Segurança e Eficácia - Sociedad Latinoamericana de...

Workshop sobre fitoterápicos

Robelma Marques

COFID/GTFAR/GGMED/ANVISA

Brasília, 31/05/10

Segurança e Eficácia:Regras para o registro de

medicamentos fitoterápicos

Segurança e Eficácia deMedicamentos Fitoterápicos

I - Tradicionalidade de uso;

II - Presença na “Lista de medicamentos fitoterápicos de registro simplificado”;

III - Ensaios pré-clínicos e clínicos de segurança e eficácia; ou

IV - Pontuação em literatura técnico-científica.

Comprovação de Segurança e Eficácia por Tradicionalidade de Uso

Comprovação de Segurança e Eficácia por Tradicionalidade de Uso

Estudo etnofarmacológico ou etno-orientado de utilização, documentações técnico-científicas ou outras publicações (S x E ≥ 20 anos);

Apenas o tempo de mercado ou de uso do produto não ésuficiente para comprovar sua segurança;

A farmacovigilância é recente no Brasil.

Características do Medicamento Tradicionalidade de Uso

Uso episódico ou por curto período de tempo;

Indicação para doenças de baixa gravidade;

Coerência entre indicações propostas e comprovadas;

Ausência de risco tóxico ao usuário;

Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro de limites seguros; e

Comprovação de uso seguro ≥ 20 anos.

Avaliação dos documentos sobre Tradicionalidade de Uso

Indicação de uso episódico ou para curtos períodos de tempo

• Frases obrigatórias na Bula:

"Medicamento fitoterápico registrado com base no uso tradicional.”

"Não é recomendado o uso por período prolongado enquanto estudos clínicos amplos sobre sua segurança não forem realizados."


Indicação para doenças de baixa gravidade;

Ausência de risco tóxico ao usuário

• Justificar por literatura científica ou por estudos próprios sobre a espécie vegetal que mostre a segurança do uso.


Coerência das indicações terapêuticas propostas com as comprovadas pelo uso tradicional:

• Provas pré-clínicas relacionadas com a alegação terapêutica;

• Mais de uma bibliografia que refira o tratamento de determinado sintoma.


Ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro de limites comprovadamente seguros

• Prospecção fitoquímica do extrato;• Levantamento bibliográfico;* Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente utilizado em uso tradicional ou ensaios clínicos referenciados.


Comprovação de continuidade de uso seguro por período igual ou superior a 20 anos

• Registro de outros medicamentos com o mesmo extrato;• Análise, caso a caso, baseada no conjunto de dados fornecidos pela empresa.

Tradicionalidade de Uso Renovação de Registro

Mesma alegação terapêutica;

Uso durante o período para a alegação solicitada –bulas, embalagens ou material publicitário;

Características tradicionais do produto:• Tipo de extrato;• Forma de extração;• Forma farmacêutica;• Excipientes utilizados no produto.

Comprovação de Segurança e Eficácia por presença da planta medicinal na “Lista de

medicamentos fitoterápicosde registro simplificado”

Instrução Normativa n. 05/2008

36 espécies;

Seguir integralmente as especificações do anexo;

Poderão ser propostas formas farmacêuticas, desde que mantidas as especificações e apresentados os cálculos de equivalência de dose;

Quando a padronização do extrato for por marcador diferente daquele citado no anexo da norma, deve-se comprovar a equivalência entre a quantidade de marcadores (o utilizado e o descrito na IN 05/08).

Comprovação pela IN 05/2008

Lista de fitoterápicos de registro simplificado


Nomenclatura botânica ..................... Maytenus ilicifolia Mart. ex Reiss.

Nome popular ...................................... Espinheira-Santa

Parte usada .......................................... Folhas

Padronização/Marcador ................... Taninos totais

Formas de uso ...................................... Extratos, tintura

Indicações / Ações terapêuticas ........ Dispepsias, coadjuvante no trato de gastrite e úlcera gastroduodenal

Dose Diária ............................................ 60 a 90 mg taninos totais

Via de Administração ........................ Oral

Restrição de uso ................................... Venda sem prescrição médica

Observações Gerais

A posologia e a via de administração devem ser aquelas referenciadas pela literatura ou a utilizada em ensaios clínicos;

Cada indicação terapêutica citada deve ser comprovada;

Extratos devem estar padronizados.

Comprovação de Segurança e Eficácia de Medicamentos Fitoterápicos por meio de

Ensaios Pré-clínicos e Clínicos

Normas para estudos pré-clínicos e clínicos de segurança e eficácia

RE 90/2004 – critérios mínimos para a condução de estudos toxicológicos, testes para medicamentos de uso tópico e estudo de genotoxicidade;

CNS - Resolução n. 196/1996 e n. 251/1997;

RDC n. 39/2008;

Boas Práticas de Pesquisa Clínica (BPPC).

RE 90/04

Guia para a realização de estudos de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos


Amostras padronizadas do fitoterápico ou do derivado vegetal

AmostraAmostra

Toxicidade agudaToxicidade aguda

Toxicidade de doses repetidasToxicidade de doses repetidas

Toxicidade crônicaToxicidade crônicaToxicidade subcrônicaToxicidade subcrônica


IrritaIrritaçção ocularão ocular

IrritaIrritaçção cutâneaão cutânea

SensibilizaSensibilizaçção dão déérmicarmica

Estudo especial Estudo especial --genotoxicidadegenotoxicidade

AvaliaAvaliaçção toxicolão toxicolóógica tgica tóópicapica

Testes adicionaisTestes adicionais

Quando houverindicação de uso contínuo ouprolongado do medicamento

em humanos

Estudos Clínicos

Comprovar as ações propostas para o medicamento;

Segurança;

Verificar efeitos farmacodinâmicos e farmacocinéticos;

Possíveis eventos adversos.

OBS: Anuência prévia da Anvisa (Comunicado Especial).

Realização de ensaios

Pontuação em Literatura Técnico-Científica


Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de

medicamentos fitoterápicos

Antiga RE 88/04 (17 referências)

IN 5, de 31 de março de 2010

Inclusão de 18 novos livros

Seleção de referências técnico-científicas

Consulta pública;

Avaliação das referências;

Inclusão nos grupos A, B ou C:

• Referencial Teórico;

• Modelo de monografia para as plantas medicinais.

Pontuação em literatura técnico-científica

Escala:

• Grupo A

• Grupo B

• Grupo C

• Publicação técnico-científica indexada, brasileira e/ou internacional

Mínimo seis pontos.

Observações quanto àpontuação em literatura técnico-científica

Somente livros - mínimo 01 referência deve referir-se a estudos em seres humanos;

Somente artigos - mínimo 50% da pontuação deve referir-se a estudos em seres humanos;

Quando uma referência remeter à informação de outra já pontuada – apenas uma pontuação.

Conteúdo de cada Referência

Tipo de derivado vegetal;

Parte da planta;

Forma de obtenção;

Posologia proposta;

Indicação terapêutica – cada solicitada.

Observações

Referenciar o extrato da droga vegetal e não um componente isolado – atividade do fitocomplexo;

Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente citado na bibliografia;

Extrato deve ser padronizado;

Indicar correlação droga:extrato.

IN 05/10GRUPO A:

1 - WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO monographs on selected medicinal plants. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1999. v.1.2 - WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO monographs on selected medicinal plants. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2002. v.2.3 - WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO monographs on selected medicinal plants. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2007. v.3.4 – WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO monographs on selected medicinal plants. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2009. v.4. 5 - EUROPEAN SCIENTIFIC COOPERATIVE ON PHYTOTHERAPY (ESCOP). Monographs: The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products. 2 ed. Exeter, UK: European Scientific Cooperative on Phytotherapy and Thieme, 2003.6 – WICHTL, M. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals: a handbook for practice on a scientific basis. 3 ed. Stuttgart, Germany: Medpharm GmbH Scientific Publishers, 2004.7 – AMERICAN HERBAL PHARMACOPOEA. American herbal pharmacopoea and therapeutic compendium – Monografias.

8 – BLUMENTHAL, M. The ABC clinical guide to herbs. Austin, USA: The American Botanical Council, 2003.9 – DERMARDEROSIAN, A. (coed.) et al. The Review of Natural Products – The most complete source of natural product information. St. Louis, USA: Wolters Kluwer Health, 2008.10 – FRANÇA. Les médicaments à base de plantes. Paris: Agence du Medicament, 1998.11 – MILLS, S.; BONE, K. The essential guide to herbal safety. St. Louis, USA: Elsevier Churchill Livingstone, 2005.12 - Monografias, teses ou dissertações contendo informações etnofarmacológicas, dados químicos e dados de estudos pré-clínicos e clínicos.13 - AMARAL, A.C.F.; SIMÕES, E.V.; FERREIRA, J.L.P. Coletânea científica de plantas de uso medicinal. FIOCRUZ. Rio de Janeiro, Brasil: Abifito, 2005.14 - GILBERT, B.; FERREIRA, J.L.P.; ALVES, L.F. Monografias de plantas medicinais brasileiras e aclimatadas. FIOCRUZ. Curitiba, Brasil: Abifito, 2005.

IN 05/10GRUPO B:

15 – Brasil, Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica. A fitoterapia no SUS e o Programa de pesquisa de plantas medicinais da Central de Medicamentos. Brasília, 2006.16 - LORENZI, H.; MATOS, F.J.A. Plantas medicinais no Brasil: nativas e exóticas. 2ª edição. Nova Odessa, Brasil: Instituto Plantarum de Estudos da Flora Ltda, 2008.17 – SIMÕES, C.M.O.; SCHENKEL, E.P.; GOSMAN, G. et al. (Org.) Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6 ed. Porto Alegre: Editora da UFSC e UFRGS Editora., 2007.18 - ARGENTINA. Listado de drogas vegetales que se incluyen en el registro de medicamentos fitoterapicos de larga tradición. ANMAT, 2009. 19 – BRADLEY, P.R. British herbal compendium: a handbook of scientific information on widely used plant drugs. Bournemouth, UK: British Herbal Medicine Association, 1992. v.1. 20 – BRADLEY, P.R. British herbal compendium: a handbook of scientific information on widely used plant drugs. Bournemouth, UK: British Herbal Medicine Association, 2006. v.2.

IN 05/10GRUPO C:

21 – BLUMENTHAL, M.; GOLDBERG, A.; BRINCKMANN, J. Herbal medicine - Expanded commission E monographs. 1 ed. Newton, USA: American Botanical Council, 2000. 22 – CÁCERES, A. Vademécum nacional de plantas medicinales. Guatemala: Editoral Universitaria, Universidad de San Carlos de Guatemala, 2006.23 – CARVALHO, J.C.T. Fitoterápicos anti-inflamatórios: aspectos químicos, farmacológicos e aplicações terapêuticas. Ribeirão Preto, Brasil: Tecmedd Editora, 2004.24 – DINIZ, M.F.F.M. et al. Memento de plantas medicinais - As plantas como alternativa terapêutica: aspectos populares e científicos. João Pessoa, Brasil: Editora Universitária –UFPB, 2006.25 – FETROW, C.W.; AVILA, J.R. Manual de medicina alternativa para o profissional. Rio de Janeiro, Brasil: Guanabara Koogan, 2000.26 – GARCIA, A.A. Fitoterapia: vademecum de prescripción. Plantas medicinales. 3ªedición. Barcelona, España: Masson, 1998. 27 – GUPTA, M.P. 270 Plantas medicinales iberoamericanas. 1.ed. Santafé de Bogotá, Colômbia: Programa Iberoamericano de Ciencia y Tecnologia para el Desarrollo (CYTED), 1995.

IN 05/10GRUPO C:

28 – GUPTA, M.P. (ed). Plantas medicinais iberoamaericanas (CYTED). Convenio Andréas Bib. Panamá, 2008.29 – TRAMIL. Hacia una farmacopea caribeña (TRAMIL 7). Santo Domingo: Editora Lionel Germonsén Robineau, 1995.30 – PHYSICIANS DESK REFERENCE. PDR for herbal medicines. 4 ed. Montvale, USA: Thomson Healthcare, 2007.31 – MCKENNA, D. J. et al. Botanical medicines – The desk reference for major herbal supplements. New York, USA: Haworth Herbal Press, 200232 – MILLS, S.; BONE, K. Principles and practice of phytotherapy – Modern herbal medicine. St. Louis, USA: Elsevier Churchill Livingstone, 1999.33 - NEWALL, C.A.; ANDERSON, L.A.; PHILLIPSON, J.D. Herbal medicines: a guide for health-care professionals. London, UK: The Pharmaceutical Press, 1996. 34 – SOUSA, M.P. et al. Constituintes químicos ativos e propriedades biológicas de plantas medicinais brasileiras. 2 ed. Fortaleza, Brasil: Editora UFC, 2004.35 – ALONSO, J. Tratado de fitofármacos e nutracéuticos. Buenos Aires, Argentina: Corpus, 2008.

IN 05/10GRUPO C:

ObservaçõesAssociação de Plantas

Se a planta isolada tem efeitos terapêuticos comprovados, nem sempre há razões ou vantagens para associá-la. Justificar;

A comprovação da segurança e eficácia da associação não pode ser feita com base em dados de cada planta isolada.

Resolução RDC 47, de 8 de setembro de 2009(D.O.U. 09/09/09) (*)

Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para

pacientes e para profissionais de saúde

(*) Republicada em 19/01/2010 por ter saído publicado no DOU. nº 172, de 9-9-2009, Seção 1, pág. 31, com incorreção no original.

Bulas de Medicamentos

PEDIDO DE REGISTRO/RENOVAÇÃOPEDIDO DE REGISTRO/RENOVAÇÃO

ENVIO DO TEXTO DE BULAENVIO DO TEXTO DE BULA

ANÁLISE DO TEXTO DE BULAANÁLISE DO TEXTO DE BULA

FORMAFORMA

CONTEÚDOCONTEÚDO

BULA-PADRÃOBULA-PADRÃO

USO RACIONAL DOS MEDICAMENTOS

USO RACIONAL DOS MEDICAMENTOS

Manutenção de avanços propostosna RDC n°140/03

Separação de bulas para pacientes e profissionais de saúde;

Definição de bulas padrão;

Adequação de linguagem e conteúdo;

Bulário Eletrônico.

Bulas Padrão

• Informações padronizadas para população e VISA;

• Uso racional;

• Bulário eletrônico.

Bulas padronizadasSerenoa repens Cynara scolymus

Hypericum perforatum Maytenus ilicifolia

Calendula officinalis Valeriana officinalisCimicifuga racemosa Peumus boldus

Ginkgo biloba Paullinia cupana

Echinacea purpurea Passiflora incarnata

Allium sativum

+ 6 Bulas-padrão

RDC 47/09 - Novas regras para Bulas

Definições da fonte, tamanho, cor de impressão, espaço entre linhas, entre letras e outros parâmetros de diagramação:

Fonte: Times New RomanTamanho: 10 (paciente) e 8 (profissional)Cor preta em papel branco

Paciente – bulas específicas e objetivas;

Forma farmacêutica básica.

RDC 47/09 - Novas regras para Bulas

Harmonização das bulas de alguns medicamentos com as Bulas Padrão;

Definição de fluxos e procedimentos:

Especificação das alterações de bulas que são passíveis de notificação ou que deve ser peticionadas.

Organização das informações de forma mais lógica e cadenciada.

Conteúdo da Bula

Identificação do medicamento

ApresentaçõesInformações sobre a apresentação (correlação)Previsão do uso das frases:• “USO ADULTO”, • “USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE___”• “USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____”• “USO ADULTO e PEDIÁTRICO”

ComposiçãoUso da DCB

Informações ao Paciente

1. Para que este medicamento é indicado?Uso da expressão: Este medicamento é destinado ao tratamento de... Este medicamento é destinado ao tratamento e prevenção de ...

2. Como este medicamento funciona?Ações do medicamento e o tempo médio estimado para início da ação terapêutica do medicamento

3. Quando não devo usar este medicamento? Contra-indicações de uso.


4. O que devo saber antes de usar este medicamento?Advertências, precauções e interações;Instruções que favorecem o uso correto, prudente e seguro do medicamento;Não colocar contra-indicações ou eventos adversos.

5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento? Abordagem sobre os cuidados de conservação do medicamento e características físicas e organolépticas.Previsão da inclusão das frases quanto à validade após aberto/preparo.


6. Como devo usar este medicamento?Modo correto de preparo, manuseio e aplicação do medicamento, bem como o risco de uso por via de administração não recomendada;

Posologia: dose em unidades de medida/tempo, definindo o intervalo de administração em unidade de tempo.

7. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?Conduta necessária em caso de dose omitida e a possibilidade de síndrome de abstinência.


8. Quais males que este medicamento pode causar?Reações adversas/frequência, das mais comuns para as muitas raras - sinais e sintomas relacionados.

Previsão da inclusão de frases:

• Frequência; Informar aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?Sintomas que caracterizam a superdose e as medidas preventivas que amenizem o dano, até socorro médico.

Frase e telefone (0800 722 6001).

Informações ao Profissional de Saúde

1. IndicaçõesMesmas informações previstas para a bula para o paciente, divergindo apenas na linguagem.

2. Resultados de eficáciaResultado de eficácia do grupo tratado X grupo controle; diferenças que permitam verificar relevância do tratamento; citar as referências bibliográficas.

3. Características farmacológicasFarmacodinâmica e farmacocinética do medicamento, fundamentadas técnico-cientificamente.

Informar tempo médio estimado para início da ação.


Mesmas informações previstas para informações ao paciente, divergindo apenas na linguagem.

4. Contra-indicações

5. Advertências e precauções

6. Interações medicamentosas

7. Cuidados de armazenamento do medicamento

8. Posologia e modo de usar


9. Reações adversasMesmas informações previstas para informações ao paciente,

divergindo apenas na linguagem e nas seguintes frases:

• Frequência das reações adversas;

• “Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.____________, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”

• Incluir no espaço, o endereço eletrônico atualizado do NOTIVISA.


10. SuperdoseMesmas informações previstas para informações ao paciente,

divergindo apenas na linguagem e na seguinte frase:

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres Legais

Adequação das Bulas

Petição e submissão eletrônica;

Código de assunto: 10274 “FITOTERÁPICO - Alteração de Texto de Bula (que não possui Bula Padrão) - adequação à RDC 47/2009”;

Código de assunto: 10268“FITOTERÁPICO - Notificação de Alteração de Texto de Bula (que possui Bula Padrão) – Adequação à RDC 47/2009”.

Resolução RDC 71, de 22 de dezembro de 2009(D.O.U. 23/12/09)

Estabelece regras para a rotulagem de medicamentos

Embalagens – o que mudou?

Exige nome do medicamento em Braille na embalagem secundária;

Permite a utilização apenas da DCB para identificação do medicamento;

Define a proporção (embalagens primárias e secundárias) do tamanho dos caracteres da designação botânica, nome comercial e concentração;

Caracteres de frases: “Exija bula”; “Uso Restrito a Hospitais”; e “Proibida Venda ao Comércio”.


Permite somente figuras que orientem como usar o medicamento, figuras anatômicas, ou da espécie vegetal de origem do medicamento;

Proíbe elementos de natureza promocional e de propaganda;

Exige a impressão do número de lote e datas de validade e fabricação com cores nas embalagens secundárias (caixas e cartuchos);

O uso apenas de relevo tornou-se proibido.


Se ocorrer mudança nos cuidados de conservação após o preparo ou abertura do medicamento, estes deverão ser incluídos com destaque na rotulagem;

Produtos sem restrição de uso por idade: “Uso adulto e pediátrico” deve constar na embalagem secundárias e primária de medicamentos de venda sem prescrição;

Detalhar a idade mínima para uso do medicamento. Inclusão da frase:“USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE___”,“USO PEDIÁTRICO ACIMA DE ____”

http://www.unimedcl.com.br/figuras/medicamento.jpg


Obrigatoriedade da inclusão de bula. Medicamentos disponibilizados apenas em embalagem primária, deve conter no rótulo a frase: “EXIJA A BULA”;

Incluir mecanismos de identificação e segurança que possibilitem o rastreamento do produto desde a fabricação até o momento da dispensação, conforme disposto na RDC n° 59/09 e IN n° 01/10;

O código GTIN e a tinta reativa passarão a ser facultativos a partir da inclusão do selo de rastreabilidade.

Regras para Medicamentos Fitoterápicos

Os rótulos devem conter a frase “MEDICAMENTO FITOTERÁPICO”, em caixa alta e com tamanho mínimo de 30% da altura do maior caractere do nome comercial;

Os medicamentos fitoterápicos que utilizarem como princípios ativos derivados vegetais, como extrato, suco e óleo, podem especificá-los logo após ou abaixo do nome botânico.

EmbalagemRegras para Medicamentos Fitoterápicos

Nomenclatura botânica: Gênero + epíteto específico;

A concentração de cada princípio ativo deve ser expressa pela concentração de cada derivado vegetal;

A composição do medicamento deve indicar a relação real, em peso ou volume, do derivado vegetal utilizando a correspondência em marcadores e a descrição do derivado.

Observações - Embalagens

Amostras grátis – rotulagem segue RDC n° 60/09;

Nome Comercial - segue item 3 da RDC n° 333/03;

• Não pode ser assemelhado ou gerar confusão;• Nome de marca com, no mínimo, 3 letras distintas;• Poderão adotar nome comercial, nome popular ou sinônimo usual na literatura técnica;

• Na falta de um nome popular ou sinônimo, poderá ser adotada uma parte da nomenclatura botânica associado ao nome da empresa.

Restrição de venda

Produtos descritos na RDC 138/03 (GITE);

Observar IN 05/08 (Cimicífuga, Equinácea, Ginkgo, Hipérico, Kava-kava, Valeriana).

O prazer no trabalho aperfeiçoa a obra.Aristóteles

[email protected]

SIA, Trecho 5, Área Especial 57Cidade: Brasília - DF

CEP: 71.205-050

(61) 3462.5526

Obrigada pela atenção

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