DERMATOSES IMUNOBOLHOSAS Dermatoses imunobolhosas so doenas caracterizadas pela presena de vesculas e bolhas na pele e/ou mucosas, de evoluo crnica, decorrentes da presena de autoanticorpos. Estes anticorpos so patognicos e podem estar direcionados contra componentes dos desmossomos, responsveis pela adeso clula-clula na camada espinhosa da epiderme ou contra antgenos localizados na zona da membrana basal (ZMB), cuja funo a adeso do epitlio escamoso estratificado derme ou mesnquima. As doenas imunobolhosas podem, portanto, ser intra-epidrmicas ou subepidrmicas. DERMATOSES IMUNOBOLHOSAS INTRA-EPIDRMICAS: PNFIGOS Nos pnfigos, auto-anticorpos da classe IgG ligam-se a molculas de adeso intercelular denominadas de caderinas, localizadas nos desmossomos, levando ruptura das pontes intercelulares e conseqente separao dos queratincitos. Este processo denominado acantlise e exclusivo deste grupo de doenas. Ao se separarem, as clulas perdem seu formato hexagonal caracterstico e tornam-se arredondadas, sendo chamadas de clulas acantolticas. H dois tipos principais de pnfigo: vulgar e foliceo. Nas ltimas dcadas foram descritas formas mais raras de pnfigo: induzido por drogas, herpetiforme, paraneoplsico e pnfigo por IgA. Pnfigo vulgar Epidemiologia a forma mais freqente, representando cerca de 70% dos casos de pnfigo no mundo, sendo tambm a mais grave. Etiopatogenia O antgeno (Ag) a desmoglena 3 (Dsg 3), uma caderina desmossmica de 130 kDa, presente principalmente nas camadas inferiores da epiderme e de modo mais intenso na mucosa bucal e couro cabeludo. Os auto-anticorpos so da classe IgG, com predomnio da subclasse IgG4. A ativao do Complemento no necessria para a induo de De ocorrncia universal, acomete principalmente adultos entre quinta e sexta dcadas, sem predileo por sexo.

acantlise, mas aumenta a patogenicidade dos auto-anticorpos. Evidncias sugerem que proteases do sistema plasminognio-plasmina estejam tambm envolvidas neste processo. Quadro clnico Habitualmente se inicia por leses na orofaringe e, aps algumas semanas ou meses, acomete tambm a pele e s vezes outras mucosas. Observam-se bolhas ntegras, lceras ou leses aftides em qualquer ponto da cavidade oral (figura 1). Pode haver leses semelhantes na regio genital, perianal e conjuntiva. As leses de mucosa oral esto presentes em mais de 90% dos pacientes e podem preceder as de pele por meses ou mesmo anos. Na pele ocorrem vesculas e bolhas flcidas, de contedo lmpido ou turvo, bastante dolorosas, por todo o tegumento (figura 2). Geralmente estas leses regridem sem deixar cicatriz, podendo ocorrer hiperpigmentao, quase sempre transitria. O pnfigo vegetante variante do pnfigo vulgar, na qual se observam leses vegetantes em reas de grandes dobras, como axilas e virilha. Pnfigo foliceo Epidemiologia H duas formas de pnfigo foliceo: clssico ou doena de Cazenave e endmico, conhecido como fogo selvagem ou pnfigo foliceo brasileiro. O pnfigo foliceo clssico de ocorrncia universal e predomina entre quarta e quinta dcadas da vida, sem predileo por sexo. O fogo selvagem endmico no Brasil, particularmente nos estados de Gois, Distrito Federal, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Tocantins, Minas Gerais, Paran e So Paulo. Tem ocorrncia familiar, acomete principalmente adultos jovens e crianas de reas rurais, prximas a crregos e rios. Etiopatogenia O antgeno (Ag) do pnfigo foliceo clssico e endmico a desmoglena 1 (Dsg 1), caderina desmossmica de 160 kDa presente principalmente nas camadas superiores da epiderme e de modo mais intenso na pele do dorso superior, praticamente ausente nas mucosas. O auto-anticorpo uma IgG, com predomnio da subclasse IgG4. Estes auto-

anticorpos so patognicos e so detectveis no soro de portadores da doena e, no caso do fogo selvagem, tambm em indivduos sadios que habitam reas endmicas, dos quais alguns podem vir a desenvolver a dermatose. Evidncias epidemiolgicas sugerem que o pnfigo foliceo endmico seria desencadeado por um fator ambiental, a picada do Simulium nigrimanum. A hiptese aceita atualmente para a participao do mosquito na etiopatogenia do pnfigo foliceo endmico a do mimetismo antignico, segundo a qual, em indivduos geneticamente predispostos, picadas repetidas do mosquito ajudariam a reconhecer pores antignicas da Dsg1. Assim como no pnfigo vulgar, o Complemento tambm no necessrio no pnfigo foliceo para que a acantlise ocorra, mas pode amplificar o processo. Quadro clnico Vesculas e bolhas flcidas e fugazes que rapidamente se transformam em exulceraes, podendo ser recobertas por crostas. O pnfigo foliceo endmico apresenta fases clnico-evolutivas bem definidas: - Forma frusta ou pnfigo eritematoso: fase inicial, na qual ocorrem leses quase exclusivamente no segmento ceflico e poro superior do tronco (Figura 3). Esta forma dura geralmente de semanas a meses, podendo eventualmente no evoluir para as outras fases. - Fase de invaso bolhosa: progresso crnio-caudal e simtrica das leses. Se no tratada culmina com a forma generalizada (Figura 4). - Forma eritrodrmica: nesta fase j no se observam mais bolhas. H eritema e descamao disseminados que podem durar de semanas a meses. Os pacientes apresentam sensao de ardor e queimao, o que originou o termo fogo selvagem. So geralmente intolerantes ao frio. As leses do pnfigo foliceo endmico podem surgir ou agravar-se aps exposio ao sol. No pnfigo de Cazenave no se observam estas fases evolutivas, mas as leses No h acometimento mucoso no pnfigo foliceo, clssico ou endmico. Sinal de Nikolsky: em rea de pele normal prxima a bolha recente deve-se tracionar a habitualmente predominam na poro superior do tronco e segmento ceflico.

pele com o dedo envolto em uma gaze, enquanto a outra mo segura a pele. Se o sinal estiver presente haver deslizamento da epiderme. Este sinal bastante sugestivo de pnfigo (vulgar ou foliceo), no sendo, porm, patognomnico j que pode estar presente em formas graves de farmacodermia, como a necrlise epidrmica txica. Diagnstico laboratorial dos pnfigos - Exame citolgico: presena de clulas acantolticas, de formato arredondado. No distingue o pnfigo vulgar do foliceo. - Exame histopatolgico: deve ser selecionada uma leso recente e ntegra. No caso do pnfigo vulgar observa-se clivagem intra-epidrmica baixa, supra-basal (figura 5). No pnfigo foliceo clssico e endmico a clivagem mais alta, logo abaixo da camada crnea ou granulosa. Em ambos os casos h a presena de clulas acantolticas. - Imunofluorescncia direta (IFD): realizar biopsia da pele perilesional. H depsito de IgG intercelular na epiderme, conferindo aspecto rendilhado ou em malha (figura 6).- Imunofluorescncia indireta (IFI): demonstra a presena de IgG circulante no soro do paciente, utilizando-se como substrato o esfago de macaco, esfago de cobaia. Os ttulos geralmente se correlacionam com atividade clnica no caso do pnfigo vulgar. A tcnica de imunofluorescncia (IFD e IFI) no diferencia o pnfigo vulgar do foliceo, podendo para tanto ser utilizado o mtodo ELISA. Pnfigo induzido por drogas Manifestaes clnicas e laboratoriais de pnfigo vulgar ou foliceo podem ocorrer aps o uso de penicilamina, captopril, enalapril e rifampicina, entre outras drogas. O quadro pode persistir, mesmo aps a suspenso da droga suspeita. Pnfigo herpetiforme Forma atpica de pnfigo, caracterizada por leses vsico-bolhosas de distribuio herpetiforme. O exame histopatolgico revela acantlise discreta ou mesmo ausente, espongiose e presena de eosinfilos. A IFD tpica de pnfigo, com depsito de IgG intercelular na epiderme. Pnfigo paraneoplsico

Geralmente associado a malignidades linfo-reticulares, pode ocorrer antes ou aps o diagnstico da neoplasia. O quadro clnico habitualmente extenso, com leses polimorfas e grave comprometimento mucoso. O exame histopatolgico revela ao mesmo tempo acantlise e dermatite de interface, s vezes com necrose de queratincitos. A IFD e a IFI revelam depsito intercelular e na zona da membrana basal, de IgG e C3. A IFI utilizandose como substrato a bexiga de rato especfica para o diagnstico de pnfigo paraneoplsico. Pnfigo por IgA Forma rara de pnfigo na qual ocorrem leses pustulosas, cujo exame histopatolgico revela presena de neutrfilos em abundncia, e que imunofluorescncia demonstra presena de IgA, e no IgG. Tratamento dos pnfigos - Corticosterides: constituem a principal opo teraputica para os pnfigos. Prednisona e prednisolona so as mais utilizadas, na dose inicial de 1 a 2 mg/kg. Aps o controle do quadro a dose do corticosteride lentamente reduzida. A reduo deve ser mais rpida no incio e mais lenta no final, podendo s vezes demorar anos. Deve-se monitorar os efeitos colaterais dos corticosterides (dose e tempo-dependentes), principalmente hipertenso arterial, diabetes mellitus, infeco, catarata cortisnica e osteoporose. imprescindvel a realizao peridica de exames clnicos e laboratoriais que detectem essas complicaes, bem como a administrao concomitante de protetores da mucosa gstrica. Parasitose intestinal deve ser diagnosticada e tratada, pelo risco de estrongiloidase disseminada, que pode levar ao bito. Quando no se consegue o controle do quadro somente com os corticosterides associam-se outras drogas, denominadas de adjuvantes: - Imunossupressores: azatioprina (100 a 150 mg/dia), ciclosporina (5-6 mg/kg/dia), ciclofosfamida (100 a 150 mg/dia) e micofenolato mofetil (2g/dia) so os mais utilizados. Os principais efeitos colaterais dos imunossupressores que necessitam de monitorizao so: neutropenia e infeco (todos os imunossupressores), hepatotoxicidade (azatioprina), cistite hemorrgica (ciclofosfamida), hipertenso arterial e nefrotoxicidade (ciclosporina).

O micofenolato mofetil apresenta menor toxicidade, mas seu custo bem mais elevado. O metotrexato tem sido menos utilizado nos ltimos anos, pois est associado a maior risco de infeco em pacientes com pnfigo. - Dapsona (diaminodifenilsulfona - DDS): pode tambm ser associada aos corticosterides na dose de 100 a 200 mg/dia. Recomenda-se a dosagem prvia de G-6PD e a avaliao de possvel hemlise, e hepatotoxicidade causadas por esta droga. - Imunoglobulina intravenosa (0,4g/kg/dia por 5 dias): vem sendo recentemente empregada no tratamento do pnfigo vulgar e tem se mostrado eficaz, porm com custo bastante elevado. - Outras modalidades teraputicas: Plasmafrese: disponvel em poucos hospitais tem sido empregada excepcionalmente no tratamento de casos graves e no responsivos a outras modalidades teraputicas. Rituximab (anti-TNF ): vem sendo avaliado em publicaes recentes, comresultados ainda inconclusivos. Laser de baixa intensidade: tem sido utilizado em leses orais resistentes (pnfigo vulgar), com resultados satisfatrios. Freqncia das aplicaes: entre uma e trs, dependendo do nmero e extenso das leses. - Cuidados locais: limpeza das leses com sabes e solues antisspticas. Se houver muita secreo, banhos ou compressas de permanganato de potssio 1:30.000. Eventualmente antibiticos tpicos na forma de cremes podem ser utilizados em leses isoladas, se no houver indicao para antibioticoterapia sistmica. - Antibioticotarapia sistmica: deve ser introduzida somente em se houver evidncias clnicas e/ou laboratoriais de infeco e sua escolha deve ser orientada por exames de cultura da sercreo com antibiograma. No se preconiza antibioticoterapia profiltica. Prognstico Muitas vezes se consegue obter o controle total do pnfigo, o que possibilita a suspenso do tratamento devendo-se, no entanto manter o paciente sob observao uma vez que as recidivas so freqentes. As leses orais do pnfigo vulgar so habitualmente mais resistentes ao tratamento, persistindo ocasionalmente por anos. A mortalidade dos pnfigos

atualmente estimada entre 5 % e 10% sendo a septicemia a principal causa de bito.

DERMATOSES IMUNOBOLHOSAS SUBEPIDRMICAS Caracterizam-se pela presena de auto-anticorpos direcionados contra componentes do complexo de adeso, na zona da membrana basal (ZMB). Este grupo inclui: penfigide bolhoso, penfigide das membranas mucosas, penfigide gestacional, dermatite herpetiforme, dermatose por IgA linear, epidermlise bolhosa adquirida e lupus eritematoso bolhoso. Nas dermatoses imunobolhosas subepidrmicas, alm do exame histopatolgico, da IFD e da IFI, pode ser utilizada a tcnica de salt-split, que consiste de uma reao de IFI utilizando-se como substrato pele clivada por NaCl, que permite localizar o depsito do anticorpo e conseqentemente o antgeno, no teto ou no assoalho da bolha. Este recurso particularmente til na diferenciao entre penfigide bolhoso e epidermlise bolhosa adquirida. As doenas imunobolhosas subepidrmicas mais freqentes, sero a seguir pormenorizadas. Penfigide bolhoso Epidemiologia O penfigide bolhoso incide principalmente em indivduos idosos, a partir da sexta ou stima dcadas da vida, em ambos os sexos com leve predomnio em homens. Etiopatogenia Os auto-anticorpos formam-se contra antgenos presentes na lmina lcida, mais especificamente nos hemidesmossomos. So duas glicoprotenas, com peso molecular de 230 kDa (PB Ag1) e 180 kDa (PB Ag2). Auto-anticorpos da classe IgG (subclasses IgG1 e IgG4) ligam-se aos antgenos e ativam Complemento, que desencadeia cascata da inflamao atraindo leuccitos, degranulando mastcitos e liberando mediadores da inflamao. As clulas inflamatrias ativadas liberam proteases e enzimas lisossomais, clivando os antgenos alvo e rompendo os hemidesmossomos, resultando na formao de

bolhas. Quadro Clnico Na pele ocorrem vesculas e bolhas tensas que muitas vezes surgem sobre reas eritmato-edematosas, urticariformes e pruriginosas. As leses podem ocorrer sobre todo o tegumento, mas predominam nas grandes dobras e abdomem (Figura 8). Em cerca de 1/3 dos pacientes observam-se leses mucosas, habitualmente na cavidade oral. So bolhas e lceras semelhantes s do pnfigo vulgar. Diagnstico laboratorial - Exame histopatolgico: biopsiar preferentemente leso recente e ntegra. O exame revela bolha subepidrmica que pode conter eosinfilos e neutrfilos (Figura 9). - Imunofluorescncia direta (IFD): retirar fragmento de pele perilesional. Observase depsito linear de IgG e C3 na zona da membrana basal (Figura 10). - Imunofluorescncia indireta (IFI): presena de IgG circulante em cerca de 70% doa casos. Geralmente os ttulos no se correlacionam bem com atividade clnica. Pela tcnica de salt-split possvel verificar que os antgenos do penfigide bolhoso localizamse no teto da bolha (regio dos hemidesmossomos). Tratamento - Corticosterides: constituem a primeira opo teraputica para o penfigide bolhoso. A droga mais utilizada a prednisona na dose inicial de 1 mg/kg/dia, posteriormente aumentada quando necessrio. Aps o controle do quadro a dose diria da prednisona lentamente reduzida. Por se tratar de pacientes geralmente idosos, com freqentes contra-indicaes relativas ao uso dos corticosterides, s vezes prefervel associar droga adjuvante do que aumentar muito a dose da prednisona. - Imunossupressores: a droga adjuvante mais utilizada a azatioprina, 100 a 150 mg/dia. Outros iunossupressores podem ser indicados, nas mesmas doses utilizadas nos casos de pnfigo vulgar. - Tetraciclina + nicotinamida: alguns autores sugerem que, naqueles pacientes com contra-inicaes significativas para o uso dos corticosterides, seja utilizada esta

associao. A tetraciclina (1g VO 12/12h) teria ao antinflamatria, potencializada pela nicotinamida (500 mg VO 8/8h). No entanto, esta opo teraputica tem se mostrado eficaz em pequena proporo de pacientes. - Corticosterides tpicos: muitos autores tm sugerido que, para pacientes com penfigide bolhoso leve ou mesmo moderado que apresentem riscos para corticoterapia sistmica, sejam tentados inicialmente corticides tpicos (propionato de clobetasol) 2x/dia. Prognstico A exemplo do referido para pacientes com pnfigo vulgar, no caso do penfigide bolhoso tambm imprescindvel a monitorizao constante dos efeitos colaterais da corticoterapia, causa importante de morbidade e mortalidade. De modo geral, os casos de penfigide bolhoso so mais facilmente controlados do que os de pnfigo vulgar, sendo necessrias doses dirias menores de corticosterides e com reduo mais rpida. Penfigide das membranas mucosas Dermatose imunobolhosa sub-epidrmica decorrente da formao de autoanticorpos das classes IgG e IgA contra diversos antgenos localizados na ZMB: laminina 5 (filamentos ancorantes / lmina lcida), PB Ag 1 e 2 (hemidesmossomos / lmina lcida), Integrina 6 4 (hemidesmossomos / LL) e Colgeno tipo VII (sub-lmina densa). Clinicamente caracteriza-se pela presena de leses orais (gengivite descamativa, bolhas, leses eritematosas e lceras; pode haver perda de dentes), leses oculares (conjuntiva) e em outras mucosas (esfago, trato respirstrio superior e anogenital). Estas leses mucosas habitualmente deixam cicatrizes e sinquias. As leses cutneas ocorrem em cerca de 25% dos casos e so geralmente peri-orificiais. O exame histopatolgico revela bolha subepidrmica indistinguvel daquela do penfigide bolhoso. A IFD mostra depsito linear de IgG, IgA e C3 na interface epitlioconctivo em mais de 80% dos pacientes. IFI pode haver presena de IgG em ttulos baixos. O tratamento dos casos mais graves, particularmente quando h leso ocular, constitudo por corticoterapia sistmica (prednisona 1 mg/kg/dia) associada dapsona ou

ciclofosfamida.

Leses orais isoladas podem ser tratadas somente com dapsona e os

quadros leves com corticoterapia tpica. O prognstico pode ser grave, na dependncia da formao das cicatrizes e sinquias, que podem at levar ocluso das vias areas. Dermatite herpetiforme (doena de Duhring-Brocq) Epidemiologia Doena que acomete principalmente adultos jovens do sexo masculino. Etiopatogenia Todos os pacientes apresentam enteropatia glten-sensvel (doena celaca) subjacente, muitas vezes assintomtica, porm evidenciada por biopsia intestinal. Anticorpos anti-transglutaminase tecidual esto habitualmente elevados no soro. H depsito caracterstico de IgA na derme papilar, ainda que IgM, IgG e C3 possam ser encontrados. O depsito de IgA glten-dependente e lentamente eliminado da pele medida que o glten removido da dieta. O mecanismo pelo qual o glten causa o depsito de IgA desconhecido, bem como o antgeno contra o qual direcionada a IgA. Quadro Clnico Na pele observam-se vesculas e mais raramente bolhas tensas, agrupadas com disposio herpetiforme, que evoluem em surtos, acompanhadas de prurido e ardor, principalmente na superfcie extensora das extremidades e no tronco (Figura 11). No h acometimento mucoso na dermatite herpetiforme. Diagnstico laboratorial - Exame histopatolgico: revela clivagem subepidrmica com neutrfilos no interior da bolha e microabcessos papilares constitudos tambm por neutrfilos (Figura 12). - Imunofluorescncia direta (IFD): depsito de IgA com padro granular na zona da membrana basal (Figura 13). - Imunofluorescncia indireta (IFI): negativa (no se detectam auto-anticorpos circulantes). Tratamento - Dapsona (diaminodifenilsulfona - DDS): droga de escolha para o tratamento da

dermatite herpetiforme, na dose de 100 a 200 mg /dia. - Dieta isenta de glten: melhora o quadro cutneo e preconizada para todos os pacientes. Prognstico A evoluo em surtos e pode haver associao com linfoma em longo prazo, que parece ser minimizada pela dieta livre de glten. Dermatose por IgA linear Dermatose imunobolhosa subepidrmica com dois picos de incidncia: na infncia e em adultos. No h associao com enteropatia como na dermatite herpetiforme. Autoanticorpos da classe IgA formam-se contra antgenos localizados na ZMB: colgeno tipo VII, PB Ag 1 e 2, Ag de 285 kDa e de 97/120 kDa. Em crianas as leses predominam na face e regio genital, geralmente periorificiais. Ocorrem ppulas, vesculas e placas, s vezes com padro anular (leses em roseta). Em adultos as leses so mais disseminadas. Pode haver lceras orais. Ao exame histopatolgico observa-se bolha sub-epidrmica e a IFD revela depsito linear de IgA na ZMB. O tratamento inclui a dapsona (0,5 mg/kg/dia em crianas) e corticosterides sistmicos e tpicos. Imunossupressores podem ser empregados em casos graves. Pode haver resoluo espontnea, particularmente em crianas. Epidermlise bolhosa adquirida Dermatose imunobolhosa subepidrmica rara, que geralmente acomete adultos, caracterizada pela presena de bolhas em locais de trauma (mos, ps, pernas) que, ao regredirem, podem deixar cicatrizes e mliuns. O exame histopatolgico mostra bolha subepidrmica indistinguvel daquela do penfigide bolhoso e a IFD apresenta depsito linear de IgG e C3 ao longo da ZMB. A IFI revela IgG circulante em 50 a 70% dos casos. A tcnica de salt-split demonstra que o antgeno (colgeno tipo VII) est localizado no assoalho da bolha (sublmina densa), diferentemente do penfigide bolhoso.