Seguridad CV de los antidiabéticos orales
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Fecha de preparación: Enero 2018 Seguridad CV de los antidiabéticos orales
Transcript of Seguridad CV de los antidiabéticos orales
Fecha de preparación: Enero 2018
Seguridad CV de los
antidiabéticos orales
2
Seguridad
CV
Metformina
SU
TZDExigencias
de la FDA
Interpretación
del ESCV
ESCV: estudios de seguridad CV.
SU: sulfonilureas.
TZD: tiazolidinedionas.
3
Seguridad
CV
Metformina
SU
TZDExigencias
de la FDA
Interpretación
del ESCV
ESCV: estudios de seguridad CV.
SU: sulfonilureas.
TZD: tiazolidinedionas.
4Adaptación de 1. Bailey & Feher. Therapies for Diabetes 2004. 2. Batchuluun et ál. J Endocrinol Diabetes Obes 2014;2:1035.
Metformina: mecanismo de acción
Metformina1
Intestino Hígado Músculo esquelético
↑ Utilización de glucosa ↓ Gluconeogénesis
↓ Glucogenólisis
↓ Oxidación de los ácidos
grasos
Hiperglucemia
↑ Absorción de glucosa
mediada por la insulina
↑ Glucogénesis
↓ Oxidación de los ácidos
grasos
Además de sus efectos para disminuir la glucosa, es posible que la metformina
tenga efectos en el sistema CV, p. ej., mejora el perfil lipídico2
5
1. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–65. 2. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/23244/SPC.
3. Holman et ál. N Engl J Med 2008;359:1577–89.
El estudio UKPDS 34 proporciona cierta evidencia de los efectos
CV positivos de la metformina en pacientes con sobrepeso
El riesgo de IM es 39% menor con metformina vs. la
terapia convencional de pacientes con obesidad1,2
Reducción significativa de IM sostenida durante
10 años de seguimiento3
Infarto del miocardio
Metformina vs.
convencional
p = 0,01
Tiempo desde la aleatorización (años)
0 3 6 9 12 15
0,0
10
20
30
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s c
on
eve
nto
s (
%)
Intensivo (n = 951; eventos = 139)
Convencional (n = 411; eventos = 73)
Metformina (n = 342; eventos = 39)
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0.4
HR
(IC
de
l 9
5%
)
RR 0,611
p = 0,01
RR 0,67
p = 0,005
Valores generales al final del estudio en 1997
Valores anuales durante el período de monitoreo posterior al
estudio de 10 años
0,41997 1999 2001 2003 2005 2007
N° de eventos:
Terapia convencional 73 83 92 106 118 126
Metformina 39 45 55 64 68 81
6
*Interpretar con precaución debido a la pequeña cantidad de eventos.
UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–65. SU: sulfonilurea
UKPDS 34: Efectos CV de la metformina en adición a una SU
La metformina en adición a una SU en comparación con la SU sola estuvo relacionada con un
aumento del riesgo de muerte asociada con la diabetes y de la mortalidad por todas las causas
0.5 5
Riesgo relativo
(95% de IC)
Favorece la
adición de
metformina
Favorece
la SU sola
Mediana de seguimiento 6,6 años RR Valor de
p
Cualquier desenlace relacionado con la diabetes 1,04 0,78
Muerte relacionada con la diabetes* 1,96 0,039
Mortalidad por todas las causas* 1,60 0,041
Infarto de miocardio* 1,09 0,73
Accidente cerebrovascular* 1,21 0,61
Microvascular* 0,84 0,62
1,0
7
Numerosos estudios observacionales sugieren una reducción
del riesgo cardiovascular con el uso de metformina
1. Roussel et al. Arch Intern Med. 2010;170(21):1892-1899.
Sin embargo evidencias basadas en ensayos clínicos randomizados son escasas
El registro REACH1 observó una reducción de mortalidad cardiovascular
en pacientes con diabetes e infarto previo tratados con metformina
8
Seguridad
CV
Metformina
SU
TZDExigencias
de la FDA
Interpretación
del ESCV
9Reproducción de 1. Gore and McGuire. Eur Heart J 2011;32:1832–4.
Sulfonilurea: mecanismo de acción
10*Combinación de los grupos SU + comparador. MACE: eventos CV mayores: muerte CV, IAM no fatal, ACV no fatal.
1. Monami et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:938–53.
El metanálisis de los estudios de seguridad CV con SU (≥6 meses)
no encontró ninguna relación consistente con el riesgo de MACE1
Primer autor (año)
Birkeland 1996Chou 2008Perriello 2006Gerstein 2010UKPDS 33 1998Hanefeld 2007Seino 2010Charbonnel 2005 Matthews 2005Rubin 2008Home 2009Arechavaleta 2011va der Laar 2004Mazzone 2006Riddle 1998
Giles 2010Tolman 2009Kahn 2006Goke 2010Garber 2009Nissen 2008Ristic 2007Ferrannini 2009Bakris 2006 Gallwitz 2012 Jain 2006 Johnston 1998Nauck 2011 Seck 2010 Total
Cant. total de pacientes* Cant. total de eventos*
36 1452 3283 9672 553041 610587 4400 4630 141250 151805 462222 3121035 496 2458 4145 2300 262097 614351 72858 13495 13543 24262 52789 34374 111551 38502 11272 4801 31172 4
29.783 1495
0,01 0,1 1 10 100
Favorece las SU Favorece los comparadores
MH-OR (IC del 95 %)
• Estimación total de riesgo de MACE: RR 1,08 (IC del 95%: 0,86-1,36); p = 0,521
• Sin embargo, la mortalidad aumentó significativamente con las sulfonilureas (RR: 1,22 [1,01-1,49], p = 0,047)
11
1. Meinert et ál. Diabetes 1970;19(suppl):789–830. 2. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–53.
3. Patel et ál. N Engl J Med 2008;358:2560–72. 4. 5. Monami et ál. Diabetes Obes Metab 2013;15:938–53.
Seguridad CV de las SU
• El estudio UGDP planteó inquietudes de seguridad con respecto a la
tolbutamida (exceso de muertes cardíacas vs. placebo)1
• En un metanálisis de 115 estudios controlados y aleatorizados, la estimación
general del riesgo de MACE de las SU vs. los comparadores no aumentó
estadísticamente (RR de 1,08, p = 0,52)4
No se puede establecer la seguridad CV de las SU
hasta que no se evalúe en un estudio de desenlace
CV a largo plazo4
12
Numerosos estudios observacionales sugieren un incremento
de riesgo cardiovascular con las sulfonilureas
1. Schramm et al. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1900-8.
La gliclazida podría tener menor impacto cardiovascular por su mayor selectividad
sobre los canales de K ATP sensibles pancreáticos
Comparado con metformina diferentes sulfonilureas se asociaron a mayor
mortalidad en pacientes con o sin infarto previo en un registro danés.1
Sin infarto previo (98.199 pc) Con infarto previo (9607)
13
Sulfonilurea y seguridad CV
1. Schramm et al. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1900-8.
2. UGDP. Diabetes 1976 Dec;25(12):1129-53.
• El incremento del riesgo cardiovascular con el uso de SU podría
deberse a un mayor riesgo de hipoglucemia o a la alteración de los
mecanismos de precondicionamiento isquémico por bloqueo de
canales de K+ ATP sensibles del miocardiocito con estos fármacos.
• La Gliclazida por su mayor afinidad a los canales de K+ ATP sensibles
pancreáticos y por su menor riesgo de hipoglucemia podrían ser más
seguras desde el punto de vista cardiovascular.1
• El incremento del riesgo CV con SU se evidenció en estudios
observacionales y en el estudio UGDP2. Esta observación no es
consistente en otros ensayos clínicos randomizados.
14
Seguridad
CV
Metformina
SU
TZDExigencias
de la FDA
Interpretación
del ESCV
15Adaptación de Bailey & Feher. Therapies for Diabetes 2004.
Tiazolidinedionas (TZD; agonistas PPAR-γ):
mecanismo de acción
TZD
Músculo esquelético Adiposo Hígado
↑ Absorción de glucosa Activación de PPARγ
Hiperglucemia
↓ Gluconeogénesis
Adipogénesis
↑ Absorción de ácidos grasos
↑ Lipogénesis
↑ Absorción de glucosa
↓ Ácidos grasos libres (AGL) en plasma
161. Nissen & Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457–71. 2. Lincoff et ál. JAMA 2007;298:1180–8.
En 2007, distintos metanálisis sugerían efectos CV
diferentes de los medicamentos dentro de la clase de TZD
Metanálisis de la rosiglitazona1
0.5 1,0 2,0
Favorece la
rosiglitazona
Favorece el
control
IM
OR 1,43 (IC del 95%: 1,03-1,98)
p = 0,03
Muerte CV
OR 1,64 (IC del 95%: 0,98-2,74)
p = 0,06
Metanálisis de la pioglitazona2
0.5 1,0 2,0
Favorece la
pioglitazona
Favorece el
control
IM
HR 0,81 (IC del 95%: 0,64-1,02)
p = 0,08
Muerte
HR 0,92 (IC del 95%: 0,76-1,11)
p = 0,38
Ningún estudio clínico compara directamente los efectos CV de la pioglitazona y la rosiglitazona
Dormandy et ál. Lancet 2005;366:1279–89.
Pioglitazona: diseño del estudio PROactive
Principales criterios de inclusión
1. Pacientes con DM2 y evidencia de enfermedad macrovascular
2. Edad 35 a 75 años
3. HbA1c >6,5%
Objetivo
Estudio específico del medicamento para determinar el efecto de la pioglitazona en la
morbilidad macrovascular y la mortalidad en pacientes con alto riesgo con DM2
Con o sin terapia de base
Pioglitazona Placeboversus
Desenlace primario: tiempo hasta el primer evento de mortalidad por todas las causas, IM no fatal,
accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención endovascular/quirúrgica en arteria coronaria/
miembros inferiores, amputacion por encima de tobillo
Desenlace secundario: momento hasta el primer caso de mortalidad por todas las causas,
IM no fatal, accidente cerebrovascular
Análisis estadístico
• ≥760 pacientes con ≥1 desenlace
• Se realizó el seguimiento del último paciente reclutado
durante hasta 30 meses
N = 5238; 34,5 meses de seguimiento en promedio
*Muerte por todas las causas, IM no fatal (incluso el IM asintomático), accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación de miembros
inferiores, revascularización coronaria o miembros inferiores.
Dormandy et ál. Lancet 2005;366:1279–89.
PROactive: la pioglitazona fue superior al placebo para el desenlace
secundario principal, pero no para el desenlace primario
Tiempo hasta el desenlace primario* Tiempo hasta la mortalidad por todas las causas,
IM no mortal, accidente cerebrovascularPioglitazona (514 eventos)
Placebo (572 eventos)
HR 0,90 (IC del 95%: 0,80-1,02)
p = 0,095
Pro
po
rció
n d
e e
ven
tos (
%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
25
20
15
10
5
00 6 12 18 24 30 36
Pro
po
rció
n d
e e
ven
tos (
%)
Tiempo desde la aleatorización (meses)
25
20
15
10
5
00 6 12 18 24 30 36
Pioglitazona (301 eventos)
Placebo (358 eventos)
HR 0,84 (IC del 95%: 0,72-0,98)
p = 0,027
Hospitalización por insuficiencia cardíaca:
6% (149 de 2605) con pioglitazona en comparación con el 4% (108 de 2633) con placebo; p = 0,007
Home et ál. Lancet 2009;373:2125–35.
Rosiglitazona: diseño del estudio RECORD
Principales criterios de inclusión
1. Pacientes con DM2 con la dosis máxima tolerada de metformina o con monoterapia de SU
2. Edad 40 a 75 años
3. IMC ≥25,0 kg/m2
Objetivo
Estudio específico del medicamento para comparar la morbilidad macrovascular y la mortalidad
de los pacientes con DM2 tratados con rosiglitazona + metformina/SU
ABIERTO
Rosiglitazona + metformina o
Rosiglitazona + SU
ABIERTO
Metformina + SUversus
Desenlace primario:
Tiempo hasta el primer evento de hospitalización o muerte cardiovascular
Análisis estadístico
• Margen de no inferioridad de 1,20 para el HR • Se realizó un seguimiento de 4000 participantes durante
una mediana de 6 años para una potencia del 99%
N = 5238; 34,5 meses de seguimiento en promedio
1. Información de prescripción de AVANDIA US. 2. Home et ál. Lancet 2009;373:2125–35.
3. Información de seguridad de la FDA. 4. Rosenson et ál. Am Heart J 2012;164:672–80.
Rosiglitazona: los resultados del estudio RECORD
no muestran un incremento de muerte CV
• En 2013, el comité de la FDA votó a favor de reducir las restricciones de seguridad de la rosiglitazona3
• Sin embargo, no existen datos prospectivos a largo plazo sobre la seguridad CV, por lo que la polémica sigue
abierta4
Rosiglitazona N = 2220
Control activo N = 2227
HR IC del 95%
Desenlace primario
Muerte u hospitalización CV 321 323 0,99 0,85-1,16
Desenlace secundario
Muerte por todas las causas 136 157 0,86 0,68-1,08
Muerte CV 60 71 0,84 0,59-1,18
IM 64 56 1,14 0,80-1,63
Accidente cerebrovascular 46 63 0,72 0,49-1,06
Muerte CV, IM o accidente cerebrovascular
154 165 0,93 0,74-1,15
Insuficiencia cardíaca 61 29 2,10 1,35-3,27
1. Información de prescripción de AVANDIA US. 2. Información de seguridad de la FDA.
3. Rosenson et ál. Am Heart J. 2012;164:672–80.
Seguridad CV de las TZD
• Las TZD causan o empeoran la insuficiencia cardíaca en algunos pacientes1
• Los metanálisis CV de 2007 sugirieron efectos diferentes en los desenlaces CV
• Los datos del estudio abierto RECORD sobre la rosiglitazona no mostraron
incremento en la muerte CV1
• La FDA disminuyó las restricciones de seguridad para la rosiglitazona después
del metanálisis de 20072, pero la polémica sobre la seguridad CV sigue abierta
“Dentro de la familia de PPAR, no existe un 'efecto de claase' y cada
agente debe considerarse único. La FDA ha ordenado que se
evalúe cada agente dentro de esta clase por separado de distintas
formas, incluso con estudios clínicos” 3
1. Información de prescripción de AVANDIA US. 2. Información de seguridad de la FDA.
3. Rosenson et ál. Am Heart J. 2012;164:672–80.
Evolución de los agentes para el tratamiento de la DM2
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013
Producción
de insulinas
de acción
lenta
Primer uso
de SU
Introducción de la
metformina
Se produce la
insulina humana
recombinante
Segunda
generación de
SU disponible Introducción de tres nuevas clases:
inhibidores de la α-glucosidasa,
meglitinidas y TZD
Glimepirida:
tercera generación
de SU
Inhibidores
de DPP-4
Agonistas del receptor
de GLP-1
Inhibidores de
SGLT-2
Insulina
degludec
← Agentes hipoglucemiantes previos →Nuevos agentes para el
tratamiento de la DM2
Insulina glargina
disponible2
23
Seguridad
CV
Metformina
SU
TZDExigencias
de la FDA
Interpretación
del ESCV
1. Nissen. Ann Intern Med 2012;157:671–2. 2. Nissen et ál. JAMA 2005;294:2581–6. 3. Nissen et ál. N Engl J Med 2007;356:2457–71. 4. ACCORD Study
Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59. 5. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/%20guidances/ucm071627.pdf
6. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf 7.
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm376683.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&u
tm_source=govdelivery
Los eventos CV adversos llevaron a que la FDA exija una demostración de la
seguridad CV para los nuevos medicamentos para disminuir la glucosa
← Agentes hipoglucemiantes previos
1961
2005
2007
2008
2008
2012
Estudio UGDP: se discontinuó la tolbutamida debido al
incremento de la mortalidad CV vs. otros grupos de tratamiento1
Durante la evaluación de la FDA, se descubrió que
el muraglitazar puede incrementar el riesgo CV2
Se asoció la rosiglitazona a un incremento del
riesgo de IM y a la muerte CV3
Estudio ACCORD: la disminución de la glucosa intensiva
estuvo asociada a un incremento de la mortalidad por todas
las causas4 HR 1,22 (IC del 95% 1,01-1,46); p = 0,04
Nuevas exigencias de la FDA5
Nuevas exigencias de la EMA6
Los nuevos medicamentos contra la diabetes deben demostrar la
seguridad CV con metanálisis y con un estudio de desenlace CV
(CVOT)
• El patrocinador retiró la
solicitud1
• Se retiró de la UE1
• Se restringió el uso en EE.UU.1*
*En 2013, el panel de la FDA votó a
favor de reducir las restricciones de
seguridad de la rosiglitazona7
25
1. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf
2. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf
Requisitos regulatorios para los estudios de desenlace
CV medicamento-específicos en la DM2
Pauta para la industria de la FDA de 20081 Guía de la EMA de 20122
“Para establecer la seguridad de un nuevo
medicamento contra la diabetes para tratar la DM2,
los patrocinadores deben demostrar que la terapia
no dará como resultado un aumento inaceptable del
riesgo CV”.
• Deben analizarse los eventos CV importantes
• Debe incluirse a la población de alto riesgo
• Se requieren datos de largo plazo (≥2 años)
• Un comité independiente debe realizar la
adjudicación prospectiva de eventos CV
• Los estudios fase II y III deben diseñarse y
realizarse de modo que permitan llevar a cabo un
metanálisis
“Debe someterse una evaluación de seguridad CV
con el poder suficiente, por ejemplo, un estudio de
desenlace CV específico, antes de la autorización de
comercialización, cada vez que exista o surja una
inquietud inherente a la molécula/mecanismos de
acción a partir de los estudios de registro
preclínicos/clínicos”.
Se recomiendan dos estrategias:
• Metanálisis de los eventos de seguridad
• Estudios de desenlace específicos controlados a
largo plazo con un seguimiento de entre 18 y 24
meses como mínimo
26
http://www.fda.gov/downloads//GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf
ESCV: estudio de seguridad cardiovascular.
Pautas de la FDA para los datos de desenlaces CV: límites del
metanálisis y requisitos para los estudios de desenlace
1,00,5 1,3 1,8 2,0
RR de incidencia de eventos CV con agentes de
investigación vs. el control en metanálisis
Límite superior de IC del 95% bilateral
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobación
Los estudios CV
posteriores a la
comercialización
pueden no ser
necesarios si RR de
metanálisis es <1,3
Si el RR en el metanálisis es
>1,3 y <1,8, se exige la
realización de un ESCV que
muestre un RR <1,3
27
Seguridad
CV
Metformina
SU
TZDExigencias
de la FDA
Interpretación
del ESCV
Diseño de los ESCV contemporáneos para la DM2
Objetivo
Determinar el efecto de un medicamento X en comparación con placebo/comparador sobre los desenlaces CV, en
pacientes con dosis efectiva de su terapia antidiabética oral y CV de acuerdo con los lineamientos locales para los
pacientes con DM2
Adaptación de Geiger et ál. Ther Innovation Reg Science 2014;1–15.
1. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
Cuidado regular: disminución de la glucosa, la PA los lípidos, etc.
PlaceboPacientes con alto
riesgo CV
Criterio de
valoración
primario
compuesto
EstadísticasRPre-
inclusiónMedicamento X
Eventos
La FDA recomienda los 3P-MACE como criterios de valoración CV primario o los 4P-MACE expandidos (p. ej., que
incluyan la hospitalización si se presenta angina de pecho inestable)1
Pruebas estadísticas de secuencia (superioridad evaluada solo si se establece una no inferioridad)
Los estudios se determinan según el número de eventos, no tienen una duración preestablecida
29
El rango temporal representa las fechas de conclusión estimadas según ClinicalTrials.gov
Adaptado de Johansen. World J Diabetes 2015;6:1092–96. ESCV: estudios de seguridad cardiovascular.
Descripción general de los ESCV de los
medicamentos antidiabéticos
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobación
CANVAS-R8
(n = 5700)Albuminuria
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
SAVOR-TIMI 531
(n = 16.492)1,222 3P-MACE
EXAMINE2
(n = 5380)621 3P-MACE
EMPA-REG OUTCOME®5
(n = 7034)≥ 691 3P-MACE
CANVAS10
(n = 4365)≥420 3P-MACE
CAROLINA®11
(n = 6000)≥631 4P-MACE
ITCA ESCV9
(n = 4000)4P-MACE
EXSCEL14
(n = 14.000)≥1591 3P-MACE
ESCV de inhibidores de DPP-4
ESCV de inhibidores de SGLT-2
ESCV de GLP-1 ESCV de ertugliflozina18
(n = 3900)3P-MACE
OMNEON13
(n = 4000)4P-MACE
CARMELINA12
(n = 8300)4P-MACE + renal
REWIND16
(n = 9622)≥1067 3P-MACE
2021
ELIXA3
(n = 6068)≥844 4P-MACE
LEADER6
(n = 9340)≥611 3P-MACE
SUSTAIN-67
(n = 3297)3P-MACE
Resultados de HARMONY19
(n = 9400) 3P-MACE
CREDENCE17
(n = 3700)Renal + 5P-MACE
DECLARE-TIMI 5815
(n = 17.150)≥1390 3P-MACE
TECOS4
(n = 14.724)≥1300 4P-MACE
30
1. Boussageaon et ál. PLoS Med. 2012; 9:e1001204. 2. UKPDS 34. Lancet 1998;352:837–53.
3. ADVANCE. New Engl J Med 2008;358:2560–72. 4. FDA Guidance for Industry.
5. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
Resumen
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobación
• La metformina ejerce varios efectos CV1
• Existe poca evidencia que evalúe el perfil de seguridad CV de las SU2,3
• El perfil de seguridad CV a largo plazo de los medicamentos dentro de la
clase de TZD sigue siendo polémico
• Los lineamientos de 2008 de la FDA exigen que los nuevos medicamentos
antidiabéticos demuestren la seguridad CV a través de un metanálisis y/o
de CVOT4,5
31Lago et al. Lancet 2007;370:1129–36.
El metanálisis demostró un incremento del riesgo de insuficiencia
cardíaca congestiva con pioglitazona y rosiglitazona
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobación
Peso Tasa de riesgo (IC del 95%) Tasa de riesgo (IC del 95%)
Estudios con
rosiglitazona
46,2% 2,41 (1,61-3,61)
Estudios con
pioglitazona
53,8% 1,32 (1,04-1,68)
Total 100,0% 1,74 (0,97-3,14)
Evaluación del efecto general: Z = 1,85 (p = 0,07)
Aumento del riesgoDisminución del riesgo
Comparación del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva
0,1 0,2 0,5 1 2 5 10
• En un metanálisis de 20.191 pacientes con prediabetes o DM2, el
aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva con TZD no
varió entre la rosiglitazona y la pioglitazona (p = 0,07)
32Simpson et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:43–51.
El metanálisis de la red sugiere una posible variación
entre las SU en cuanto a los efectos de mortalidad
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobación
Clorpropamida 1,34 (0,98-1,86)
Tolbutamida 1,13 (0,90-1,42)
Glibenclamida (grupo de referencia) Referencia
Glipizida 0,98 (0,80-1,19)
Glimepirida 0,83 (0,68-1,00)
Gliclazida 0,65 (0,53-0,79)
Clorpropamida 1,45 (0,88-2,44)
Tolbutamida 1,11 (0,79-1,55)
Glibenclamida (grupo de referencia) Referencia
Glipizida 1,01 (0,72-1,43)
Glimepirida 0,79 (0,57-1,11)
Gliclazida 0,60 (0,45-0,84)
Mortalidad por
todas las causas
Mortalidad
cardiovascular
0,11,0
Menor riesgo que para el grupo de referencia Mayor riesgo que para el grupo de referencia
10,0
0,5 1,0 2,0
Riesgo relativo (intervalo creíble del 95%)
33
1. UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–53. 2. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–65. 3. Duckworth et ál. N Engl J Med 2009;360:129–39.
4. ACCORD. N Engl J Med 2008;358:2545–59. 5. ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:2560–72. 6. Dormandy et ál. Lancet 2005;366:1279–89. 7. Mahaffey
et ál. Am Heart J 2013;166:240–9.e1. 8. Scirica et ál. N Engl J Med 2013;369:1317–26. 9. White et ál. N Engl J Med 2013;369:1327–35. 10. Bentley-Lewis
et ál. Am Heart J 2015;0:1–8.e7. 11. Bethel et ál. Diabetes Obes Metab 2015;17:1395–402. 12. Zinman et ál. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
Los ESCV están diseñados para evaluar los efectos de un medicamento
específico o de una estrategia de tratamiento (ej: disminución de la glucosa)
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobación
Estudios de estrategias de tratamiento
(reducción intensiva vs. reducción regular de
la glucosa)
Estudios compuesto-específicos
UKPDS1,2 FPG <6 vs. <15 mmol/L También se evaluó metformina vs. SU + insulina2
VADT3 HbA1c ≤6 % vs. 8-9%
ACCORD4 HbA1c <6 % vs. 7-7,9%
ADVANCE5 HbA1c <6,5 % vs. SOC También se evaluó la gliclazida + otros medicamentos del
brazo intensivo vs. el brazo de cuidado regular
PROactive6 Pioglitazona vs. placebo
RECORD7 Rosiglitazona + metformina o SU vs. metformina + SU
SAVOR-TIMI 538 Saxagliptina vs. placebo
EXAMINE9 Alogliptina vs. placebo
ELIXA10 Lixisenatida vs. placebo
TECOS11 Sitagliptina vs. placebo
EMPA-REG OUTCOME®12 Empagliflozina vs. placebo
34
1. Hirshberg & Katz. Diabetes Care 2013;36(suppl 2):S253–8.
2. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
Consideraciones para la interpretación de los CVOT
contemporáneos compuesto-específicos
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobación
Las autoridades regulatorias requieren que se demuestre la seguridad CV de los nuevos
medicamentos antihiperglucémicos, ya que no pueden asumirse “efectos de clase” con base
en los estudios específicos de un medicamento
Características de diseño
• La mayoría de los CVOT utilizan pruebas jerárquicas para evaluar la superioridad después de establecer la no
inferioridad
• En general, los CVOT se determinan según los eventos; la duración del estudio solo puede ser estimada1
Poder y duración
• Los desenlaces primarios y secundarios varían entre los estudios (3P-MACE y 4P-MACE son desenlaces
• primarios frecuentes)2Resultados
• Los criterios de inclusión pueden variar entre los estudios (p. ej., el nivel de riesgo CV preexistente o antecedentes de
ECV, duración de la DM2)
• Se debe tener cuidado al comparar los resultados entre estudios1
Población
Terapia de base
• Los estudios se realizan teniendo cuidado estándar usual (p. ej., con el uso frecuente de antihipertensivos y estatinas);
por lo tanto, los factores de riesgo CV (p. ej., PA, C-LDL) generalmente están bien controlados
• Los investigadores deben adaptar la terapia de base según los lineamientos locales1
35
1. Dell et ál. ILAR J. 2002;43:207–213. 2. Eng. Radiology 2003;227:309–13.
3. Preiss et ál. Am Heart J 2011;161:210-219.e1. 4. Zinman et ál. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
Consideraciones estadísticas en la interpretación de los CVOT
Si el RR en el
metanálisis es
>1,8, no se
respalda la
aprobaciónTasa de eventos
• Los lineamientos de la FDA de 2008 hacen hincapié en
la necesidad de llevar a cabo estudios de la DM2 que
obtengan suficientes desenlaces
• La tasa de eventos varía según el riesgo CV basal de la
población de estudio3
Tasa de eventos (eventos/1000 paciente-año)
Características basales Muerte CV
ECV 16,7
Sin ECV 3,6
El poder es la probabilidad de que se detecte el efecto,
si es que existe
• Generalmente, se establece el poder entre el 80% y el
90% (o sea, la probabilidad de demostrar la significancia
estadística si el efecto real es, al menos, tan
pronunciado como se especifica)1
La evaluación jerárquica de la no inferioridad y luego de
superioridad es muy frecuente entre los CVOT, p. ej., en un
protocolo reciente:4
1. Análisis primario de no inferioridad para 3P-MACE
2. Si lo supera, se realiza un análisis de no inferioridad
para 4P-MACE (desenlace secundario clave)
3. Si lo supera, se realiza un análisis de superioridad,
primero para 3P-MACE y, de ser positivo, para 4P-
MACE
El tamaño de la muestra se debe planear con anticipación• Variables necesarias para el cálculo1,2:
1. Tamaño supuesto del efecto (y margen de no inferioridad aceptado)
2. Tasa de eventos prevista en el grupo control
3. Poder deseado
4. Nivel de significación (incluido el análisis interino)
