Seminário - Ciclo do HPV

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1.0 Diversidade entre os Papilomas Vírus Humano

• Os Papiloma Vírus infectam células de mamíferos, aves e répteis;• Dentre aqueles que infectam humanos (HPVs), mais de 100 diferentes tipos já foram identificados;• Podem ser divididos em três Supergrupos:

• Grupo A • Sexualmente transmissíveis;• incluem tipos que infectam pele e mucosa;• Dividem-se entre vírus de alto-risco e baixo-risco; • Podem causar de papilmas benignos e verrugas á lesões das mucosas, neoplasia de alto grau e câncer;•Ex: HPVs: 16, 18, 54, 6, 11, 2, 10

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1.0 Diversidade entre os Papilomas Vírus Humano

• Os Papiloma Vírus infectam células de mamíferos, aves e répteis;• Dentre aqueles que infectam humanos (HPVs), mais de 100 diferentes tipos já foram identificados;• Podem ser divididos em três Supergrupos:

• Grupo B • Causam infecções latentes e inexpressivas na população comum;• Podem causar câncer de pele em indivíduos imuno-suprimidos ou com defeitos hereditários;• Exemplos: HPVs 5 e 4

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1.0 Diversidade entre os Papilomas Vírus Humano

• Os Papiloma Vírus infectam células de mamíferos, aves e répteis;• Dentre aqueles que infectam humanos (HPVs), mais de 100 diferentes tipos já foram identificados;• Podem ser divididos em três Supergrupos:

• Grupo E • Apenas três HPVs deste grupo são conhecidos;• Causam papilomas cutâneos na população geral;• Exemplo: HPV 1

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2.0 Problemas no Desenvolvimento de um Modelo de doença associada à HPV

• Diferentes HPVs evoluíram para preencher diferentes nichos, e alguns vírus de grupos evolucionários diferentes são capazes de infectar o mesmo tipo de epitélio;• Apesar desta heterogeneidade, todos os HPVs são exclusivamente epiteliotrópicos e não infectam as camadas mais inferiores da pele (derme);• Para a aplicação de um modelo geral, todas as características evolucionárias, sítios de infecção e modo de transmissão de cada um deles deve ser levada em consideração;• •

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV

•A maioria dos estudos foram centrados no HPV 16• O ciclo organiza-se em 5 fazes:

• Infecção e liberação do material genético;• Manutenção do genoma;• Fase proliferativa;• Amplificação do genoma;• Síntese viral;

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV• 3.1 Infecção e Liberação do DNA

• Infecção ocorre na camada basal do epitélio;• Para que a lesão se mantenha, o vírus deve infectar uma célula tronco epitelial;• Heparan sulfato parece ser necessário à ligação da partícula viral na célula alvo;• A internalização da partícula viral na célula pode demorar horas e é mediada por vesículas revestidas por clatrina;• A liberação do DNA pode ser facilitada pelo rompimento das pontes de sulfeto entre as proteínas do capsídio no ambiente redutor da célula;• O DNA uma vez livre é transportado para o interior do núcleo

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV• 3.1 Infecção e Liberação do DNA

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV• 3.2 Manutenção do genoma

• Epissomo com baixo número de cópias nas camadas basais do epitélio;• As proteínas virais E1 e E2 são expressas e necessárias para manter o DNA do vírus na forma epissomal;• As proteínas virais E1 e E2 também são necessárias para facilitar a segregação correta do genoma viral durante a divisão celular;• O genoma viral é mantido na camada basal com 10 a 200 cópias por célula;• As proteínas E1, E2, E6 e E7 são expressas em baixo nível, porém apenas E1 e E2 já são suficientes para a manutenção basal dos epissomos virais;

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV• 3.3 Fase Proliferativa

• HPV e o Ciclo Celular natural das células epiteliais;• Papel da Diferenciação Celular

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV• 3.3 Fase Proliferativa

• HPV e o Ciclo Celular natural das células epiteliais;• Papel das Proteínas E6 e E7

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV• 3.4 Amplificação do genoma

• Ocorre no meio das camadas superiores;• Deve-se a um aumento da atividade do promotor tardio (p670) dependente de diferenciação;• A regulação para cima de p670 aumenta a expressão das proteínas virais envolvidas na replicação (E1, E2, E4 e E5);• As proteínas proliferativas (E6 e E7) não são afetadas;• Importância das proteínas E1 e E2 na replicação do DNA viral;

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3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV

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3.5 Síntese Viral• Amplificação do genoma => expressão das proteínas estruturais L1 e L2 nas camadas superficiais• Produzidas nas células que expressam E4• L2 => L1 => partículas infecciosas

Genoma com 8000 pbCapsídeo com 360 cópias de L1 + 12 cópias de L2 =

capsômero icosaédrico

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• Corpos PML => podem ser sítios de replicação do DNA viral => facilita o empacotamento• L2 – Aumento o empacotamento e a infectividade• Para ser bem-sucedido o vírus precisa escapar da célula epitelial infectada e sobreviver no ambiente extra-celular e daí causar mais infecções• Os HPV são:

resistentes à dessecação – escamas de queratina

não-líticos• Retenção dos antígenos virais compromete a sua detecção pelo sistema imune – mecanismos que limitam a apresentação dos epítopos virais nas camadas epiteliais profundas• Proteínas virais => prejudicam a formação da queratina• E4 => afeta diretamente a integridade da queratina permitindo a ascensão do vírus

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4.0 Organização do ciclo de HPVs de diferentes tipos• Seguem basicamente os mesmo passos já descritos• Algumas diferenças nas estratégias de infecção:

subgrupo B2 (HPV4) possui E7 sem LXCXE e E4 (HPV4) não apresenta um motivo clássico de ligação à queratina presente nos HPVs 1 e 2.

supergrupo A X supergrupo E

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• Isso acarreta em diferenças nas rotas de transmissão viral e no número de partículas virais de modo a permitir a infecção sem estimular o sistema imune

•Regiões gênicas correspondentes a E1 e L1 são as mais conservadas entre os diferentes tipos de HPVs – fundamentais para sobrevivência

5.0 Regressão de lesões e latência• Modelos experimentais geram conclusões que podem ser usadas nas infecções mucosas em humanos: Inoculação de ROPV em coelhos e de COPV em cães => lesões => entre a 8ª e a 12ª semana ocorre infiltração linfocitária e regressão => em torno da 16ª semana ocorre a cura

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• Quando o sistema imune está deficiente, as lesões podem se disseminar amplamente e serem refratárias ao tratamento• Destaque para os pacientes com transplante renal, infecção pelo HIV ou com problemas genéticos hereditários• Vírus do subgrupo B1 => infecções inaparentes• HPV16 => pode estar presente em lesões cervicais sem aparentar doença óbvia => latência => expressão gênica é restrita a E1 e E2• Queda de imunidade => vírus da camada basal é reativado

6.0 Infecção produtiva, infecção abortiva e câncer associado ao HPV• Ausência de regressão => persistência da lesão => câncer• HPVs de alto risco do supergrupo A => câncer cervical

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• Subgrupo B1 => câncer de pele do tipo não-melanoma• HPV de alto risco do supergrupo A => infectam sítios genitais em homens e mulheres e causam lesões superficiais na cérvice NIC1 NIC2 NIC3 Câncer• NIC1 => baixo grau => mesmo que uma infecção produtiva causada por outros HPVs• NIC2 e NIC3 => alto grau => fase proliferativa extensa de modo que o ciclo é sustentado por uma fase produtiva viral discreta

Quando não controladas pelo sistema imune...

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• Evento-chave para progressão de lesões produtivas para neoplasia de alto grau => desrregulação na expressão das proteínas virais transformadoras E6 e E7 => causando aumento na proliferação celular e incapacidade de reparar mutações secundárias no DNA da célula hospedeira • Progressão de NIC3 para o câncer => cópias integradas do genoma viral + alta expressão de E7• Zona de transformação

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• Zona de transformaçãojunção escamocolunar exteriorizada =>

particularmente susceptível ao câncer cervical => HPV16 não consegue completar seu ciclo => infecção não produtiva (comprova a habilidade dos vírus causadores de tumor).

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• Visão histológica da zona de transformação

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7.0 Organização do ciclo entre papilomavírus animais• Fazem parte de grupos evolucionários que não contém nenhum membro que infecte humanos – caminhos distintos• Capazes de transformar células em culturas• Exceção: supergrupos B e E também são encontrados em animais• BPV1 e BPV2 => fibropapilomavírus => lesões envolvendo a derme• BPV1 => verrugas cutâneas e tumor em cavalos• BPV4 => tumor gastrointestinal que pode progredir para câncer no gado que tem samambaia na dieta => quercetina da planta é um co-carcinógeno