrou deficiência de vitamina D, os níveis séricos
médios eram 39,1 ng/mL no verão e 38,4 ng/mL no inverno. Unger encontrou em 603
voluntários da cidade de São Paulo 77,4% de hipovitaminose, sendo esta definida por
25(OH)D < 30 ng/mL (Unger MD, 2011). Premaor encontrou uma prevalência de
hipovitaminose D de 63% -- 25(OH)D < 20 ng/mL -- em pacientes portadores de
hipoalbuminemia e diversas comorbidades no Hospital das Clínicas de Porto Alegre
(Premaor et al., 2004).
Diante dessas questões, este estudo visa sumarizar a prevalência de
hipovitaminose D em diferentes regiões geográficas, etnias e perfis populacionais.
14
IV. METODOLOGIA
O presente trabalho foi conduzido sob a forma de revisão sistemática da
literatura com metanálise em acordo com as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting
Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) cujo objetivo foi reunir e avaliar os
principais achados sobre prevalência da hipovitaminose D na população global. Foram
realizadas as seguintes etapas:
Identificação dos trabalhos
Foram identificados artigos originais indexados na base eletrônica PubMed
publicados em língua portuguesa, inglesa e espanhola entre janeiro de 2003 e janeiro de
2013, utilizando o descritor ("prevalence"[MeSH Terms] AND "vitamin d
deficiency"[MeSH Terms]) AND ("adult"[MeSH Terms] NOT "child"[MeSH Terms]
NOT "infant"[MeSH Terms]) AND "humans"[MeSH Terms] NOT review[filter] AND
("2003/01/01"[PDAT]: "2013/12/31"[PDAT]) AND (English[lang] OR
Portuguese[lang] OR Spanish[lang]). A última pesquisa foi realizada em 30 de agosto
de 2014. Resgatadas publicações originais, envolvendo unicamente humanos, em língua
inglesa, portuguesa e espanhola sobre a prevalência de hipovitaminose D em diferentes
perfis populacionais, idades e localizações geográficas.
Avaliação preliminar dos estudos
Os critérios de exclusão estabelecidos foram: artigos que não contribuam
para o objetivo da revisão sistemática; artigos em que a prevalência da
hipovitaminose D não seja quantificada; estudos realizados em animais; estudos
envolvendo crianças/adolescentes; e artigos de revisão. Com relação ao desenho,
estudos de caso-controle e de coorte também foram excluídos, sendo incluídos
apenas os estudos de corte transversal.
Foram resgatadas 493 publicações científicas originais. Não estavam
disponíveis na plataforma de acessibilidade eletrônica da UFBA (Universidade Federal
da Bahia) 117 artigos, 34 artigos não obedeciam aos critérios de inclusão (23 artigos
não traziam dados sobre a prevalência ou níveis da vitamina D; 2 artigos abrangiam a
faixa etária correspondente a crianças/adolescentes; 1 artigo de revisão; 5 artigos não
abordavam a temática da vitamina D; 3 artigos não traziam dados da insuficiência,
apenas o percentual da deficiência impossibilitando o cálculo do percentual da
15
hipovitaminose; 43 artigos eram estudos de caso-controle e 41 artigos eram estudos de
coorte (17 artigos de coorte retrospectiva e 24 de coorte prospectiva).
Um total de 258 artigos atenderam aos critérios pré-estabelecidos e foram
incluídos na análise final.
Fluxograma ilustrativo da busca realizada
Estratégia inicial de busca no Pubmed
Exclusão de 43 estudos caso-controle
Exclusão de 41 estudos de coorte
Exclusão de 34 artigos que não obedeciam aos critérios de inclusão
Exclusão de 117 artigos não conseguidos pela plataforma de acessibilidade
Definições
493 artigos
450 artigos
375 artigos
258 artigos incluídos
para análise
409 artigos
16
Os valores de 25 hidroxivitamina D foram estratificados de acordo com os
pontos de corte trazidos em cada artigo correspondente. Foi definido como
hipovitaminose a soma dos percentuais de deficiência e insuficiência da vitamina D.
Análise de valores
Para sumarização da prevalência de hipovitaminose D, extraímos de cada
estudo os dados referentes ao tamanho da amostra e o número de casos de
hipovitaminose D. A partir destes dados, as seguintes variáveis foram calculadas numa
planilha do programa Microsoft Office Excel 2010:
Fórmula 1) Prevalência: 𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠
𝑡𝑎𝑚𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑎 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎
Fórmula 2) Erro padrão: √𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑠𝑜𝑠
𝑡𝑎𝑚𝑎𝑛ℎ𝑜 𝑑𝑎 𝑎𝑚𝑜𝑠𝑡𝑟𝑎
Fórmula 3) Variância: erro padrão2
Fórmula 4) Peso: 1
𝑣𝑎𝑟𝑖â𝑛𝑐𝑖𝑎
Procedeu-se então a metanálise dos dados de prevalência utilizando o pacote
Microsoft Office Excel 2010, conforme descrito por Neyeloff e colaboradores (Neyeloff
JL et al., 2012). No modelo de efeitos fixos, a prevalência foi sumarizada através da
média ponderada, utilizando como peso o inverso da variância.
Fórmula 5) Prevalência sumarizada (effect summary, es): es = 𝛴(𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙ê𝑛𝑐𝑖𝑎 𝑥 𝑝𝑒𝑠𝑜)
𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜
O erro padrão da prevalência sumarizada foi calculado através da raiz quadrada
do inverso da soma dos pesos.
Fórmula 6) Erro padrão es = √1
Σ𝑝𝑒𝑠𝑜
O intervalo de confiança 95% da prevalência sumarizada foi calculado pela
fórmula:
Fórmula 7) IC 95% es = es +/- (1,96 x Erro padrão es).
A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada através das medidas Q e I2.
17
Fórmula 8) Q = Σ(𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑥 𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙ê𝑛𝑐𝑖𝑎2) −|Σ(𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑥 𝑝𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙ê𝑛𝑐𝑖𝑎2)|
2
Σ𝑝𝑒𝑠𝑜
Fórmula 9) I2 =
(𝑄−𝑑𝑓)
𝑄× 100, onde df ou degrees of freedom (graus de liberdade) =
tamanho da amostra – 1.
Para o modelo de efeitos aleatórios, inicialmente foi calculada uma variável
“v” através da seguinte equação:
Fórmula 10) 𝑣 = 𝑄 − 𝑑𝑓
𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜−(𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜²
𝛴𝑝𝑒𝑠𝑜)
Procedeu-se então nova metanálise, com metodologia idêntica à descrita acima
para o modelo de efeitos fixos, mas ponderando os estudos por um novo peso, que leva
em consideração a variabilidade entre os estudos:
Fórmula 11) Peso para o modelo de efeitos aleatórios = 1
𝑣𝑎𝑟𝑖â𝑛𝑐𝑖𝑎× 𝑣
Análises subsequentes também foram conduzidas no pacote estatístico IBM
SPSS Statistics versão 20.0, a fim de identificar a prevalência sumarizada de
hipovitaminose D estratificada por ano de publicação, continente (Eurásia, África,
América do Norte, América do Sul, Oceania) e tipo da população (população geral,
ambulatorial, institucionalizados e hospitalizados). No grupo de população geral foram
incluídos indivíduos pertencentes a cidades, comunidades, escolas e imigrantes. Nestas
análises, utilizamos médias ponderadas pelo peso descrito na Fórmula 11 (modelo de
efeitos aleatórios), levando-se em consideração a heterogeneidade entre os estudos.
Aspectos éticos
Por se tratar de uma revisão sistemática da literatura sobre o tema, não
houve necessidade de submeter o projeto ao parecer do Comitê de Ética em
Pesquisa.
18
V. RESULTADOS
Foram revisados 258 estudos, compreendendo um total de 295.440 indivíduos.
Em 240 estudos (257.906 indivíduos), havia informações sobre o sexo dos participantes;
64,6% eram mulheres (166.650) e 54,8% homens (91.256). A média de idade dos
participantes foi de 53,2 anos; 45% (44.752) estavam na faixa etária acima de 60 anos.
Tabela 1. Características dos estudos incluídos na análise.
Variáveis Estudos, n(%)
(Total = 258)
Participantes, n(%)
(Total = 295.440)
Ano de publicação
2004 a 2008 68 (26,4%) 83.080 (28,1%)
2009 a 2013 190 (73,6%) 212.360 (71,9%)
Continentes
Eurásia 134 (51,9%) 140.356 (47,5%)
África 8 (3,1%) 2.857 (1,0%)
América do Norte 84 (32,6%) 126.308 (42,8%)
América do Sul 17 (6,6%) 3.289 (1,1%)
Oceania 13 (5,0%) 19.894 (6,7%)
Multicêntrico 2 (0,8%) 2.736 (0,9%)
População
Ambulatório 81 (31,4%) 35.012 (11,9%)
População geral 114 (44,2%) 235.773 (79,8%)
Hospitalizados 54 (20,9%) 21.701 (7,3%)
Institucionalizados 9 (3,5%) 2.954 (1,0%)
A tabela 1 mostra as características dos estudos incluídos na análise. A maior
parte dos estudos (73,6%) foi publicada no período de 2009 a 2013. Em relação ao
continente, a maioria dos estudos foi realizada na Eurásia (51,9%), seguido de América
do Note (32,6%). Desses estudos, 44,2% envolveram participantes oriundos da
população geral (79,8%).
Os diferentes estudos de continentes distintos abordaram de modo similar as
classes de populações, dentre as quais as mais abordadas foram população geral e
ambulatorial (114 estudos, 235.773 participantes, e 81 estudos, 35.012 participantes).
19
Não houve diferença estatística na média de idade dos estudos em diferentes
continentes.
Tabela 2. Média de idade dos participantes, estratificada por tipo de população, em 258
estudos levantados no Pubmed entre os anos de 2003 e 2013.
População Média de idade em anos
Ambulatório 54
Geral 52
Hospital 51
Institucionalizados 70
A tabela 2 resume a média de idades nas diferentes classes de população. Os
institucionalizados obtiveram maior média de idade.
Tabela 3. Frequência dos métodos de mensuração da 25(OH)D entre as variáveis
população e continente estudadas em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos
de 2003 e 2013.
Variáveis Métodos de aferição da 25(OH)D (%)
População Quimio Imuno HPLC Radio ELISA Espectofoto CPB
Ambulatório 8,1 1,2 5,4 11,2 1,6 0,4 0,4
Geral 10,5 1,9 4,3 22,9 0,8 0,4 0,4
Hospital 5,8 0,8 1,2 10,1 1,2 0,0 0,0
Institucionalizados 0,8 0,0 0,4 1,2 0,4 0,0 0,0
Continentes
Eurásia 12,0 3,1 5,0 23,3 3,5 0,8 0,0
África 1,6 0,4 0,8 0,4 0,0 0,0 0,0
América do Norte 7,0 0,4 4,7 16,3 0,4 0,0 0,8
América do Sul 2,3 0,0 0,8 2,3 0,0 0,0 0,0
Oceania 1,9 0,0 0,0 2,7 0,0 0,0 0,0
Multicêntrico 0,4 0,0 0,0 0,4 0,0 0,0 0,0
*GERAL 27,7 4,3 12,3 49,8 4,3 0,9 0,9 Legenda: Quimio = quimioluminescência; Imuno = imunoluminescência; HPLC = cromatografia líquida
de alta eficiência (high performance liquid chromatography); Radio = radioimunoensaio; ELISA = teste
imunoenzimático (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay); Espectofoto = espectofotometria; CPB =
competitive protein binding assay.
OBS: métodos de mensuração da 25(OH)D encontram-se disponíveis em apenas 235 artigos dos 258
incluídos nesta metanálise. *Frequência absoluta dos métodos de mensuração da vitamina nos 235 artigos
em que tais métodos encontravam-se disponíveis.
A tabela 3 sumariza a frequência dos métodos de mensuração da 25(OH)D
estratificada pelas variáveis população e continentes. Radioimunoensaio e
quimioluminescência foram os métodos mais usados para mensuração da 25(OH)D na
literatura revisada, 49,8% e 27,7% respectivamente; em 12,3% dos artigos foi utilizado
o método HPLC para aferição da vitamina. Radioimunoensaio também foi o método
20
mais utilizado entre as populações ambulatorial, hospitalar, geral e institucionalizados,
estando presente em 22,9% dos estudos envolvendo população geral. Tal método
também foi o mais utilizado entre os continentes desta revisão, excetuando-se a África
onde o método mais usado foi a quimioluminescência e a América do Sul, onde
radioimunoensaio e quimioluminescência foram usados igualmente.
Tabela 4. Prevalência da hipovitaminose D e média da vitamina D ponderadas entre as
diferentes variáveis estudadas em 258 estudos levantados no Pubmed entre os anos de
2003 e 2013.
Variáveis Médias de
25(OH)D
(ng/mL)
Prevalência de
hipovitaminose D
(%)
Ano de publicação
2004 a 2008 20,2 65,9
2009 a 2013 21,4 69,1
Continentes
Eurásia 19,1 71,3
África 24,7 59,3
América do Norte 24,0 63,9
América do Sul 20,0 68,0
Oceania 22,6 61,6
População
Ambulatório 21,3 65,4
População geral 21,6 68,1
Hospitalizados 20,7 72,2
Institucionalizados 14,5 72,1
GERAL 21,1 68,2
OBS:*valor médio de vitamina D com base em valores disponíveis em 132 estudos; tais valores não
foram encontrados em 126 artigos.
Para sumarizar os dados de prevalência de hipovitaminose D, inicialmente
realizamos uma metanálise de efeitos fixos. A prevalência sumarizada global (n = 258
estudos) foi de 52,4%, com IC 95% de 52,1 a 52,6 (Q = 39253,5; I2 = 99,3%).
Considerando a heterogeneidade entre os estudos, realizamos então uma metanálise de
efeitos aleatórios e encontramos uma prevalência sumarizada global de 68,2%, IC 95%
64,9 a 71,6 (Qv = 159,7; I2
v = 60,9%).
21
A tabela 4 mostra o resultado da metanálise de efeitos aleatórios para sumarizar
a média de 25(OH)D e a prevalência de hipovitaminose D estratificadas pelas variáveis:
ano de publicação, continentes e população. Em análise univariada, a maior prevalência
de hipovitaminose D (e os menores níveis de 25(OH)D) foi encontrada nos estudos da
Eurásia, enquanto a menor prevalência veio dos estudos da África. Com relação à
população estudada, houve maior prevalência de hipovitaminose D em estudos
envolvendo pacientes hospitalizados e institucionalizados.
22
VI. DISCUSSÃO
Nesta revisão sistemática com análise de 258 estudos publicados entre os anos
de 2003 e 2013, dos cinco continentes, totalizando 295.440 participantes, encontramos
hipovitaminose D em mais da metade dos participantes (68,2%).
Para avaliação da prevalência de hipovitaminose D estratificada por
continentes, Europa e Ásia foram unidos no grupo Eurásia. O principal motivo para
termos classificado em Eurásia foi unir estudos em blocos comparativos pelas latitudes
dos continentes; Ásia e Europa estão em níveis de latitude similares, embora com
populações diferentes (ariana e mongólica). A mesma classificação foi proposta por
Chubarova et al. em razão tal bloco terrestre ser uma área que recebe a radiação
ultravioleta de forma homogênea por encontrar-se na mesma latitude (Chubarova &
Zhdanova, 2013).
A maior prevalência da hipovitaminose D e o menor nível de 25(OH)D foram
encontrados na Eurásia, 71,3% e 19,1 ng/mL respectivamente. Níveis baixos de
25(OH)D na Itália, Espanha e Grécia podem ser explicados pela pigmentação escura da
pele e pelo comportamento de evitar a exposição solar (van Schoor et al., 2011); já no
Oriente Médio, é sabido que fatores culturais, como o uso da vestimenta local, baixa
ingesta de vitamina D e exposição inadequada ao sol, são fatores determinantes para a
alta prevalência de hipovitaminose D nesses países (Arabi et al., 2010).
No estudo de Kruger et al. envolvendo mulheres na pós-menopausa no sudeste
da Ásia, média de idade de 58 anos, a prevalência da hipovitaminose em Jacarta
(Indonésia) foi 70%, apesar desse país se encontrar nas proximidades do equador; uma
explicação provável para esse fato seria que o envelhecimento diminuiria a capacidade
de hidroxilação da vitamina D. Esse percentual alto também esteve associado à
exposição inadequada ao sol, baixa ingesta de vitamina D, vestimentas culturais locais,
poluição atmosférica e idade (Kruger et al., 2010). No estudo de Moy & Bulgiba
envolvendo 380 integrantes representativos da população geral em Kuala Lampur,
Malásia, colocando como nível de corte 25(OH)D < 20 ng/mL para hipovitaminose D, a
prevalência de hipovitaminose foi de 67,8% (Moy & Bulgiba, 2011). Essa prevalência
alta esteve relacionada à obesidade, comportamento de evitar a exposição ao sol, idade,
maioria feminina no estudo e vestimentas foram apontados como fatores determinantes
para esse percentual alto de hipovitaminose (Moy & Bulgiba, 2011).
Curiosamente, o continente africano foi onde encontramos maior média de
25(OH)D e menor prevalência de hipovitaminose D, 24,7 ng/mL e 59,3%
23
respectivamente, em desacordo com os estudos que mostram ser esta etnia a apresentar
valores mais baixos da vitamina em virtude da pele escura absorver menos radiação
solar e de deficiências nutricionais (Gebreegziabher & Stoecker, 2013).
Uma hipótese para explicar o fato seria o número limitado de estudos, apenas 8
artigos, dos quais 3 não traziam o valor da média de 25(OH)D. No estudo de Allali et al.
envolvendo 415 mulheres, a média da 25(OH)D encontrada foi 18,1 ng/mL (Allali et al.
2009); no estudo de El Maghraoui et al. com um total de 178 participantes, a média de
vitamina D foi 15,8 ng/mL (Maghraoui et al. 2012); e no artigo de Mastala et al. com
um total de 161 pacientes hospitalizados, a média foi de 21,6 ng/mL (Mastala et al.
2013). No entanto, nos estudos de Mehta et al., total de 1077 participantes, (Mehta et al.
2010) e Miljkovic et al., total de 424 participantes, (Miljkovic et al. 2012) as médias
foram mais altas, 32,3 ng/mL e 34,7 ng/mL respectivamente, o que contribuiu para
aumentar a média da 25(OH)D ponderada nesta revisão. O continente africano possuiu
o menor número de pessoas envolvidas nesta revisão, 2.857 integrantes, a maioria da
população sendo população geral (4 artigos envolviam a população geral nas análises; 2,
a população ambulatorial e 2 com população hospitalizada). Nesse continente, também
encontramos a menor média de idade nos estudos (45 anos). Estes fatos podem
contribuir para os achados dessa revisão.
Em contraposição à baixa prevalência de hipovitaminose na África encontrada
nesta revisão, no estudo de Gebreegziabher & Stoecker envolvendo 202 mulheres na
Etiópia, média de idade de 30,8 anos, 84,2% da população possuía níveis de 25(OH)D
menor ou igual a 20 ng/mL. Esse estudo concluiu que viver nas proximidades da linha
do Equador não assegura níveis suficientes de vitamina D; nesse caso, a baixa ingesta
da vitamina e a pigmentação da pele podem ter sido os fatores preponderantes para o
elevado percentual de hipovitaminose (Gebreegziabher & Stoecker, 2013).
Hospitalizados e institucionalizados apresentaram as maiores prevalências de
hipovitaminose D, 72,2% e 72,1% respectivamente. Uma explicação plausível para o
maior percentual de hipovitaminose nesses grupos seria a menor exposição solar e baixa
ingesta da vitamina D. Nos institucionalizados, em particular, um fator notório para a
alta prevalência da hipovitaminose D é a média de idade elevada do grupo que contribui
para uma menor capacidade de hidroxilação da vitamina D. Na população adulta geral,
em países europeus, as prevalências de níveis de 25(OH)D menores que 10 ng/mL
variam de 2 a 30%, ao passo que esse percentual aumenta para 80% na população
institucionalizada (Lips, 2007). Thomas et al. estudaram a prevalência de
hipovitaminose D em 290 pacientes internados em um hospital geral em Boston e
24
encontraram 57% dos pacientes com níveis menores que 15 ng/mL; o baixo nível de
25(OH)D é explicado devido à baixa ingesta da vitamina, pouca exposição a luz solar e
presença de comorbidades como hipertensão arterial e diabetes melitus (Thomas et al.,
1998). Os resultados foram reproduzidos na Finlândia: 15 ng/mL ou menos em 70% das
mulheres e 61% dos homens em um hospital finlandês (Kauppinen-Makelin et al.,
2001).
A população de institucionalizados apresentou menor média de 25(OH)D (14,5
ng/mL) possivelmente pela maior média de idade deste grupo (70 anos). É bem descrita
na literatura a comparação dos níveis de 25(OH)D entre pacientes ambulatoriais e
hospitalizados (Tomas et al., 1998), mas entre esses últimos e institucionalizados, não.
Nesta revisão foram estudados 9 artigos envolvendo institucionalizados dos quais 4 não
possuíam as médias da 25(OH)D relatadas; nos 5 artigos restantes as médias foram
baixas – 13,0 ng/mL (Ardawi et al. 2010); 11,7 ng/mL (Formiga et al., 2008); 23,3
ng/mL (Kruavit et al., 2012); 9,8 ng/mL (Scalco et al., 2008) e 14,0 ng/mL (Setiati et
al., 2008) – o que certamente contribui para o nível médio da vitamina D nesta
população ser a menor dentre as estudadas.
Em síntese, a alta prevalência da hipovitaminose D global encontrada nesta
revisão torna evidente que se trata de uma questão que carece a atenção de políticas
públicas. No entanto, novos estudos devem ser feitos levando em consideração a
heterogeneidade das populações estudadas. Fatores como pontos de corte diferentes
apropriados para cada etnia e para cada idade ainda merecem ser analisados. Por fim,
estudos que definam pontos de corte apropriados para cada método de aferição da
vitamina D devem ser conduzidos.
25
VII. CONCLUSÕES
1. A prevalência de hipovitaminose D global mostrou-se alta nos adultos,
especialmente na Eurásia e nas populações hospitalares e
institucionalizadas.
2. É bem documentada na literatura a prevalência da deficiência/insuficiência
de 25(OH)D em diferentes regiões geográficas.
3. Ainda há necessidade de estudos que discriminem qual a causa e
consequência dessa hipovitaminose e avaliar se os pontos de corte são
compatíveis para as diferentes etnias e idades.
26
VIII. SUMMARY
Introduction: recent studies have identified a high prevalence of vitamin D deficiency,
but the frequency of this disorder appears to vary with the location and the population
studied. Objective: summarize the prevalence of vitamin D deficiency found in papers
published in English, Portuguese and Spanish between 2003 and 2013. Methodology:
systematic review and meta-analysis using the PubMed database. Original publications,
reporting the prevalence of hypovitaminosis D in different population and race profiles
were screened. The effect summary (average prevalence) was calculated using both
fixed and random effects models. Results: 258 articles were reviewed, totaling 295.440
individuals, mean age of 53.2 years. The overall prevalence of hypovitaminosis D in
the random effects model was 68.2%; mean 25(OH)D level was 21.1 ng/mL. We
observed the highest prevalence of hypovitaminosis D in Eurasia, 71.3% e 19.1 ng/mL
respectively, and the lowest in Africa, 24.7 ng/mL e 59.3% respectively. Among the
population classes, hospitalized and institutionalized showed the highest percentage of
hypovitaminosis, 72.2% and 72.1% respectively. Discussion: The highest prevalence of
hypovitaminosis D in Eurasia can be explained by the dark skin pigmentation in
countries such as Italy, Spain and Greece, and cultural factors such as the use of local
clothing in Middle East; in institutionalized and hospitalized populations, the highest
prevalence can be explained by less sun exposure, low intake of vitamin D and the
highest mean age in institutionalized. The lowest prevalence in Africa can be explained
by the lowest mean age and limited number of studies. Conclusion: Was verified a high
global prevalence of hypovitaminosis vitamin D, especially in Eurasia and in
institutionalized and hospitalized populations.
Key Words: 1. Hypovitaminosis; 2. Deficiency; 3. Insuficiency; 4. Vitamin D.
27
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