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Analgésicos e Anti-inflamatórios
Marcos Moreira
▪ Séc. XVIII: Infusão de plantas (Salix alba vulgaris) como antipirético. ▪ 1829: Henri Leroux isola o princípio ativo da casca do salgueiro – a salicina.
Histórico
▪ 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS; ▪ 1900: Bayer produzia 4,2 toneladas.
Histórico Sinais Cardinais da InflamaçãoInflamação Aguda
”
Inflamação AgudaInflamação Aguda
”
Inflamação AgudaInflamação Aguda
”
Produtos da degradação do Ácido AraquidônicoDegradação do Ácido Araquidônico
Lesão tecidual, Citocinas
Indicadores do estresse oxidativo
Resolução da inflamação
Reações alérgicas
Vasodilatação
Inflamação e hiperalgesia
Prostaglandinas e InflamaçãoInflamação AgudaInflamação Aguda
”
▪ Tecidos e vasos locais: PGE2 e PGI2
▪ Mastócitos: PGD2
▪ Macrófagos: PGE2, TxA2
Prostaglandinas e DorInflamação AgudaInflamação Aguda
”
lesão
BK
PGs
histamina
Medula espinhal
DOR
adaptado de De Menses S, Brain Research, 1981.
▪ hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor. ▪ sensibilização das terminações nociceptivas
periféricas.
Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda
”
▪ estimulação da agregação plaquetária (TXA2). ▪ inibição da agregação plaquetária (PGI). ▪ relaxamento vascular (PGE2, PGI). ▪ contração vascular (PGF, TXA). ▪ produção de febre (PGE2).
Funções Fisiológicas das PGsInflamação AgudaInflamação Aguda
”
▪ contração brônquica (PGF2, LCT,TXA). ▪ relaxamento brônquico (PGE). ▪ proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI). ▪ indução da contração uterina (PGE, PGF2). ▪ manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2).
▪ Mecanismo de ação: ▪ Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclo-oxigenase. ▪ Diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da dor, inflamação e febre (PGs).
Analgésicos e Anti-inflamatórios Analgésicos e Anti-inflamatórios▪ Mecanismo de ação anti-inflamatória: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Vane, 1971); ▪ Inibição da liberação de histamina (Lewis e Whittle, 1977); ▪ Diminuição da migração PMN e monócitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980).
▪ Mecanismo de ação analgésica: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979);
▪ Fenamatos possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968).
Analgésicos e Anti-inflamatórios Analgésicos e Anti-inflamatórios▪ Mecanismo de ação antipirética: ▪ Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX (Milton e Wendlant, 1971);
▪ ação antipirética relacionada com uma interferência na liberação de PGs (Vane, 1971).
Ciclo-oxigenases Diferentes ações das COX 1 e 2
COX-1 ▪ enzima essencial constitutiva. ▪ encontrada na maioria das células e tecidos. ▪ produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas.
COX-2 ▪ Formação induzida no processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNFα. ▪ PGs que mediam inflamação, dor e febre.
Inibidores não-seletivos de COX
▪ Salicilatos (AAS). ▪ Indometacina. ▪ Diclofenaco; cetorolaco. ▪ Naproxeno; ibuprofeno; cetoprofeno. ▪ Ácido mefenâmico. ▪ Piroxicam; Meloxicam.
■ Absorção por via oral. ■ estômago e intestino delgado. ■ níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas.
■ Fatores que influenciam a absorção: ■ alimentos, tempo de esvaziamento gástrico.
Salicilatos (farmacocinética)■ Distribuição: livres e ligados à albumina ■ BHE, barreira placentária, líquido sinovial,
peritoneal, saliva, fezes, leite, suor.
Salicilatos (farmacocinética)
▪ Metabolização ▪ esterases da mucosa gastrointestinal (hidrólise).
▪ Excreção renal ▪ influenciada por fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos.
Salicilatos (farmacocinética)■ analgesia para dores leves a moderadas
■ cefaleia, dismenorreia, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório.
■ antipirético. ■ anti-inflamatório. ■ antiagregante plaquetário. ■ queratolítico.
Salicilatos (indicações)
■ Sintomas TGI mais frequentes com tratamento prolongado e doses elevadas. ■ Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico,
náuseas, vômitos, anorexia). ■ Ulceração da mucosa com sangramento. ■ Exacerbação na presença de etanol.
Salicilatos (toxicidade)■ Nefrotoxicidade
■ 21 a 28% de incidência de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artríticos.
■ diminuição da função renal. ■ Hepatotoxicidade
■ aumento níveis de transaminases. ■ dose-dependente.
Salicilatos (toxicidade)
■ desequilíbrio ácido-básico (acima de 50 mg/100 mL). ■ alcalose respiratória.
■ hipoventilação e hipercapnia. ■ acidose metabólica.
■ acúmulo de ácido lático, pirúvico e cetoácidos.
Salicilatos (toxicidade)■ Devido efeitos antiagregantes
■ terapia anticoagulante. ■ alterações na coagulação. ■ Cirurgias.
■ Devido efeitos sobre TGI ■ úlcera péptica. ■ gastrite ou sangramento gastrintestinal.
Salicilatos (contra-indicação)
■ Gravidez ■ gestação prolongada. ■ trabalho de parto prolongado. ■ risco de sangramento materno.
■ Febre em crianças por vírus tipo influenza ■ síndrome de Reye.
■ lesão hepática severa e encefalopatia.
Salicilatos (contra-indicação) Dipirona■ Efeitos adversos mais comuns:
■ Náusea, vômitos, diarréia, retenção de sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia e anemia aplástica.
■ Contra-indicações: ■ Insuficiências hepática e renal; discrasias
sanguíneas. ■ Outro fármaco: fenilbutazona.
Paracetamol■ Menor grau de ligação às proteínas
plasmáticas. ■ Não altera tempo de sangramento; menor
potência anti-inflamatória. ■ Insuficiência hepática.
Diclofenaco■ Inibição da COX superior à indometacina,
ibuprofeno e cetoprofeno. ■ Efeitos adversos mais comuns:
■ TGI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração.
■ hepatotoxicidade (15%): aumento de transaminases.
Indometacina■ Inibição da COX superior ao ibuprofeno e
cetoprofeno. ■ Efeitos adversos mais comuns:
■ dor epigástrica, náuseas, vômitos, úlcera péptica. ■ cefaleia, vertigem, confusão mental, alucinações. ■ neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica. ■ prurido, urticária, crises agudas de asma.
Ibuprofeno; naproxeno; cetoprofeno■ Inibição da COX; inibição do sistema das
cininas e histamina. ■ Efeitos adversos mais comuns:
■ sintomas gastrointestinais (5 a 10%). ■ trombocitopenia, agranulocitose, erupções
cutâneas. ■ prolongamento do tempo de sangramento.
Piroxicam; tenoxicam; meloxicam■ Efeitos adversos mais comuns:
■ GI (16%). ■ Cefaleia. ■ edema, prurido, erupções cutâneas. ■ aumento de transaminases, anemias,
trombocitopenia, leucopenia e eosinofilia.
Fenamatos■ ácido mefenâmico; etofenamato ■ Efeitos adversos mais comuns:
■ TGI: dispepsia, desconforto gástrico. ■ anemia hemolítica.
Nimesulida■ inibidor fraco de PGs com mecanismo
central analgésico noradrenérgico. ■ > analgésico.
■ Efeitos adversos mais comuns: ■ efeitos no TGI, na pele e SNC.
■ dispepsia e úlcera péptica. ■ diarreia e hemorragia gastrointestinal. ■ disfunção e falência renal.
■ necrose papilar aguda, nefrite intersticial crônica, diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular.
Principais Efeitos Adversos
■ Inibição da agregação plaquetária. ■ Aumento do tempo de sangramento. ■ Alteração dos testes de função renal e
hepática. ■ Interação com outras drogas.
Principais Efeitos Adversos Ciclo-oxigenases Diferentes ações das COX 1 e 2
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Celecoxibe ■ Etoricoxibe ■ Parecoxibe IM/IV
Inibidores Seletivos de COX-2
Mendes RT et al. Rev Bras Reumatol. 2012.
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Ação inibitória mais seletiva sobre a
ciclo-oxigenase (COX)-2 apresentando menos efeitos adversos gastrointestinais.
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ Pode causar um aumento no risco de
eventos cardiovasculares trombóticos, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.
Inibidores Seletivos de COX-2 ■ A inibição da COX-2 na região da
mácula densa renal secretora de renina pode causar HAS.
■ O efeito hipertensivo é dependente da dose e do tempo de uso.
▪ As protaglandinas são mediadores de processos inflamatórios, febre e dor; ▪ AINEs inibem sua síntese;
▪ AINES possuem efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico;
Conclusões
▪ O uso de AINEs, seletivos ou não para COX-2, pode acarretar efeitos indesejados; ▪ Paracetamol e dipirona são analgésicos e antitérmicos, sem atividade anti-inflamatória apreciável.
Conclusões