SEMINÁRIOS Mestrado Integrado em Medicina · Valor Prognóstico do ... em doentes não tratados...
Transcript of SEMINÁRIOS Mestrado Integrado em Medicina · Valor Prognóstico do ... em doentes não tratados...
Unidade Curricular de Doenças Infecciosas
Regente: Prof Doutor António Meliço-Silvestre
SEMINÁRIOS
Mestrado Integrado em Medicina Coordenador: Prof Doutor Vítor Duque
Infecção VIH/SIDA
Métodos de diagnóstico e monitorização (Prof Doutor Vítor Duque) História natural (Prof Doutor Vítor Duque)
Diversidade genética e resistências (Prof Doutor Vítor Duque) Terapêutica antirretrovírica- novos aspectos (Prof Doutor Vítor Duque)
TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA - NOVOS ASPECTOS
INTRODUÇÃO
gp120
gp41
p17
Capsídeo p24
TI
ARN
MHC
Camada lipídica
Matriz
Envelope
Genoma e partícula do HIV-1
Genoma e partícula do HIV-2
Envelope gp105
gp36
Matrix p15
Capsídeo p26
TI
ARN
MHC
Camada lipídica
vpx
vpr
Ciclo de replicação do HIV-1
Inib Transcriptase inversa
Inibidores da Protease
Inibidores da Fusão
Antagonistas dos Correceptores
Inibidores da Integrase
Inibidores da Maturação
TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA
Quando começar: 2008 vs 2006
Recomendação Recomendação para início de
terapêutica
Recomendação para não início de
terapêutica
DHHS 2008[1] CD4+ < 350 células/mm3
Doença definidora de SIDA
Grávida
Nefropatia associada à infecção HIV-
Coinfecção HBV, quando há
indicação para tratamento HBV
CD4+ > 350 células/mm3
EACS 2007[2] CD4+ < 350 células/mm3
CD4+ entre 350- 500 células/mm3 com
HIV-1 RNA elevado
Infecção Oportunista
CD4+ > 500 células/mm3
IAS-US 2006[3] Doença activa
CD4+ ≤ 200 células/mm3
Sem doença indicadora, mas CD4+ entre
200-350 células/mm3
CD4+ > 350 células/mm3
1. US Department of Health and Human Services. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/Default.aspx. 2. European AIDS Clinical Society.
Available at: http://www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. 3. Hammer SM, et al. JAMA. 2006;296:827-843.
Quando começar ?
Guidelines europeias Versão 7.0
Outubro de 2013
NITI (7) Abacavir ABC Didanosina DDI Emtricitabina FTC Lamivudina 3TC Estavudina D4T Tenofovir TDF Zidovudina AZT NNITI (5) Delavirdina DLV Efavirenze EFV Etravirina ABC Nevirapina NVP Rilpivirina RIL
IP (9) Atazanavir/r ATV/r Darunavir/r DRV/r Fosamprenavir/r FPV/r Indinavir/r IDV/r Lopinavir/r LPV/r Nelfinavir/r NFV/r Ritonavir RTV (r) Saquinavir/r SQV/r Tipranavir/r TPV/r
Inibidores da entrada
Inibidores da fusão
Enfuvirtide T-20
Antagonistas CCR5
Maraviroc MVC
Medicação Antirretrovírica Actual (26)
Inibidores da Integrase (3)
Raltegravir RAL
Elvitegravir/cobicistate EVG/COB
Dolutegravir DLG
Tratamento inicial: Escolha da associação
• Considerações:
– Comorbilidades (ex: doenças do fígado, psiquiátricas ou cardiovasculares; tuberculose; gravidez)
– Potencial de adesão
– Conveniência (ex: número de comprimidos, frequência)
– Efeitos adversos potenciais
– Interacções potenciais
– Potencial para gravidez
– Resultados do teste de resistências
– Género e contagem de CD4+, para a nevirapina
– Determinação HLA B*5701, para o abacavir
Tratamento Inicial: escolha da associação
• Três possibilidades: – 1 NNITI + 2 NITIs
– 1 IP + 2 NITIs
– 1 II + 2 NITIs
– 3 NITIs (NÃO)
• Combinação a preferir - NNITI ou II ou IP + 2 NITIs
• Inibidores da fusão – não recomendados para início de terapêutica
Primeira escolha
Alternativa
Não Recomendado
Elevada falência virológica precoce Didanosina + tenofovir Eficácia virológica inferior Abacavir + lamivudina + zidovudina Delavirdina Sem benefício demonstrado Associações de 3-classes
Não Recomendado
Toxicidade elevada Estavudina + lamivudina
Indinavir + ritonavir
Ritonavir isolado
Nevirapina
naïve: ♂ CD4+ > 400 células/mm³
♀ CD4+ > 250 células/mm³
Não Recomendado
* Mulheres em idade fértil que tentam conceber ou que não usam método eficaz de
contracepção.
Toxicidade elevada Didanosina + estavudina
Atazanavir + indinavir
2-NNRTI
Teratogenicidade Potencial
Efavirenze *
Nelfinavir
Evitar durante a gravidez (especialmente 1º trimestre) e
na mulher com potencial de engravidar *
Sem benefício
Perfil de resistência equivalente emtricitabina + lamivudina
FALÊNCIA DA TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA
Falência do Tratamento
Virológica: HIV RNA >50 cópias/mL após 24 semanas, após iniciar ou modificar
tratamento
Imunológica: Falência para atingir ou manter uma contagem de CD4 + adequada apesar
de supressão virológica
Clínica: Ocorrência de infecções e tumores oportunistas (após ≥3 meses de
tratamento; exclui síndromas de reconstituição imune)
Obter o indetectável
24 semanas; *MOTIVATE 1
1 Nelson M et al. JAIDS 2005;40:404–412. 2 Hicks C et al. ICAAC 2004. Abstract 1137a. 3 Hill A & Moyle G et al. 12th BHIVA 2006. Poster P1. 4 Lazzarin A et al. XVI IAC, 2006. Abstract TuAB0104. 5 Nelson M et al. 14th CROI, 2007. Abstract 104aLB. 6 Lalezari J et al. 14th CROI, 2007, Abstract 104bLB. 7 Cooper D et al. 14th CROI, 2007. Abstract 105aLB. 8 Steigbigel R et al. 14th CROI. 2007. Abstract 105bLB.
% D
oe
nte
s
100
80
60
40
20
0
MOTIVATE5-6* <50
TORO1 <50
BENCHMRK7-8 <50
16%
POWER3-4 <50
45%
RESIST2 <50
25%
49%
61%
Novos agentes anti-retrovíricos ou recentemente aprovados
Vírus maduro
Maraviroc
Inibidores da
entrada
Inibidores da
transcriptase inversa
Etravirina
Rilpivirina
Inhibitors da
Integrase
Raltegravir
Elvitegravir
Dolutegravir
IPs
Darunavir Tipranavir
I. maturação
Bevirimat
Inibidores da Entrada
HIV R5 (NIS)
Utilização dos Co-receptores
HIV X4 (IS)
CXCR4 CCR5 CD4+
Linhas de células T Cultura primária de Linfócitos
Monócitos/Macrófagos
CD4+ naïve CD4+ memória
Haase AT. Rev Immunol 2005;5:783-92
Eventos Precoces na Transmissão Vaginal do HIV
Modelo Baseado em Estudos de Infecção de “Simian Immunodeficiency Virus” em Primatas não Humanos
Formação Sincicial em Cultura de Células MT-2
Características Biológicas do HIV-1
Lancet Infect Dis 2002;2(8):461-71
27
Valor Prognóstico do Fenótipo SI*: Cohort de Amesterdão
• Estudo prospectivo
– 225 homens infectados por HIV-1 acompanhados durante uma média de 25 meses, início em Maio de 1988
– 37/225 (16,4%) receberam zidovudina
– 12% dos isolados na linha de base em doentes não tratados eram SI
• Progressão para SIDA (% doentes)
– Vírus SI: 70,8%
– Vírus NSI: 15,8% (P<0,001)
• Análise Multivariada
– Risco relativo para SIDA:
– Vírus SI 6,7 (95%IC 3,5–12,7)
– (+) p24 4,9 (95%IC 2,4–10,0)
– CD4+ <300 4,3 (95%IC 2,3–8,0) Koot M, et al. Ann Intern Med 1993;118:681–688
Co
nta
gem
de
CD
4 (
célu
las/
mm
3)
Impacto dos Vírus SI na Contagem dos CD4+
Tempo (meses) –48 –36 –24 –12 0 12 24 36
Conversão NIS para IS
NSI (n=45)
SI (n=45)
0
200
400
600
800
*SI ~ D/M ou X4 NSI ~ R5
28
Aumento da Proporção de Vírus X4 Explicado pelo Nadir da Contagem dos CD4+
100
80
Do
en
tes
com
D
/M o
u V
íru
s X
4 (
%)
0
40
60
NS
NS NS P<0,001
Doentes naive Doentes tratados
Nadir de CD4 (células/mm3)
(n=182)(n=45)
61–176
(n=109)(n=45)
18–60
(n=52)(n=47)
≤17 >176
(n=633)(n=45)
20
% de Doentes com HIV D/M ou X4 de acordo com o nadir dos CD4+ pré-tratamento e a exposição à TARV
Hunt PW, et al. J Infect Dis 2006;194:926–930
Métodos Fenotípicos para a Determinação do Tropismo
• Primeira geração
– Validação prospectiva (eg, MOTIVATE)
– Detecção vírus CXCR4: 100% numa mistura a 10%
– Não disponíveis comercialmente
• Segunda geração
– Detecção de vírus CXCR4: 100% numa mistura a 0,3%
– Validação retrospectiva no ACTG 5211
– Disponíveis comercialmente
Trinh L, et al. Resistance Workshop 2008. Abstract 118.
MOTIVATE 1 & 2: MVC in Treatment-Experienced Patients With R5 Virus
• Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb/III study
Placebo + OBR (n = 209)
MVC* 150 mg or 300 mg QD + OBR (n = 414)
MVC* 150 mg or 300 mg BID + OBR (n = 426)
2:2:1 randomization; stratified by ENF use and
HIV-1 RNA < or 100,000 c/mL
Week 24 primary endpoint analysis
Week 48
*Patients receiving PI (except TPV) or delavirdine received 150 mg; all others received 300 mg.
Patients infected with R5, HIV-1 RNA ≥ 5000 copies/mL, stable
ART or no ART for ≥ 4 weeks, and previous ART
experience with ≥ 1 agent (≥ 2 for PIs) from 3 of the 4
antiretroviral drug classes for ≥ 6 months or documented
resistance to members of 3 of 4 classes
(N = 1049)
Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.
MOTIVATE 1 & 2: Eficácia Virológica Combinada, Semana 48
Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.
0 4 20 28
Do
en
tes c
om
AR
N
HIV
-1
< 5
0 c
óp
ias/m
L (
%)
40
30
20
0
Tempo (Semanas)
16,7%
43,2%*
45,5%*
100
90
80
70
60
50
10
8 12 16 24 32 36 40 44 48
Placebo + RBO (n = 209)
MVC 2ID + RBO (n = 426)
MVC ID + RBO (n = 414)
*P < 0,0001 vs placebo
Variação Média no RNA HIV-1 desde a Linha de Base até à Semana 24, de Acordo com CV de Base e uso de Enfuvirtide no RBO
-2,18
-1,20 -1,31
-1,97 -2,08 -2,08
49
98 107 0
67 130 127 N=
-2,10
-1,45
-2,02
HIV-1 RNA cópias/mL (linha de base)
-2,18
-0,94
-2,02
70 46 135 93 139 95
< 100000 ≥ 100000
Var
iaçã
o M
édia
no
RN
A H
IV-1
des
de
a lin
ha
de
bas
e (l
og
10 c
óp
ias/
mL
)
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0 N=
Sem Enfuvirtide Com Enfuvirtide
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
MVC ID + RBO
MVC 2ID + RBO
Placebo + RBO Inclui todos os doentes que receberam pelo menos uma dose da
medicação em estudo
Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Apresentação 104bLB MOTIVATE 1 – Semana 24
Inibidores da Integrase
BENCHMRK 1 & 2: RALTEGRAVIR Doentes Experimentados
Doentes infectados por HIV-1 com resistência a três classes
e HIV-1 RNA > 1000 cópias/mL
(BENCHMRK-1: N = 352; BENCHMRK-2: N = 351)
Placebo + RBO*
(BENCHMRK-1: n = 118; BENCHMRK-2: n = 119)
RAL 400 mg 2ID + RBO* (BENCHMRK-1: n = 232; BENCHMRK-2: n = 230)
Semana 156 Seguimento planeado
*RBO seleccionado pelo investigador com base nos dados da resistência e história de base; inclusão de DRV e TPV permitido.
Semana 48 Análise actual
Semana 16 Análise primária
Placebo + RBO
RAL + RBO
1. Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365. 2. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.
Semanas
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL
(%)[2
]
P < .001 às Semanas 16 e 48
0
0
2 4 8 12 16 24 32 40 48
20
40
60
80
100
BENCHMRK 1 & 2: Doentes com HIV-1 RNA < 50 cópias/mL, Semana 48
• 71% dos doentes no grupo RAL PSS ≥ 2 na linha de base tinham HIV-1 RNA < 50 c/mL na Semana 48 (vs 37% com placebo)[1]
• 89% dos doentes no grupo RAL com a primeira utilização de ENV e DRV/RTV tiveram HIV-1 RNA < 50 c/mL na semana 48 (vs 68% com placebo)[1]
64%
34%
BENCHMRK 1 & 2: Análise da Resistência e da Resistência Cruzada ao Elvitegravir (EVG)
• 67% (63/94) dos doentes com falência virológica ao RAL* no BENCHMRK 1 e2 tinham ≥ 1 mutação na integrase[1]
• Falência virológica geralmente associada com as mutações Q148, N155, ou Y143 em combinação com pelo menos 1 outra mutação
• Informação separada de 2 doentes com falência virológica em EVG/RTV, sem resposta do HIV-1 RNA durante a primeira semana após mudança para RAL[2]
– Sugere alto nível de resistência cruzada entre EVG e RAL
*Em doentes para os quais os dados genotípicos da integrase estavam disponíveis na linha de base e no acompanhamento
1. Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365. 2. DeJesus E, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB032.
Próxima Geração de NNITIs
Doentes infectados por HIV com falência virológica ao regime HAART actual
com história de ≥ 1 mutação de resistência aos NNRTI, ≥ 3 mutações primárias aos IP,
e HIV-1 RNA > 5000 cópias/mL
(DUET-1: N = 612; DUET-2: N = 591)
Placebo + DRV/RTVcom RBO*
(n = 604)
ETR 200 mg 2ID +
DRV/RTV com RBO* (n = 599)
Semana 48
*RBO seleccionada pelo investigador consistindo em DRV/RTV 600/100 mg/dia 2ID + ≥ 2 NRTIs ± ENF.
Semana 24 referência primária
DUET-1 & -2: Ensaios de Fase III de ETRAVIRINA + DRV/RTV-Contendo RBO
Variação média na contagem de CD4+ à semana 48 significativamente maior no braço ETR : +98 células/mm3 vs +73 células/mm3 no placebo
DUET-1 & -2: VL < 50 cópias/mL,
Semana 48
Haubrich R, et al. CROI 2008. Abstract 790. Johnson M, et al. CROI 2008. Abstract 791.
Semanas
Do
en
tes
Co
m H
IV-1
RN
A
< 5
0 c
óp
ias/m
L (
% ±
95
% C
I)
20
0
60
70
90
100
0 20 48
50
30
ETR (n = 599)
Placebo (n = 604)
40 32 24 2 4 8 12 16
80
40
10
61%
40%
P < .0001
ITT-TLOVR
DUET-1 & -2: Factores de resposta à ETR e Resistência na Falência
• Mutações à ETR (n = 17) pesadas com base no impacto da resposta
– 3.0: Y181I/V
– 2.5: L100I, K101P, Y181C, M230L
– 1.5: V106I, V179F, E138A, G190S
– 1.0: V90I, A98G, K101E/H, V179D/T, G190A
Vingerhoets J, et al. Resistance Workshop 2008. Abstract 24.
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
óp
ias/
mL
at
Sem
ana
24
(%
)
Categoria por Score Ponderado
0-2.0 2.5-3.5 > 3.5 0
10
20
30
40
50
60
70
80
100
74.4
52.0
37.7
DUET-1 & -2: Segurança da ETR
• Erupção cutânea mais frequente no braço ETR vs placebo (19% vs 11%; P < .0001)[1]
– Mais frequente mas não mais severo na mulher como no homem (30% vs 18%; P = .0365)
– Conduziu a descontinuação em 2% dos doentes
– Não houve relação entre erupção cutânea e erupção cutânea prévia associada com os NNRTI, CD4+ ou ETR PK
1. Mills A, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0059. 2. Katlama C, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0056.
ES Neuropsiquiátricos à Semana 48, 2] ETR
(n = 599) Placebo (n = 604)
Qualquer 30 34
Sistema Nervoso 17 20
PsiquiátrIco 17 20
*ES Neuropsiquiátricos identificados com base noutros NNRTIs, particularmente EFV.
Novos Agentes em Combinação
Estudo TRIO: RAL + ETR + DRV/RTV Eficácia equivalente a 3 agentes activos
• Estudo multicêntrico, fase II de DRV/RTV + ETR + RAL (N = 103); adição de NRTIs, ENF à descrição do médico
– Critérios de inclusão: susceptibilidade ao DRV e ETR com base em ≤ 3 DRV e ≤ 3 ETR RAMs
– 59% dos doentes tinham < 1 agente activo na RBO, tal como avaliado pelo GSS
– 12% (12/101) dos doentes com ENF no RBO; 10/12 naïve para o ENF
• HIV-1 RNA < 50 cópias/mL em 90% (95% CI: 85% to 96%) dos doentes à Semana 24
– Os 10 doentes com HIV-1 RNA detectável à semana 24, apenas 3 com HIV-1 RNA > 400 cópias/mL
• Mediana da contagem de CD4+ aumentou desde a linha de base até à Semana 24: 99 células/mm3 (IQR: 32-147)
• 2 Efeitos secundários associados ao fármaco (grau 4); apenas 1 conduziu à descontinuação do tratamento
Yazdanpanah Y, et al. IAC 2008. Abstract THAB0406.
Novos Agentes em Investigação
INIBIDOR DA MATURAÇÃO
Bevirimat: Mecanismo de Acção
Lalezari J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 891.
P6
Poliproteína GAG
CA MA NC
P6 CA MA NC
protease
Protease
Não tratado
Brotamento da partícula HIV
Tratado
SP-1
CélulaCD4+ Clones resistentes ao Bevirimat contêm
polimorfismos no local de clivagem CA-SP1 (codões 369-371)
Bevirimat
Bevirimat Study 203: Impacto dos Polimorfismos do Gag nas Taxas de resposta
Lalezari J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 891.
-1,4
-1,2
-1,0
-0,6
-0,2
0
-0,16 -0,24
-0,32
-1,08
-1,26
-0,8
-0,4
Var
iaçã
o d
o H
IV-1
RN
A d
esd
e a
linh
a d
e b
ase
at
é ao
dia
14
(lo
g 10 c
óp
ias/
mL)
Rastreio prospectivo de polimorfismos no Gag aumentam a resposta virológica ao bevirimat
38% de prevalência de polimorfismos no Gag nos codões 369-371 em 1034 doentes – Prevalência parece não relacionada
com a experiência anti-retrovírica
Segurança/tolerabilidade comparável com bevirimat vs placebo
369 370 371 Nenhuma em 369-371 Nenhuma e Cmin > 20 µg/mL
Posição dos Polimorfismos
n= 6 16 12 17 13
ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-CCR5
Anticorpo Monoclonal Anti-CCR5 (PRO 140): Redução de HIV-1 RNA
Jacobson JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1269a.
*P ≤ 0,01 †P ≤ 0,001 ‡P ≤ 0,0001
5/5 doentes no braço 10-mg tinham ≥ 2 log10 cópias/mL de redução
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
0
0,5
0 20 40 60 Dias
Var
iaçã
o M
edia
na
do
RN
A
HIV
-1 (
log 1
0 c
óp
ias/
mL)
-0,5
15 35 55 10 30 50 5 25 45
Placebo (n = 5) 5 mg/kg (n = 5) 10 mg/kg (n = 5)
*
* *
†
‡
† †
†
‡
‡
‡
‡
‡
Infusão de uma única dose
VACINA CONTRA A INFECÇÃO HIV-1
Proteínas recombinantes (gp120)
Peptídeos sintéticos (V3)
DNA
Vectores recombinantes vivos
(víricos, bacterianos)
Vírus inativados
Vírus vivos atenuados
WHO/UNAIDS
Vacina contra o HIV-1
Métodos para o Desenvolvimento de Vacinas anti-HIV
Markel H. N Engl J Med 2005;353:753-757
Vacinas que Induzem uma Resposta Humoral
Phimister E. In Search of a Better HIV Vaccine — The Heat Is On. N Engl J Med 2003;348:7
Johnston M, Fauci A. N Engl J Med 2007;356:2073-2081
Curso da Infecção HIV em Indivíduos Não Vacinados e em Vacinados com uma Vacina Hipotética
V520 Vaccine
(Vaccine Research Center)
Candidate Vaccines Currently in Clinical Trials
Johnston M, Fauci A. N Engl J Med 2007;356:2073-2081
A Investigação da Infecção VIH: da Ciência Básica à Clínica
Anthony Fauci,
the director of the NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases):
Steinbrook R. One Step Forward, Two Steps Back — Will There Ever Be an AIDS Vaccine? N Engl J Med 2007;357:2653-2655.
“To be brutally honest with ourselves, we have to leave open the possibility
. . . that we might not ever get a vaccine for HIV.
People are afraid to say that because they think it would then indicate that maybe we are giving up. We are not giving up. We are going to push this agenda as aggressively and energetically as we always have.
But there is a possibility — a clear finite possibility — that that’s the case.”
FIM