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1

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Principio activo: Rosiglitazona

Especialidades: Avandia

Fecha de la última revisión: Julio 2001

Revisores: Horga JF, Lasso de la Vega MC, Zapater P.

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Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Avandia

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Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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No se ha evaluado su eficacia en la reducción de la morbilidad o mortalidad asociada a laDiabetes Mellitus tipo 2 en monoterapia o en asociación con otros antidiabéticos. La adición deRosiglitazona (RSG) 4 mg/día a una sulfonilurea ó 4-8 mg/día a metfomina es más eficaz que placebo enla disminución de la glucemia en ayunas (40-53 mg/dl) y HbA1c (1-1.2%) en pacientes con DiabetesMellitus tipo 2 mal controlados con monoterapia..

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Los eventos adversos que aparecen con una frecuencia superior al 1% para la combinación deRSG + sulfonilurea ó metformina son: hipoglucemia, hiperglucemia, edema, hipercolesterolemia yaumento de peso; y sólo para RSG + metformina: anemia, cefalea, flatulencia, naúseas, dolor abdominal,dispepsia y cansancio. No se recomienda en mujeres embarazadas.

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El coste diario de un tratamiento con rosiglitazona es de 250-384 pesetas (4-8mg/día). No se hanrealizado estudios de coste/eficacia en relación con otras alternativas terapéuticas en estos pacientes.

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RSG no está indicada en monoterapia. RSG sólo está indicada en combinación para eltratamiento oral de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar derecibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina o sulfonilurea:

- en combinación con metformina: sólo en pacientes obesos.

- en combinación con sulfonilurea: sólo en pacientes con intolerancia a metformina o en losque metformina está contraindicada.

$3257$&,21(6�35,1&,3$/(6

En base a los datos disponibles hasta la fecha, Rosiglitazona no implica cambios sustanciales enla terapéutica estándar de la DM tipo 2, aunque supone una nueva vía farmacológica autorizada ennuestro país en combinación en pacientes con control glucémico insuficiente con biguanidas osulfonilureas. No se ha comparado su eficacia con otras asociaciones de hipoglucemiantes orales. Es elprimer fármaco de su grupo comercializado en España.

FICHA INFORMATIVA




3

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Rosiglitazona (RSG) es un antidiabético de laclase tiazolidindiona, agonista selectivo delreceptor nuclear PPARγ (receptor gammaactivado por el proliferador de peroxisomas).RSG reduce la glucemia facilitando la respuestaa la insulina en el tejido adiposo, el músculoesquelético y el hígado. Su biodisponibilidad esde un 99% aproximadamente, alcanzando laCmáx a las 0.75-1h, y se une a proteínasplasmáticas en un 99.8%. RSG se metaboliza enel hígado fundamentalmente por el CYP2C8, yen menor proporción por el CYP2C9. Lasprincipales vías metabólicas son la N-desmetilación (44%) y la hidroxilación (76%),seguidas de la conjugación con sulfato y ácidoglucurónido en proporción 6:1. El Cl de RSG es 3L/h y se elimina un 65% por orina y un 25% porheces (Ficha técnica del producto; Cox y cols,Drug Metab Dispos 2000;28:772-80).

(ILFDFLD

En ninguno de los estudios publicados hastaahora se ha evaluado el efecto de Rosiglitazonasobre la morbilidad o mortalidad asociada aDM2, en monoterapia o en asociación. En losestudios de búsqueda de dosis se observó queRSG en monoterapia, en dosis de 1 y 2 mg/12h(Patel y cols, Diabetes Obes Metab, 1999;1:165-72) y 2, 4 y 6 mg/12h (Raskin y cols,Diabetologia 2000;43:278-284) ó 4, 8 y 12mg/24h (Nolan y cols, Diabet Med, 2000;17:287-294) reducen la glucemia basal de formasignificativa (p<0.0001) a las 12 y 8 semanas detratamiento. Dosis de 4 y 8 mg/día de RSGadministrados en 1 ó 2 dosis/día muestran unadisminución significativa de la HbA1c frente aplacebo (P<0.0001), siendo RSG 4 mg/12h(1.5%) superior a 8mg/24h (1.1%) (Phillips ycols, Diabetes Care, 2001;24:308-15)

Se han realizado estudios de RSG comotratamiento coadyuvante de antidiabéticos oralesdel tipo sulfonilurea (gliclacida, glibenclamida,glipizida) (Wolffenbuttel y cols, Diabet Med,2000;17:40-7) ó biguanida (metformina)(Fonseca y cols, JAMA, 2000;9:14-26). La HbA1cy la glucemia disminuyeron de forma significativaen el grupo tratado con sulfonilurea + RSG 1 y 2mg/12h vs el grupo tratado con sulfonilurea +placebo (0.59% y 1.35 mmol/L (24.4 mg/dl);1.03% y 2.44 mmol/L ( 44.1 mg/dl)respectivamente; P<0.0001). En el estudio deFonseca y cols, en los grupos tratados conmetformina + RSG 4 y 8 mg/día se observó undescenso significativo de las concentraciones deHbA1c (1.0% y 1.2%) y glucemia basal (2.2mmol/L (39.8 mg/dl) y 2.9 mmol/L (52.9 mg/dl))vs el grupo tratado con metformina + placebo.

(P<0.001). Un 28.1% de los pacientes con RSG8 mg/día redujo su HbA1c por debajo del 7%.

6HJXULGDG

Los eventos adversos que aparecen con unafrecuencia igual o superior al 1% para lacombinación de RSG + sulfonilurea ó metforminason: hipoglucemia, hiperglucemia, edema,hipercolesterolemia y aumento de peso; y sólocon RSG + metformina: anemia, cefalea,flatulencia, náuseas, dolor abdominal, dispepsiay cansancio. No se han realizado estudiosadecuados y bien controlados en mujeresembarazadas, por lo que se recomienda utilizarRSG sólo en ausencia de opciones terapéuticasmás seguras, siendo el fármaco de elección lainsulina (Ficha técnica del producto).

3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV

RSG no está indicada en monoterapia. RSG estáindicada únicamente en combinación para eltratamiento oral de la DM 2 en pacientes concontrol glucémico insuficiente a pesar de recibirla dosis máxima tolerada en monoterapia conmetformina o sulfonilurea:

- En combinación con metformina sólo enpacientes obesos. Dosis inicial, 4 mg/día. Estadosis se puede incrementar hasta 8 mg/díadespués de 8 semanas.

- En combinación con sulfonilurea sólo enpacientes con intolerancia a metformina o en losque metformina está contraindicada.Actualmente no existe experiencia con dosis deRSG superiores a 4 mg/día en combinación consulfonilureas. (Ficha técnica del producto)

&RVWH�GHO�WUDWDPLHQWR

El coste diario de un tratamiento con RSG es de250-384 pesetas (4-8mg/día). La asociación deRSG con metformina ó una sulfonilurea cuestaentre 83.000 y 90.000 pts más al año que laasociación de metformina con una sulfonilurea.

/XJDU�HQ�OD�WHUDSpXWLFD

En base a los datos disponibles hasta la fecha,RSG no implica cambios sustanciales en laterapéutica estándar de la DM tipo 2, aunquesupone una nueva vía farmacológica autorizadaen combinación en pacientes con controlglucémico insuficiente con biguanidas osulfonilureas. Para conocer el impacto real queesta molécula puede tener en el tratamiento de laDM2, habrá que esperar al resultado de variosestudios en marcha que evalúan morbilidad. No seha comparado su eficacia con otras asociacionesde hipoglucemiantes orales. Es el primer fármacode su grupo comercializado en España.

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4

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Fármaco: 526,*/,7$=21$

Denominación química: (±)-5-((4-(2-(metil-2-piridinilamonio)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidindiona,

(Z)-2-butinedioato

Composición cuantitativa: H 5.3% C 60.5% N 11.8% O 13.4% S 9.0%

Fórmula empírica: C18H19N3O3S*C4H4O4

Peso molecular: 473.52 (357.44 como base libre)

)XHQWH��3UHVFULELQJ�LQIRUPDWLRQ��$YDQGLD�

Especialidades que contienen ROSIGLITAZONA en España:

Clase Código Nombre

ESPEC. 899476 AVANDIA 4 MG 28 COMPR REC



Fuente: http://www.portalfarma.com/

Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:

BRL-49653C

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5

Indicaciones autorizadas en España:

Diabetes mellitus tipo 2: sólo en combinación para el tratamiento oral de la diabetes mellitus tipo 2en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada enmonoterapia con metformina o sulfonilurea:

- en combinación con metformina sólo en pacientes obesos.

- en combinación con sulfonilurea sólo en pacientes con intolerancia a metformina o en los quemetformina está contraindicada.

(Fuente: ficha técnica del producto)

Grupo Terapéutico: A10BG: ANTIDIABETICOS ORALES: TIAZOLIDINDIONAS

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(VSHFLDOLGDG /DERUDWRULR� 393��,9$�LQFO�� )HFKD�GH�DOWD

AVANDIA 4 MG 28 COMPR REC 657: GLAXO WELLCOME 7032 Pts 42,26 EUR 04/09/2000



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6

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1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico......................................................................7

2.- Farmacocinética .....................................................................................................................8

2.1.- Absorción................................................................................................................................. 8

2.2.- Distribución.............................................................................................................................. 8

2.3.- Metabolismo ............................................................................................................................ 8

2.4.- Eliminación .............................................................................................................................. 9

2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores……………………………………………..9

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B.1.) - TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 ........................................................... 10

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1.- Descripción. Teratogénesis. Eventos adversos ...................................................................23

2.- Contraindicaciones y precauciones......................................................................................26

3.- Interacciones ........................................................................................................................28

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7

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1-Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico

Rosiglitazona es un antidiabético de la clase tiazolidindiona, agonista

selectivo del receptor nuclear PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador

de peroxisomas). Los PPARγ son una subfamilia de receptores nucleares de

hormonas, cuya activación regula la expresión de genes que codifican proteínas que

intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa mediada por la insulina.

Estos receptores se expresan en niveles muy elevados en el tejido adiposo de

mamíferos, donde regulan genes que intervienen en la regulación del metabolismo

de los lípidos y en la diferenciación de preadipocitos. El tejido adiposo parece ser el

principal sitio de acción de las tiazolidindionas. Rosiglitazona reduce la glucemia

facilitando la respuesta a la insulina en el tejido adiposo, el músculo esquelético y el

hígado, aunque se ha sugerido que muchos de los efectos glucorreguladores de las

tiazolidindionas están mediados por la disminución de la disponibilidad de los lípidos

a nivel sistémico y tisular (Barman-Balfour y Plosker, 1999; Schoonjans y Auwerx,

2000)

A nivel molecular, la unión de rosiglitazona a los PPARγ en presencia de

insulina:

• Favorece la diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros y

aumenta la expresión de genes específicos del tejido adiposo, p.ej., PEPCK y

aP2 (Auwerx, 1999)

• Incrementa la expresión de GLUT-4, el transportador de glucosa que responde a

la insulina, en los adipocitos maduros y las células del tejido muscular

esquelético (Auwerx, 1999; Young y cols, 1995)

• Incrementa la translocación de GLUT-4 desde las vesículas intracelulares a la

membrana celular, facilitando así el transporte de glucosa hacia el adipocito y las

células musculares esqueléticas (Young y cols, 1995)

• Contrarresta los efectos del TNFα, lo que aumenta la diferenciación adipocitaria,

el transporte de glucosa estimulado por insulina y la expresión de GLUT-4 y

disminuye la liberación de ácidos grasos libres (Auwerx, 1999)


8

2.- Farmacocinética

2.1.- Absorción

La biodisponibilidad absoluta (medida por la radiactividad total en

sangre tras la administración oral e intravenosa del fármaco marcado con14C) de la rosiglitazona después de administrar una dosis oral de 4 o de 8 mg

se aproxima al 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan

entre 45 minutos y 1 hora después de la ingesta (Cox y cols, 2000)

La administración de rosiglitazona con alimento no altera la

biodisponibilidad global (AUC), pero disminuye ligeramente la Cmax, (aprox.

20-28%) y se retrasa el Tmax (aprox. 1,75 h) en relación con el tratamiento

en ayunas. Estas modificaciones no parecen tener relevancia clínica (Freed y

cols, 1999)

El incremento del pH gástrico no parece influir en la absorción de

rosiglitazona, ya que el pretratamiento con ranitidina no afecta su

farmacocinética (Freed y cols, 1999).

2.2.- Distribución

El volumen de distribución se aproxima a los 14 litros en voluntarios sanos.

La unión de rosiglitazona a las proteínas plasmáticas es alta (aprox. 99.8%)

sin que se observe una influencia de la concentración plasmática o de la

edad del enfermo. La unión a proteínas del metabolito principal (para-

hidroxisulfato) es muy alta (>99.99%) (Ficha técnica del producto)

2.3.- Metabolismo

Rosiglitazona es metabolizada en el hígado fundamentalmente por el

citocromo CYP2C8, y en menor proporción por el CYP2C9; el compuesto

precursor no se elimina como tal, sino en forma de metabolitos después de

su transformación (Baldwin y cols, 1999)

Las principales vías metabólicas son la N-desmetilación (44%) y la

hidroxilación (76%), seguidas de la conjugación con sulfato y ácido

glucurónico en proporción 6:1 (Cox y cols, 2000).


9

La contribución del metabolito principal (parahidroxi-sulfato) a la actividad

antidiabética global de rosiglitazona no ha sido completamente aclarada en el

hombre y no se puede descartar que el metabolito pueda contribuir a dicha

actividad. Sin embargo, en base a los estudios publicados hasta ahora, esto

no se ha asociado a ningún problema de seguridad (Ficha técnica del

producto)

2.4.- Eliminación

El medicamento se excreta únicamente en forma de metabolitos. El

medicamento intacto no se excreta en orina ni heces El aclaramiento

plasmático total del conjunto de los metabolitos es aproximadamente 3 l/h.

No existe evidencia de acumulación inesperada de rosiglitazona después de

la administración prolongada del fármaco una o dos veces al día. La vía

principal de eliminación es la urinaria: cerca de un 65% de la dosis se elimina

por esta vía, mientras que la eliminación fecal comporta un 25%. (Cox y cols,

2000)

Si se administra el fármaco en forma de compuesto marcado

radiactivamente, la vida media de eliminación para la radioactividad es

aproximadamente 130 horas indicando que la eliminación de metabolitos es

muy lenta. Por este motivo se espera acumulación de metabolitos en plasma

después de dosis diarias repetidas, especialmente del metabolito principal

(parahidroxisulfato) para el que se prevé una acumulación 8 veces superior a

la encontrada con dosis únicas (Ficha técnica del producto)

2.5.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores

Insuficiencia hepática. En pacientes cirróticos con insuficiencia

hepática moderada (clase B de ChildPugh), los valores de la Cmax,

rosiglitazona libre y AUC resultaron 2 y 3 veces mayores respectivamente

que en sujetos normales. Se observó gran variabilidad interindividual, de

hasta 7 veces el valor del AUC del fármaco libre (Ficha técnica del producto;

Miller y cols, 1999)

Insuficiencia renal: no se observa ninguna diferencia significativa en la

farmacocinética de la rosiglitazona entre los enfermos con insuficiencia renal


10

o enfermedad renal terminal sometidos a diálisis crónica (Ficha técnica del

producto)

Ancianos: al efectuar el análisis agrupado de la farmacocinética no se

apreció que la edad afectara a la farmacocinética de rosiglitazona (Ficha

técnica del producto)

%��(ILFDFLD

B.1.) - Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2)

1.- Eficacia en monoterapia: frente a placebo y/o tratamiento estándar

Todos los ensayos clínicos publicados en forma de artículos de eficacia y seguridad

de rosiglitazona en monoterapia se han estudiado frente a placebo. Sólo existe un

estudio comparativo de rosiglitazona vs gliburida (Murphy and Salzman, 2000),

aunque publicado en forma de abstract (Tabla 1).

7DEOD� �� estudios realizados de rosiglitazona frente a placebo y/o tratamiento

estándar.

(VWXGLR 7LSR�GH�HVWXGLR &RQWURO 7LSR�GH

SXEOLFDFLyQ

Patel y cols, 1999

Raskin y cols, 2000

Nolan y cols, 2000

Phillips y cols, 2001

Murphy and Salzman, 2000

Búsqueda de dosis

Búsqueda de dosis

Eficacia/seguridad

Eficacia

Eficacia

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Gliburida

Artículo

Artículo

Artículo

Artículo

Abstract

Diseño de los estudios

El trabajo de Patel y cols, 1999, es un estudio de búsqueda de dosis de

rosiglitazona para la disminución de la glucemia en ayunas en pacientes con DM2.

Se trata de un estudio multicéntrico, doble ciego, de 12 semanas, controlado con


11

placebo, donde se administró rosiglitazona a distintas dosis: 0.05, 0.25, 1 ó 2 mg

dos veces al día.

El ensayo clínico de Raskin y cols, 2000, es un estudio de búsqueda de dosis

multicéntrico, randomizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo,

que evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dosis de 2, 4 y 6 mg dos veces

al día de rosiglitazona durante 8 semanas.

El estudio de Nolan y cols, 2000, multicéntrico, randomizado, doble ciego y

controlado con placebo, evalúa la eficacia y seguridad de dosis de 4, 8 y 12 mg de

rosiglitazona administradas una vez al día durante 8 semanas.

El estudio de Phillips y cols, 2001, es un ensayo clínico multicéntrico, randomizado,

doble ciego y controlado con placebo, evalúa la eficacia de dosis de 4, y 8 mg de

rosiglitazona administradas una vez al día ó 2 y 4 mg administrados 2 veces al día

durante 26 semanas.

El estudio comparativo, randomizado, de rosiglitazona vs gliburida de Murphy and

Salzman, 2000, compara la eficacia a largo plazo de ambos antidiabéticos orales

durante un periodo de 100 semanas.

Pacientes

En todos los estudios, los criterios de inclusión de pacientes se basaron en criterios

del National Diabetes Data Group, y los criterios de exclusión fueron:

• Pacientes en tratamiento con insulina

• Pacientes con complicaciones diabéticas que requieran tratamiento.

• Pacientes con insuficiencia renal (Cr sérica > 160µmol/L), hepática (ALT, AST,

BrT ó fosfatasa alcalina > 2.5 veces el límite superior normal) o hematológica, o

insuficiencia cardiaca severa (grados III-IV)

• Mujeres embarazadas o lactantes

Todos los pacientes que previamente seguían tratamiento con antidiabéticos orales,

suspendieron la medicación y tomaron placebo durante 2 (Raskin y cols, 2000), 3

(Nolan y cols, 2000) ó 4 semanas (Patel y cols, 1999; Phillips y cols, 2001; Murphy

and Salzman, 2000) antes de ser randomizados.


12

En el estudio de Patel y cols, 1999, se incluyeron un total de 380 pacientes de 30-

80 años, con DM2 definida por el National Diabetes Data Group, con glucemia en

ayunas entre 140-180 mg/dl (7.8-13.3 mmol/L) y la capacidad secretora de insulina

medida como concentración en sangre de péptido C ≥ 0.27 nmol/L (0.8 ng/ml) en

ayunas.

En el ensayo clínico de Raskin y cols, de búsqueda de dosis, se incluyeron 303

pacientes de 40-80 años con glucemias en ayunas comprendidas entre 7.8 y 16.7

mmol/L, y evidencia de capacidad secretora de insulina residual, medida como

péptido-C ≥ 0.27 nmol/L en ayunas.

En el estudio de Nolan y cols, 2000, se incluyeron un total de 380 pacientes de 40-

80 años, con DM2 definida por el National Diabetes Data Group y con glucemia en

ayunas entre 7-15 mmol/L, de los que un 87% (341) concluyeron el estudio. Un total

de 305 pacientes (80.3%) se incluyeron en una extensión del estudio de tratamiento

a largo plazo.

En el ensayo clínico de Phillips y cols, 2001, se incluyeron un total de 959 pacientes,

hombres y mujeres, de edades comprendidas entre 40 y 80 años, con índice de

masa corporal (BMI) entre 22-38 Kg/m², con DM2, definida con glucemia en ayunas

de 140-300 mg/dl (7.8-16.7 mmol/l) y péptido-C ≥ 0.27 nmol/L. (≥ 0.8 ng/mL) en

ayunas.

En el estudio comparativo no ciego de rosiglitazona vs gliburida, se incluyeron un

total de 203 pacientes, hombres y mujeres, de edades comprendidas entre 40 y 80

años, con DMNID, y una glucemia en ayunas de 140-300 mg/dl (7.8-16.7 mmol/l). A

todos se les suspendió el tratamiento previo durante 2 semanas, se les administró

placebo y se mantuvieron a dieta durante 4 semanas, y posteriormente fueron

randomizados a los grupos rosiglitazona 8 mg/día ó gliburida a dosis óptima

individualizada.

Variables de eficacia

(Q�QLQJXQR�GH�ORV�HVWXGLRV�SXEOLFDGRV�KDVWD�DKRUD�VH�KD�HYDOXDGR�HO�HIHFWR

GH�URVLJOLWD]RQD�VREUH�OD�PRUELOLGDG�R�OD�PRUWDOLGDG�DVRFLDGD�D�'0��


13

En el estudio de búsqueda de dosis de Patel y cols., la variable de eficacia primaria

fue la disminución de glucemia en ayunas a las 12 semanas de tratamiento. Como

variables secundarias se midieron los cambios en la HbA1c, fructosamina, péptido

C, insulina, niveles de lípidos y peso corporal.

La variable primaria del ensayo clínico de Raskin y cols, fue la disminución de

glucemia en ayunas a las 8 semanas de tratamiento. Como variables secundarias

se midieron los cambios en la fructosamina, HbA1c, insulina, péptido C y ácidos

grasos y HDL y LDL colesterol.

En el estudio de Nolan y cols, la variable de eficacia primaria fue la disminución de

glucemia en ayunas a las 8 semanas de tratamiento. Como variables secundarias

se midieron los cambios en la fructosamina, insulina, péptido C, y además se

monitorizaron el peso corporal, el índice de masa corporal, la presión sanguinea y el

ritmo cardiaco.

La variable primaria del ensayo clínico de Phillips y cols, fue la disminución de

HbA1c a las 26 semanas de tratamiento, y como variables secundarias se midieron

los cambios en la glucemia, insulina inmunorreactiva, péptido C y concentración de

lípidos.

En el estudio comparativo de rosiglitazona vs gliburida, se tomó el índice de masa

del ventrículo izquierdo medido mediante ecocardiografía como variable primaria, y

la Hb A1c, glucemia, insulina y lípidos séricos como variables secundarias.

Magnitud del efecto

En el estudio de búsqueda de dosis de Patel y cols, se observó que 12 semanas de

tratamiento con rosiglitazona 1 y 2 mg dos veces al día reducen de forma

significativa las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas (-1.25 y –2.0;

p=0.0001), y fructosamina (p=0.003 para el grupo tratado con 2mg dos veces al

día). Rosiglitazona 2mg/12h reduce de forma significativa la insulina plasmática

(p=0.0044), y los ácidos grasos libres (p=0.0014). Rosiglitazona a cualquier

concentración, 0.05, 0.25, 1 y 2 mg dos veces al día, aumenta los niveles de

colesterol total (p=0.0001), HDL (p=0.0009), y LDL colesterol (p=0.0001), sin alterar

la proporción HDL/LDL.


14

En el ensayo clínico de Raskin y cols, la glucemia se redujo a las 8 semanas de

forma significativa respecto a la glucemia basal y en comparación con placebo en

todos los grupos de pacientes tratados con rosiglitazona 2,4 ó 6 mg/12h (p<0.0001)

(Tabla 2). La glucemia del grupo tratado con placebo aumentó de forma significativa

a las 8 semanas. La proporción de pacientes con al menos un evento adverso fue

similar en los 4 grupos: 56.4%, 54.9% y 49.4% en los grupos tratados con

rosiglitazona 2, 4 y 6 mg/12h respectivamente, comparado con un 49.3% en el

grupo placebo.

7DEOD� �� Valores de glucosa plasmática en ayunas a las 4 y 8 semanas de

tratamiento (mmol/l). Los valores indican medias ± DS.

Tiempo Placebo

(n =69)

RSG 2mg/12h

(n = 73)

RSG 4mg/12h

(n = 66)

RSG 6mg/12h

(n = 76)*

Linea basal

Semana 4

Semana 8

12.7 ± 3.5

13.7 ± 3.9

13.8 ± 3.9

12.7 ± 3.9

11.4 ± 3.6

10.7 ± 3.6

12.8 ± 3.7

10.9 ± 3.7

10.4 ± 3.6

12.6 ± 3.3

10.3 ± 3.5

10.0 ± 3.5

*n=74 a las 4 semanas y 75 a las 8 semanas. RSG = rosiglitazona.

En el estudio de Nolan y cols, la glucemia en ayunas se redujo a las 8 semanas de

forma significativa en los pacientes tratados con rosiglitazona 4, 8 y 12 mg (-0.9, -

2.0 y –1.7 mmol/L; P =0.0003, <0.0001 y < 0.0001 respectivamente) comparados

con placebo (+0.4 mmol/L). Los valores de péptido-C se redujeron un 11-19% en

los pacientes que fueron tratados con rosiglitazona, con una mayor reducción en el

grupo de 8 mg (P= 0.0003). Los triglicéridos no se modificaron de forma significativa

en los grupos de 4 y 8 mg, pero si aumentaron de forma significativa en el grupo de

12 mg. La incidencia de eventos adversos fue similar para todos los grupos de

tratamiento, incluyendo el de placebo, sin evidencia de hipoglucemia o

hepatotoxicidad.

En el ensayo clínico de Phillips y cols, todos los grupos de pacientes tratados con

rosiglitazona mostraron una disminución significativa de la HbA1c vs placebo desde


15

la octava semana de tratamiento (P< 0.0001): rosiglitazona 4mg/24h (-0.8%) fue

equivalente a 2mg/12h (-0.9%), mientras que rosiglitazona 4 mg/12h (-1.5%) fue

superior a 8mg/24h (-1.1%). Todas las dosis de rosiglitazona consiguieron una

disminución significativa de la glucemia vs placebo (P< 0.0001) desde la cuarta

semana, consiguiendo el efecto máximo entre las semanas 8-12. No se obtuvieron

cambios significativos en la insulina sérica con rosiglitazona vs placebo, y sólo

disminuyó la concentración de péptido-C en el grupo de 4 mg/12h (-0.084 nmol/L;

P=0.0122). En base a los datos de glucemia e insulina inmunorreactiva y siguiendo

el modelo de homeostasis (HOMA)(Matthews y cols, 1985), se estima un descenso

de la resistencia a insulina de –0.7, -11.3, -8.0 y –18.6% para los grupos de

rosiglitazona 4mg/24h, 2mg/12h, 8mg/24h y 4mg/12h respectivamente, pero un

aumento con placebo del 15.8%. Sin embargo, se estima que la función de las

células-β aumenta en todos los grupos, con el mayor aumento en el grupo de

rosiglitazona 4mg/12h (84%) y el menor con placebo (8.3%).

En el estudio comparativo de rosiglitazona vs gliburida, los autores no indican los

resultados de las medidas de la viariable principal (índice de masa del ventrículo

izquierdo). Sin embargo, si señalan que el tratamiento con rosiglitazona produce

reducciones de la HbA1c y de la glucemia superiores a los obtenidos con gliburida

entre las semanas 28 a la 100.

2.- Eficacia frente a otras tiazolidindionas.

En un estudio observacional publicado en forma de carta al director, se

comparan los resultados obtenidos en un periodo de 4 meses de 36 pacientes en

tratamiento con rosiglitazona 8 mg, 35 con 600 mg/día de troglitazona y 45 mg de

pioglitazona en monoterapia o en combinación. Los tres hipoglucemiantes

mostraron una actividad similar en la reducción de la HbA1c. Sin embargo,

rosiglitazona produjo un incremento de los triglicéridos y LDL-colesterol superior a

troglitazona y pioglitazona. En el grupo tratado con rosiglitazona se detectaron 3

casos de edema (n=38) y otros 5 de elevación de transaminasas 2 veces el límite

superior, dolor abdominal, rash, mareo y malestar general, en el tratado con

pioglitazona 2 casos de edema (n=30) y un caso de dolor torácico, así como un

mayor aumento de peso (2.6 kg),mientras que no se detectó ningún evento adverso

en el grupo de la troglitazona (King, 2000).


16

3.- Ensayos clínicos de rosiglitazona en combinación con otros fármacos usados en

el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2.

Se han realizado estudios de rosiglitazona como tratamiento coadyuvante de

antidiabéticos orales del tipo sulfonilurea (gliclacida, glibenclamida, glipizida),

biguanida (metformina) ó insulina cuando estos ya no son efectivos en monoterapia

para el control de la glucemia (Tabla 3).

7DEOD� �� estudios realizados de rosiglitazona en combinación con tratamiento

estándar.

(VWXGLR 7LSR�GH�HVWXGLR &RPELQDFLyQ 7LSR�GH

SXEOLFDFLyQ

Wolffenbuttel y cols,

(Diabet Med, 2000)

Gomis y cols,

(Diabetes, 1999)

Eficacia/seguridad

Eficacia

Gliclacida,

glibenclamida y

glipizida

Sulfonilureas

Artículo

Abastract

Fonseca y cols,

(JAMA, 2000)

Jones y cols,

(Diabetologia,2000)

Eficacia

Eficacia

Metformina

Metformina

Artículo

Abstract,/poster

Raskin y cols,

(Diabetes, 1999)

Eficacia Insulina Abstract

3.1- Ensayos clínicos de rosiglitazona en combinación publicados en forma de

artículo.

Diseño de los estudios

El trabajo de Wolffenbuttel y cols, 2000, estudia la eficacia y seguridad de dosis

bajas de rosiglitazona (1-2 mg/12h) en combinación con una sulfonilurea en

pacientes con DM2. Es un ensayo clínico fase IIIA, multicéntrico, doble ciego,


17

controlado con placebo, de grupos paralelos que se realizó en 60 centros de seis

países europeos. Todos los pacientes recibieron placebo y una sulfonilurea

(glibenclamida, gliclazida o glipizida, excepto uno que recibió carbutamida y otro

glimepirida) oral dos veces al día durante 2-4 semanas durante el periodo simple

ciego. Posteriormente los pacientes fueron randomizados en dos grupos,

sulfonilurea + placevo vs sulfonilurea + rosiglitazona (1-2 mg dos veces al día).

El estudio de Fonseca y cols, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,

evalua la eficacia y seguridad de la adición de rosiglitazona 4mg/día u 8 mg/día, al

tratamiento con metformina, a dosis máximas, en pacientes con diabetes tipo 2 con

deficiente control metabólico.

Pacientes

En todos los estudios, los criterios de inclusión de pacientes se basaron en criterios

del National Diabetes Data Group.

Los criterios de exclusión fueron:

• Pacientes en tratamiento con insulina

• Pacientes con complicaciones diabéticas que requieran tratamiento.

• Pacientes con insuficiencia renal (Cr sérica > 160µmol/L), hepática (ALT,

AST, BrT ó fosfatasa alcalina > 2.5 veces el límite superior normal), insuficiencia

cardiaca severa (grados III-IV), neuropatía diabética sintomática o anomalías

significativas en el electrocardiograma o en la analítica de sangre u orina.

En el estudio de Wolffenbuttel y cols, para el análisis por intención de tratar se

incluyeron a un total de 574 pacientes (59% hombres) de entre 30-80 años, con un

índice de masa corporal (BMI) de 22-38 mg/Kg2, con diabetes mellitus tipo 2

definida por el National Diabetes Data Group, con concentraciones de glucosa

plasmática en ayunas ≤ 15.0 mmol/L, HbA1c ≥ 7.5% y evidencia de la capacidad

secretora de insulina (concentración plasmática de péptido-C ≥ 0.27 nmol/L). Estos

pacientes habian sido tratados previamente con sulfonilureas (glibenclamida

(41.8%), gliclacida (47.6%) o glipizida (9.4%)) por al menos un periodo de 6 meses.

Un total de 192 pacientes fueron asignados al grupo placebo dos veces al día, 199

al de rosiglitazona 1mg dos veces al día y 183 al de rosiglitazona 2 mg dos veces al

día. Todos ellos continuaron además el tratamiento con la sulfonilurea.


18

En el estudio de Fonseca y cols, se incluyeron un total de 348 pacientes, de edades

comprendidas entre 40 y 80 años, con una glucemia plasmática basal media de

12.0 mmol/L (7.8-16.7 mmol/L) (216 mg/dl), una concentración media de

hemoglobina glucosilada del 8.8% y un índice medio de masa corporal de 30.1

kg/m2 (22-38 kg/m2). Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a los

grupos metformina 2.5 g/día + placebo (n=116), metformina 2.5 g/día + rosiglitazona

4 mg/día (n=119), o metformina 2.5 g/día + rosiglitazona 8 mg/día (n=113) durante

26 semanas.

Variables de eficacia

En ninguno de los estudios publicados hasta ahora se ha evaluado el efecto de

rosiglitazona en combinación con otro antidiabético oral sobre la morbilidad o la

mortalidad asociadas a la DM2.

La variable primaria de eficacia del estudio de Wolffenbuttel y cols fue la variación

de las concentraciones de HbA1c a las 26 semanas de tratamiento comparado con

placebo. Como variables secundarias se midieron concentraciones de glucosa

plasmática en ayunas, fructosamina, insulina, péptido-C, tasa de excreción de

albúmina y lípidos (colesterol total, HDL y LDL-colesterol, triglicéridos, ácidos

grasos no esterificados y apolipoproteinas A1 y B)

La variable primaria de eficacia del estudio de Fonseca y cols fue la variación de las

concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pacientes tratados con

rosiglitazona ó rosiglitazona + metformina. Como variables secundarias se midieron

las variaciones de glucemia en ayunas, sensibilidad estimada a la insulina y la

función de las células β.

Magnitud del efecto

En el ensayo clínico de Wolffenbuttel y cols, (2000), los valores medios basales de

HbA1c fueron del 9.2% y la glucemia en ayunas de 11.4 mmol/L. Respecto a los

pacientes en pacientes tratados con sulfonilurea + placebo, rosiglitazona a dosis de

1 y 2 mg /12h + sulfonilurea disminuye de forma significativa la HbA1c (-0.59% y

–1.03% respectivamente; P<0.0001) y la glucemia (1.35 y 2.44 mmol/L

respectivamente; P<0.0001). En los dos grupos de pacientes tratados con


19

rosiglitazona 1 y 2 mg aumentan el HDL y LDL-colesterol, disminuyendo los ácidos

grasos libres y la gamma-glutamil transpeptidasa plasmática (15% y 25%

respectivamente). La hemoglobina y el hematocrito disminuyeron de forma

significativa en los pacientes tratados con rosiglitazona 1 y 2 mg (3.9 y 6.9 g/L; 1.52

y 2.34% respectivamente; P<0.0001). Los autores del estudio sugieren que el

descenso del hematocrito y la hemoglobina podría ser debido a un efecto dilucional

por el aumento del volumen plasmático, ya que en un estudio reciente publicado en

forma de abstract se indica que rosiglitazona en monoterapia no se asocia con

cambios clínicamente significativos en el recuento de eritrocitos, eritropoyetina,

reticulocitos, haptoglobina, bilirrubina no conjugada, o test de Coomb y no afecta la

eritropoyesis o acelera la destrucción de glóbulos rojos (Dogterom y cols, 1999). La

incidencia de eventos adversos fue similar en los tres grupos, sin eventos

cardiacos, hipoglucemia o hepatotoxicidad relevantes.

En el estudio de Fonseca y cols, se observa una mejora significativa en las

concentraciones de hemoglobina glucosilada, glucemia basal, sensibilidad estimada

a la insulina y función de las células β con el tratamiento metformina-rosiglitazona

dependiente de la dosis. La HbA1c descendió un 1.0% y 1.2% en los grupos con

metformina y rosiglitazona 4 y 8 mg/día respectivamente en relación con el grupo

tratado con metformina y placebo (p<0.001). Las glucemias descendieron en 2.2

mmol/L (39.8 mg/dl) y 2.9 mmol/L (52.9 mg/dl) vs el grupo metformina-placebo

(P<0.001). Un 28.1% de los pacientes con rosiglitazona 8 mg/día redujo su HbA1c

por debajo del 7%. Se observaron incrementos dependiente de la dosis de

rosiglitazona del peso corporal y de las concentraciones de colesterol total y LDL-

colesterol (P<0.001). La proporción de pacientes que manifestaron eventos

adversos fue similar en todos los grupos.

3.2- Ensayos clínicos de rosiglitazona en combinación publicados en forma de

abstract a congreso.

El estudio de Gomis y cols,(1999), se realizó en un total de 547 pacientes tratados

con sulfonilurea + rosiglitazona a dosis baja (1 ó 2 mg/12h) ó placebo durante un

periodo de 26 semanas. En este ensayo se observaron reducciones

significativamente superiores en la HbA1c, glucosa plasmática en ayunas y


20

fructosamina en el grupo de sulfonilurea + rosiglitazona. Las concentraciones de

insulina plasmática en ayunas disminuyeron de forma significativa en los dos grupos

tratados con rosiglitazona.

El estudio de Jones y cols, (2000), doble ciego, controlado, evalúa la eficacia de

rosiglitazona 8 mg/día sóla o en combinación con metformina a largo plazo, durante

un periodo superior a 12 meses. De un total de 4600 pacientes que entraron en el

estudio inicial, se estudiaron aquellos que continuaron en el estudio después de los

12 meses con rosiglitazona (4 mg/12h) ó rosiglitazona (4 mg/12h) + metformina (2.5

g/día) La variable primaria de eficacia del estudio fue la variación de las

concentraciones de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Como variables secundarias

se midieron las variaciones de glucemia, sensibilidad a la insulina y la función de las

células β, así como el efecto a largo plazo de rosiglitazona en monoterapia sobre los

lípidos. El estudio concluye que el tratamiento a largo plazo (24-30 meses) de

rosiglitazona (4 mg/12h) en monoterapia o en combinación con metformina

mantiene las concentraciones de HbA1c y la funcionalidad de las células β similares

a las alcanzadas en el tratamiento de 12 meses. Durante el segundo año de

tratamiento con rosiglitazona, el HDL-colesterol continuó aumentando sin

modificarse el LDL, por lo que la relación LDL/HDL se redujo.

Raskin y cols, (1999), evaluaron la eficacia de rosiglitazona en combinación con

insulina en un estudio randomizado, doble ciego y controlado con placebo. Un total

de 319 pacientes mal controlados con dos inyecciones de insulina al día (HbA1c >

7.5%), fueron asignados a los grupos de insulina + rosiglitazona (2 mg/12h ó 4 mg/

12) ó insulina + placebo. Al final del periodo de estudio, 26 semanas, los pacientes

de los grupos tratados con insulina + rosiglitazona mostraron mejoras significativas

en el control de la glucemia frente a la línea basal, con descensos significativos de

la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c.

4 - Estudio de la eficacia de rosiglitazona sola o en combinación en situaciones

especiales.

Obesidad


21

En un análisis agrupado de datos de ensayos clínicos publicado en forma de

abastract se evaluaron dos estudios realizados en un total de 550 pacientes

diabéticos tipo 2 no controlados tras tratamiento con metformina a dosis máxima

(2.5g/día) a los que se les añadió placebo, rosiglitazona 4 mg ó rosiglitazona 8

mg/día durante un periodo de 26 semanas. La variable de eficacia primaria fue el

descenso de HbA1c y de la glucosa plasmática en ayunas, y de forma secundaria

se evaluó la resistencia estimada a la insulina y la función de las células β. Los

pacientes se categorizaron en tres grupos en función del índice de masa corporal

(BMI) según el criterio de la OMS :<25 kg/m2 sin sobrepeso;25-30 kg/m2 sobrepeso

y >30 kg/m2 obesidad. Tanto la disminución de la glucosa plasmática, como de la

HbA1c y de la resistencia a insulina fueron significativos para todos los grupos

tratados con metformina + rosiglitazona respecto a metformina + placebo. Sólo en el

grupo de pacientes obesos, el tratamiento con metformina + rosiglitazona 8 mg, fue

superior al de metformina + rosiglitazona 4 mg en la disminución de la glucemia,

HbA1c y resistencia a la insulina (Jones y cols, 2000). La indicación de rosiglitazona

4-8mg/día junto con metformina en pacientes obesos con diabetes mellitus 2 mal

controlada con metformina a dosis máxima se basa fundamentalmente en los

resultados de este estudio.

En el estudio de Fonseca y cols, donde se estudian los efectos del tratamiento

combinado con metformina y rosiglitazona en pacientes con DM2, se observó un

incremento medio de la masa corporal de 0.7 kg en el grupo rosiglitazona 4 mg/día,

y de 1.9 kg en el grupo rosiglitazona 8 mg/día (p=0.0001)

En un estudio publicado en forma de abstract, realizado en 33 pacientes que

recibieron 8 mg/día de rosiglitazona (n=10) durante un periodo de 16 semanas, se

observó mediante RMN, espectroscopía y DXA (absortimetría rayos X dual ) que

rosiglitazona reduce un 30% la grasa hepática respecto a la línea basal, y que el

aumento de peso se asocia fundamentalmente a un incremento de grasa no

abdominal (Carey y cols, 2000).

Insuficiencia renal:

En un análisis agrupado de datos de ensayos clínicos publicado en forma de

abstract, se evaluaron los resultados de 3 estudios realizados en un total de 803

pacientes con DM2 mal controlados con una sulfonilurea a dosis máxima, de los


22

cuales 289 tenían insuficiencia renal leve o moderada (30-80 ml/min).

Aproximadamente a la mitad de pacientes de cada grupo se les adicionó

rosiglitazona 4 mg/día al tratamiento previo durante un periodo de 26 semanas. En

todos los grupos tratados con sulfonilurea + rosiglitazona 4 mg/día, con o sin

insuficiencia renal, se redujeron las concentraciones de hemoglobina glicosilada y

glucosa plasmática de forma similar y significativa. La incidencia de eventos

adversos en el grupo de sulfonilurea + rosiglitazona con insuficiencia renal vs

función renal normal vs tratados solo con sulfonilurea fue: hipoglucemia (4.8%, 5.4%

y 5.9%), anemia (2.8%, 1.5% y 0.6%) y edema (2.8%, 5% y 1%) (Agrawal y cols,

2000).

Pacientes mal controlados con sulfonilureas. Valoración del riesgo caridiovascular:

En un estudio publicado en forma de abstract, randomizado, doble ciego de grupos

paralelos, se compara la eficacia y seguridad de glibenclamida sóla vs

glibenclamida en asociación con rosiglitazona 4 mg dos veces al día en un total de

114 pacientes con DM2 que estaban mal controlados con glibenclamida a dosis

máxima (10 mg dos veces al día). En este estudio también se mide la actividad del

PAI-1 y la concentración del antígeno PAI-1 y el tPA, implicados en la fibrinoslisis y

trombosis vascular, como medidas indirectas del posible riesgo cardiovascular. Tras

26 semanas de seguimiento se observó que en los pacientes tratados con la

combinación glibenclamida + rosiglitazona 4mg/12h disminuyeron de forma

significativa la HbA1c, glucemia basal, insulina endógena, así como los indicadores

de riesgo cardiovascular (actividad PAI-1, antígeno PAI-1 y el tPA). Los pacientes

con glibenclamida + rosiglitazona tuvieron mayor número de eventos adversos:

anemia, edema, hipoglucemia, disminución de la Hb y hematocrito y aumento de

peso (Freed y cols, 2000)

Tensión arterial

Bakris y cols (2000), en un estudio publicado como abstract, realizado a 203

pacientes a los que se les trató con rosiglitazona 4mg/12h (n=66) ó gliburida (n =63)

durante 52 semanas, el grupo tratado con rosiglitazona mostró un descenso medio

de la presión arterial sistólica respecto a la linea basal ligeramente superior al grupo

que fue tratado con gliburida. Sin embargo, estos datos no son suficientes para


23

relacionar el tratamiento con rosiglitazona con una posible disminución del riesgo de

muerte asociado a DM2.

&��6HJXULGDG

1.- Descripción

Teratogénesis

Categoría C de la FDA. La administración de rosiglitazona a ratas durante los

primeros estadios de la gestación no produjo efectos sobre la implantación ni

embriotoxicidad, sin embargo la administración durante la segunda mitad del

embarazo produjo muerte fetal y retraso del crecimiento en varias especies

animales. Además, rosiglitazona inhibió la síntesis de progesterona y estradiol en el

ovario y disminuyó los niveles plasmáticos de estas hormonas, dando lugar a

efectos sobre los ciclos estro/menstruales y la fertilidad en ratas. No se han

realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. No se

aconseja utilizar rosiglitazona en mujeres embarazadas, o sólo en ausencia de

opciones terapéuticas más seguras, con evaluación del cociente riesgo/beneficio.

Se aconseja una monitorización muy estricta de la glucosa en sangre para reducir la

incidencia de alteraciones congénitas, morbilidad y mortalidad perinatal asociada

con la diabetes mal tratada. El fármaco de elección para estas pacientes es la

insulina (Ficha técnica del producto).

Eventos adversos.

Las reacciones adversas con relación sospechosa/probable con el

tratamiento, notificadas en más de un caso aislado en pacientes que recibieron

rosiglitazona en combinación con sulfonilurea o metformina en estudios doble-ciego,

se enumeran a continuación, clasificadas por sistemas y frecuencia absoluta. Las

frecuencias se definen como: común ≥1-10%; no común =0.1-1%. (Ficha técnica del

producto)

ROSIGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON METFORMINA:.

- Hematológicas: Común: anemia.


24

- Metabolismo y nutrición: Común: hipoglucemia, hiperglucemia. No común:

hiperlipemia, acidosis láctica, agravamiento de la diabetes mellitus,

hipercolesterolemia.

- Neurológicas/psiquiátricas: Común: cefalea. No común: vértigo.

- Gastrointestinal: Común: diarrea, flatulencia, náuseas, dolor abdominal,

dispepsia. No común: vómitos, anorexia, estreñimiento.

- Generales: Común: cansancio.

ROSIGLITAZONA EN COMBINACIÓN CON SULFONILUREA:.

- Hematológicas: No común: anemia, trombocitopenia.

- Metabolismo y nutrición: Común: hipoglucemia, hiperglucemia, aumento de

peso. No común: hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipertrigliceridemia.

- Neurológicas/psiquiátricas: No común: somnolencia, vértigo, cefalea,

parestesia.

- Respiratorio: No común: disnea.

- Gastrointestinal: No común: dolor abdominal, flatulencia, náuseas, aumento

de apetito.

- Dermatológicas: No común: alopecia, erupción.

- Generales: No común: cansancio, astenia.

- Edema: En los ensayos doble ciego se observó edema en un 3.0% de los

pacientestratados con rosiglitazona + sulfonilurea y en un 4.4% de los

pacientes tratados con rosiglitazona + metformina.

- Anemia: La incidencia de anemia fue superior cuando se utilizó

rosiglitazona en combinación con metformina. Se observaron reacciones

adversas de hipercolesterolemia en un 3.6% y un 2.1% de los pacientes

tratados con rosiglitazona + sulfonilurea y rosiglitazona + metformina,

respectivamente.

- Alteraciones metabólicas: El aumento de los niveles de colesterol total

se acompañó de un incremento del LDL-colesterol (LDLc) y HDL-colesterol

(HDLc), mientras que el cociente de colesterol total: HDLc no se modificó o

mejoró en los estudios de larga duración.

- Alteraciones hepáticas: En el análisis de los datos de los ensayos

clínicos con rosiglitazona publicados en forma de abastract, la incidencia de

elevación de ALT por encima de tres veces el límite superior de la normalidad

fue igual a placebo (0.2 %) y menor que la de los fármacos activos de


25

referencia (0.5 % metformina/sulfonilureas) (Tabla 4) (Lebovitz y cols, 2000;

Salzman A and Patel J, 1999).

-

7DEOD� �� Incidencia de elevaciones de ALT x 3 veces el límite superior de

normalidad en pacientes tratados con rosiglitazona en monoterapia o en

combinación con sulfonilureas o metformina.

Rosiglitazona* Placebo Rosiglitazona

+SU ó MET

Noviembre 1998 (n = 3600 pac/años)

Noviembre 1999 (n = 5000 pac/años)

0.35

0.3

0.59

0.59

0.78

0.73

*Incluye monoterapia y combinación con SU ó MET; SU = sulfonilurea; MET= metformina;

Datos expresados en porcentaje de casos/ 100 paciente/años. (Lebovitz y cols, 2000)

- Insuficiencia cardiaca: la insuficiencia cardiaca se produjo con escasa

frecuencia durante los estudios clínicos de rosiglitazona en combinación con

una sulfonilurea (0.6%) o metformina (0.3%), pero se ha publicado una

incidencia 4 veces mayor durante los estudios de rosiglitazona en

combinación con insulina (2.5%) (Avandia Ficha técnica. GSK. España 2001)

- Aumento de peso: En estudios a 24 meses, el tratamiento con rosiglitazona

se asoció a un incremento medio en el peso del 3,7% en combinación con

metformina y del 6,3%, en combinación con sulfonilureas.

(Ficha técnica del producto)

Eventos adversos . Datos comparativos.

En un total de 4327 pacientes tratados con rosiglitazona (2-8 mg/día) en

monoterapia o en combinación con sulfonilurea o metformina, de los cuales al

menos 1000 habían sido tratados más de un año, presentaron una incidencia

≥ 5% en los siguientes acontecimientos adversos: infecciones del tracto

respiratorio superior, lesiones (sic) y cefaléa (Kreider et al, 2000). La

incidencia comparativa de estos eventos adversos con placebo, sulfonilureas

o metformina en monoterapia o en combinación se presentan a continuación

(Tabla 5).


26

7DEOD� �� incidencia comparativa de estos eventos adversos con placebo,

sulfonilureas o metformina en monoterapia o en combinación.

BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB,785��/HVLyQ��&HIDOpD

RSG (n = 2902) 13.1% 8.9% 6.7%

RSG + MET (n = 546) 30.3% 7.5% 7.3%

RSG + SU (n = 974) 10.5% 8.1% 5.9%

MET (n = 225) 8.9% 7.6% 8.9%

SU (n = 626) 7.3% 6.1% 5.4%

Placebo (n = 601) 8.7% 4.3% 5.0%

BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB

ITUR = infección del tracto urinario; RSG = rosiglitazona; MET = metformina; SU =

sulfonilurea. (Kreider et al, 2000)

2.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida a rosiglitazona.

- Insuficiencia cardiaca o historia de insuficiencia cardiaca (estadios I a IV

NYHA): puede causar retención de líquidos que podría empeorar la enfermedad.

- Insuficiencia hepática: puede agravar la enfermedad.

- Combinación con insulina.


Precauciones

- No debe utilizarse en diabetes insulino-dependiente, ya que por su

mecanismo de acción sólo es activa en presencia de insulina.

- Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca: Rosiglitazona puede causar

retención de líquidos/edema, lo que podría exacerbar o desencadenar insuficiencia

cardiaca o agravar la hipertensión. Se debe observar si en los pacientes aparecen

signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, particularmente en aquéllos con reserva

cardiaca reducida. El tratamiento con rosiglitazona debe interrumpirse si se produce

un deterioro de la función cardiaca. En los ensayos clínicos se ha observado una


27

incidencia mayor de insuficiencia cardiaca cuando se utiliza rosiglitazona en

combinación con insulina. Por tanto, rosiglitazona está contraindicada en

combinación con insulina. También se ha notificado más frecuentemente

insuficiencia cardiaca en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca, en

pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Debido

a que los AINEs y la rosiglitazona se asocian con retención de líquidos, su

administración concomitante puede incrementar el riesgo de edema.

- Aumento de peso: En ensayos clínicos con rosiglitazona hubo evidencia de

aumento de peso, por lo que éste debe vigilarse estrechamente.

- Anemia: El tratamiento con rosiglitazona se asocia con una reducción de los

niveles de hemoglobina. En pacientes con niveles de hemoglobina bajos antes de

comenzar el tratamiento, existe un mayor riesgo de desarrollar anemia durante el

tratamiento con rosiglitazona.

- Alteraciones de la ovulación: Durante los ensayos clínicos se administró

rosiglitazona a mujeres premenopáusicas. Aunque en los estudios preclínicos se

observó un desequilibrio hormonal, no se han detectado efectos indeseables

significativos asociados con alteraciones menstruales. En mujeres premenopáusicas

que presentan anovulación debido a la resistencia a la insulina, como consecuencia

de la mejoría de la sensibilidad estimada a la insulina, se podría producir una

reanudación de la ovulación. Cuando se utilice rosiglitazona en mujeres con

diabetes tipo 2 en edad fértil que presenten anovulación, no se debe asumir que la

anticoncepción esté garantizada, y se debe advertir a las pacientes del riesgo

potencial de embarazo y si una paciente desea quedarse embarazada o se produce

un embarazo, el tratamiento debe interrumpirse.

- Insuficiencia renal: No hay datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis

en enfermos con insuficiencia renal leve o moderada. No debe utilizarse

rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal severa.

- Monitorización de la función hepática: En ocasiones se ha notificado disfunción

hepatocelular durante la experiencia postcomercialización. Se recomienda, por

tanto, que los pacientes tratados con rosiglitazona se sometan a una monitorización

de las enzimas hepáticas, antes de comenzar el tratamiento y durante el

tratamiento, no debiendo iniciarse éste en pacientes con niveles basales

incrementados de enzimas hepáticas (ALT>2,5 veces el límite superior de la

normalidad) o ante cualquier otra evidencia clínica de enfermedad hepática. Tras


28

iniciar el tratamiento con rosiglitazona, se recomienda que las enzimas hepáticas se

monitoricen cada dos meses durante los primeros doce meses y después

periódicamente. Si se incrementan los niveles de ALT por encima de 3 veces el

límite superior de la normalidad durante el tratamiento con rosiglitazona, se deben

volver a evaluar los niveles de enzimas hepáticas tan pronto como sea posible. Si

los niveles de ALT permanecen por encima de tres veces el límite superior de la

normalidad, el tratamiento debe ser interrumpido. Si algún paciente desarrolla

síntomas que sugieran una disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor

abdominal, fatiga, anorexia y/u oscurecimiento de la orina de origen desconocido, se

deben comprobar las enzimas hepáticas. La decisión de continuar el tratamiento

con rosiglitazona debe basarse en el juicio clínico hasta que se disponga de los

resultados de laboratorio. Si se observa ictericia, debe interrumpirse el tratamiento.

- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han

observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos ni utilizar máquinas.

- Intoxicación: Existen muy pocos datos sobre la sobredosis en seres humanos.

Durante los estudios clínicos con voluntarios se administró rosiglitazona a dosis

orales únicas de hasta 20 mg, y fue bien tolerado. En caso de sobredosis se

recomienda iniciar un tratamiento de soporte, de acuerdo con el estado clínico del

enfermo. La rosiglitazona se une en una alta proporción a las proteínas y no se

elimina con la hemodiálisis.

- Se ha detectado rosiglitazona en la leche de animales de experimentación.

No se sabe con certeza si la lactancia producirá exposición del lactante al fármaco.

Por tanto, no se debe utilizar rosiglitazona en mujeres durante el periodo de

lactancia.


3.- Interacciones

- Los estudios in vitro demuestran que rosiglitazona se metaboliza principalmente

por CYP2C8. No se han realizado estudios de interacción in vivo con sustratos

CYP2C8 como cerivastatina o paclitaxel. Aunque no se prevé que rosiglitazona

afecte la farmacocinética de paclitaxel, es posible que la utilización concomitante de

lugar a una inhibición del metabolismo de rosiglitazona. Por lo tanto deben tomarse

precauciones durante la administración concomitante con paclitaxel.


29

- Rosiglitazona no altera la farmacocinética de nifedipino, un sustrato del citocromo

P450 3A4 (Harris y cols, 1999), de metformina (DeCicco, Allen y cols, 2000), ni de

digoxina (DeCicco, Miller y cols, 2000). La ingesta con comida no altera de modo

relevante la biodisponibilidad ni la farmacocinética de rosiglitazona (Freed y cols,

1999).

- Alcohol: El consumo moderado de alcohol, junto con rosiglitazona, no modifica

el control de la glucemia.


'��3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV

,QGLFDFLRQHV

No se ha aprobado la utilización de rosiglitazona en monoterapia. Sólo se ha

aprobado la utilización de rosiglitazona en combinación para el tratamiento oral de la

diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de

recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina o sulfonilurea:

a) En combinación con metformina: sólo en pacientes obesos.

b) En combinación con sulfonilurea: sólo en pacientes con intolerancia a

metformina o en los que metformina está contraindicada.


3DXWD�WHUDSpXWLFD

La experiencia de ensayos clínicos con rosiglitazona está actualmente

limitada a 2 años. No se han demostrado los beneficios a largo plazo de la terapia

con rosiglitazona.

Adultos, oral:

Diabetes mellitus tipo 2:

* Combinación con metformina: Dosis inicial habitual, 4 mg al día. Esta

dosis se puede incrementar hasta 8 mg/día después de 8 semanas si se precisa un

mejor control de la glucemia.

* Combinación con sulfonilureas: Actualmente no existe experiencia con

dosis de rosiglitazona superiores a 4 mg/día en combinación con sulfonilureas.

- Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.


30

- Niños y adolescentes: No se dispone de datos sobre el empleo de

rosiglitazona en pacientes menores de 18 años; por este motivo, no se aconseja su

uso en este grupo de edad.

- Insuficiencia renal: No parece necesario el ajuste de dosis en enfermos con

insuficiencia renal leve o moderada. No debe utilizarse rosiglitazona en pacientes

con insuficiencia renal severa.

- Insuficiencia hepática: No se debe utilizar rosiglitazona en pacientes con

insuficiencia hepática (niveles de transaminasas en suero > 2.5 veces el límite

superior del rango normal)

- Normas para la correcta administración: se puede administrar en una o dos

tomas diarias, con o sin alimentos.


(��)DUPDFRHFRQRPtD

Estudios de Farmacoeconomía

Hasta el momento, no existen estudios farmacoeconómicos con rosiglitazona.

Precios comparativos

En la tabla 6 se indica el coste diario de un tratamiento con rosiglitazona

comparado con el de algunos de los fármacos antidiabéticos orales

disponibles en el mercado español.


31

7$%/$��FRVWH�GLDULR�GH�XQ� WUDWDPLHQWR�FRQ� URVLJOLWD]RQD�FDOFXODGR�FRQ� ODV�GRVLV� LQLFLDOHV

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)iUPDFR (VSHFLDOLGDG��/DERUDWRULR� 'RVLVGLDULD�WRWDO

&RVWH��3WDV�WUDWDPLHQWR�GtD

Rosiglitazona Avandia (GLAXO WELLCOME) 4-8 mg 251.1-384.1

Glibenclamida Daonil (AVENTIS PHARMA) 5-15 mg 10.6-31.9

Glipizida Glibenese (PFIZER) 5-30 mg 14.2-85.4

Gliclazida Diamicron (SERVIER) 40-320mg 11.7-93.6

Metformina Dianben (ROCHE FARMA) 1.7-3 g 18.4-36.9

Especialidad y dosis recomendada se tomaron de las recomendaciones ----Precios (PVP IVA incluido)

tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de

España: http://www.portalfarma.com

Un tratamiento diario con metformina 1.7g + rosiglitazona 4 mg cuesta 270

pts, y de gliclazida 80 mg + rosiglitazona 4 mg 275 pts, mientras que un tratamiento

diario con metformina 1.7g + glibenclamida 5 mg cuesta 29 pts y de metformina 1.7g

+ gliclazida 80 mg 42 pts. Es decir, la asociación de rosiglitazona con metformina ó

una sulfonilurea cuesta entre 83.000 y 90.000 pts más al año que la asociación de

metformina con una sulfonilurea.

)��&RQFOXVLRQHV

En base a los datos disponibles hasta la fecha, RSG no implica cambios

sustanciales en la terapéutica estándar de la DM tipo 2, aunque supone una nueva vía

farmacológica autorizada en combinación en pacientes con control glucémico

insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con

metformina (sólo en pacientes obesos) o sulfonilurea (sólo en pacientes con

intolerancia a metformina o en los que metformina está contraindicada). Para conocer

el impacto real que esta molécula puede tener en el tratamiento de la DM2, habrá que


32

esperar al resultado de varios estudios en marcha que evalúan morbilidad. No se ha

comparado su eficacia con otras asociaciones de hipoglucemiantes orales. Es el

primer fármaco de su grupo comercializado en España.

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