Terapêutica proativa Combinação de corticoide e inibidorde calcineurina no tratamento da DA

Inês Cristina Camelo Nunes CRM: 58829-SP

Professora Titular da Disciplina de Imunologia do Departamento de Clínica Médica da Universidade Santo Amaro (UNISA)

Pesquisadora Associada e Médica Responsável pelo Ambulatório de Reações Adversas a Fármacos, Urticária Crônica e Alergia ao Látex - Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia - Departamento de Pediatria - UNIFESP - EPM

A Dermatite Atópica (DA) é uma doença inflamatória cutânea crônica, recidivan-

te, que tem no prurido – presente em 100% dos pacientes - sua “marca re-gistrada”. Apresenta amplo espectro de manifestações clínicas, curso clíni-co e gravidade bastante variáveis. Os pacientes podem desfrutar de longos períodos de remissão, embora sejam comuns surtos periódicos de atividade da doença.

As alterações observadas na DA resultam de interações complexas que envolvem disfunções imunológicas e da barreira cutânea.

Prurido, perda do sono, restri-ções alimentares e problemas psicos-sociais reduzem de forma marcante a qualidade de vida dos pacientes.

Apesar de vários algoritmos de tratamento já terem sido propostos, nenhum deles, até o momento, con-seguiu simplificar a tomada de deci-são de forma suficiente para que fosse incoporado à rotina da gestão de pa-cientes com DA.

A abordagem eficaz envolve neces-sariamente um plano flexível e indivi-dualizado. O foco do tratamento deve incluir além do controle do prurido, isto é, o alívio sintomático, o controle da inflamação cutânea, com a preven-ção de novos surtos.

Manter a hidratação da pele e preve-nir o aumento da perda transepitelial de água são aspectos essenciais. Nesse sen-tido, a maioria dos pacientes se benefi-ciará dos emolientes, que proporcionam melhora da função da barreira cutânea.

Combinar terapias “sob medida” para cada paciente agrega a vanta-gem do benefício de compostos com mecanismos de ação distintos e, mui-tas vezes, complementares, aliada à menor preocupação quanto ao uso excessivo de um único agente.

Atualmente, o tratamento con-vencional em longo prazo se baseia na combinação da hidratação com a terapia anti-inflamatória.

De fato, o conceito habitual e mais comum de tratamento em lon-go prazo prevê a aplicação diária de emolientes, com ou sem antibacte-rianos, acompanhada da aplicação de agentes anti-inflamatórios tópi-cos, em geral corticosteroides tópicos (CET) ou inibidores de calcineurina (ICT), no esquema “livre demanda”.

Introdução Tratamento - Considerações gerais

Essa abordagem, denominada reativa, está bem estabeleci-da, é amplamente aceita e constitui a base legal de todos os compostos aprovados e licenciados para uso na DA.

Adaptações nessa abordagem são comuns, de forma que alguns médicos costumam “combinar” aos emolien-tes e anti-inflamatórios tópicos, terapia com luz UV, anti- histamínicos e outras opções de tratamento.

A utilidade da enorme gama de tratamentos tópicos dis-ponível para controle da DA é inquestionável. Vale lembar que os ICT (tracolimo e pimecrolimo) estenderam as possibilida-des de controle para os pacientes com eczema em locais mais sensíveis, como a face, onde o adelgaçamento cutâneo pode ocorrer mais rapidamente ou entre os poucos pacientes que se tornaram menos responsivos aos efeitos dos CET.

Seja como for, por tradição, a terapia tópica anti- inflamatória tem sido administrada somente na pele lesiona-da, sendo suspensa ou reduzida quando observa-se melhora das lesões visíveis. Na dependência das lesões cutâneas, o mé-dico pode escolher entre inúmeras preparações CET ou ICT.

Em geral, a maioria das erupções agudas pode ser trata-da com sucesso com essa estratégia. No entanto, as recidivas são a regra. Em outras palavras, o benefício em curto prazo da terapia reativa é bem conhecido, mas a remissão em longo prazo, entre as crises, é difícil de alcançar.

Portanto, eram necessárias estratégias inovadoras de tra-tamento em longo prazo visando a prevenção das erupções recorrentes e a estabilização da barreira cutânea. Esse fato, aliado às evidências contundentes de que a pele não lesiona-da de pacientes com DA, embora tenha aparência normal ao olho nu, não é absolutamente normal, originaram um novo conceito – o da terapia proativa.

Conceito da terapia proativa

A terapia proativa também se inicia com tratamento anti-inflamatório tópico intensivo (com CET ou ICT) sobre as lesões ativas até que todas, ou a maioria delas, melhorem. Con-tudo, o aspecto mais relevante desse conceito consiste na apli-

cação em longo prazo, de forma intermitente, de baixa dose de terapia anti-inflamatória sobre a pele previamente afetada, jun-tamente com a aplicação de hidratante sobre a pele não afetada.

Essa “mínima terapia para um eczema mínimo não deve-rá ser suspensa após melhora do eczema visível, mas sim con-tinuar à baixa frequência, usualmente 2 vezes ao dia”.

Terapia proativa- Estudos clínicos

Os principais parâmetros de eficácia clínica e de segurança, juntamente com dados de qualidade de vida e de farmacoeco-nomia, são as informações mais adequadas para, objetivamente, avaliar o valor de um regime proativo ou reativo. Até o momento, apenas alguns ensaios clínicos abordaram todos estes aspectos na DA, mas há dados suficientes para algumas considerações.

Cinco ensaios clínicos com o uso intermitente de dois CET – fluticasona e metilpredinisolona – foram publicados até o momento. Todos eles seguiram desenho randomizado, duplo cego, controlado por placebo e nenhum teve duração superior a 20 semanas. O papel dos CETs na prevenção de no-vos surtos de DA, mediante terapia proativa em longo prazo, é amplamente aceito com base nos dados desses estudos.

Quando os quatro ensaios clínicos randomizados com fluticasona tópica versus veículo foram combinadas em uma metanálise, o risco de um surto futuro reduziu-se pela meta-de. O estudo que empregou metilprednisolona em moldes se-melhantes encontrou redução ligeiramente superior no risco de surtos subsequentes.

Já a terapia proativa com o ICT foi avaliada especifica-mente com tacrolimo tópico. Estudos em adultos e crianças investigaram se a aplicação proativa de tacrolimo (2 a 3 vezes por semana), após controle do eczema ativo, poderia aumen-tar o tempo de remissão entre crises.

Quatro estudos radomizados, duplo-cegos e controla-dos por placebo, com aplicação proativa de tracolimo tópico foram publicados até agora, o que permite algumas conside-rações sobre a capacidade do composto controlar a DA, me-diante esse tipo de abordagem.

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De forma resumida, os estudos demonstraram mais “dias livres” entre recidivas no grupo tacrolimo (em comparação com o grupo veículo), redução na ocorrência de exacerbações e maior período de tempo para a primeira recaída necessitando intervenção.

Assim, tanto a experiência clínica quanto os dados dos ensaios clínicos demonstram que CET e ICT são apropriados para uso proativo.

Ficou claro também que os possíveis efeitos colaterais não dependem da utilização ativa ou reativa dessas subs-tâncias, mas sim dos respectivos efeitos de classe-substância. Nenhum dos medicamentos testados apresentou aumento do risco de infecção cutânea associado ao seu uso de forma proativa. Vale ressaltar que a atrofia cutânea - efeito colateral bastante conhecido associado à aplicação incorreta de CET - não foi observada com a aplicação proativa desses compostos. O uso 2 vezes por semana de tacrolimo 0,1% pomada foi sufi-ciente para manter os pacientes em um estado tolerante, sem que referissem queimação.

Os dados disponíveis sugerem que os CET são mais efi-cazes do que tacrolimo tópico, sem os inconvenientes de adel-gaçamento cutâneo como se temia inicialmente. Contudo, há necessidade premente da comparação head-to-head dos dois agentes, por um período de pelo menos 12 meses, com avalia-ção de custo-efetividade e monitorização de efeitos adversos.

Outras pesquisas também são necessárias para determi-nar a duração ideal da indução da remissão entre os pacientes cuja DA está fora de controle, antes de entrarem na fase de manutenção do tratamento.

Principais mensagens

• O tratamento proativo, tanto com ICT como CET, é uma estratégia eficaz para a prevenção de recidivas de DA em pessoas com doença moderada à grave, inicialmente controlada.

• O benefício da abordagem proativa inclui melhora clínica global, redução das exacerbações, melhora na qualidade de vida e, em casos graves, menores custos de tratamento.

• Adaptações do cronograma de manutenção elabo-radas sob medida para cada paciente (ex: 3 vezes por semana nos quadros mais graves e 1 vez por semana nos mais leves) podem aumentar os efeitos benéficos da terapia proativa.

Considerações finais

Na prática diária, os prós e contras das aborda-gens “reativa e proativa” devem ser explicados e discu-tidos com cada paciente individualmente, a fim de se chegar a uma decisão final conjunta.

Pacientes e médicos devem ter em mente que a terapia proativa é uma tentativa de controlar a doença residual, com o uso mínimo de drogas anti-inflamató-rias e não a aplicação de uma droga ativa na pele não afetada.

A maioria dos pacientes acompanhados, que manifestam quadros leves de DA, está bem controla-da com o regime de tratamento tradicional, reativo. Em nosso entender, essa abordagem, nessas situa-ções, deve ser mantida. Para os casos moderados a graves, aumentam as evidências a favor de buscar outras alternativas – proativas – com objetivo de controlar adequadamente os sintomas e, principal-mente, prevenir as recidivas.

Referências bibliográficas1. Schmitt J, von Kobyletzki L, Svensson A et al. Efficacy and tolerability of proactive treat-ment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema. BJD 2011, 164:415–28

2. Wollenberg A, Reitamo S, Atzori F et al. Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1% tacrolimus ointment. Allergy 2008, 63:742–50

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Tarfi c - tacrolimo monoidratado - 0,03% ou 0,1 % em bisnaga com 10 g e 30 g. - USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE) - Tarfi c 0,03%. USO ADULTO (ACIMA DE 16 ANOS DE IDADE) - Tarfi c 0,1%. SOMENTE PARA USO DERMATOLÓGICO. NÃO DEVE SER UTILIZADA PARA USO OFTALMOLÓGICO. Indicações: tratamento de dermatite atópica em pacientes (≥ 2 anos de idade) que não possuem uma boa resposta ou são intolerantes aos tratamentos convencionais; aliviando os sintomas e controlando os surtos. Também pode ser utilizado na manutenção do tratamento de dermatite atópica na prevenção de surtos dos sintomas e na prolongação de intervalos livres de surtos em pacientes que possuem alta frequência de exacerbação da doença (≥ 4 vezes/ano) que tiveram uma resposta inicial a um tratamento máximo de 6 semanas, 2 vezes ao dia, com tacrolimo pomada (lesões que desapareceram ou quase desapareceram ou áreas levemente afetadas). Contraindicações: em pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo, aos macrolídeos em geral ou a qualquer um dos excipientes da formulação. Este medicamento é contraindicado para crianças menores de 2 anos de idade. Precauções e Advertências: não deve ser usado em pacientes com imunodefi ciência congênita ou adquirida, ou sob utilização de tratamento imunossupressor. Evitar fotoexposição (UVA/UVB) e usar protetor solar. Não deve ser aplicado em lesões potencialmente malignas ou pré-malignas. Não aplicar emoliente na mesma área antes de 2 horas da aplicação de Tarfi c. Atenção com relação a possíveis contaminações clínicas nos locais de aplicação; ou dermatites atópicas; desenvolvimento de linfomas. Na ocorrência de linfodenopatia persistente, deve ser investigada sua etiologia, o tratamento deve ser descontinuado na presença de mononucleose infecciosa aguda ou se a etiologia desconhecida da sua etiologia. Tarfi c não deve ser usado sob oclusão. É recomendada cautela na presença de insufi ciência hepática; e na aplicação em áreas extensas da pele e uso prolongado, especialmente em crianças. Não deve ser usado na presença de síndrome de Netherton. A segurança de Tarfi c não foi estabelecida em pacientes com eritroderma generalizado. Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Dados com humanos demonstraram que, após administração sistêmica, tacrolimo é excretado no leite materno. Embora os dados clínicos tenham demonstrado que a exposição sistêmica a partir da aplicação de tacrolimo é baixa, amamentação durante o tratamento com Tarfi c não é recomendada. Interações com medicamentos, alimentos e álcool: a exposição sistêmica, a partir da aplicação tópica de tacrolimo pomada é baixa (<1,0 ng/mL) e não se espera que seja afetada pelo uso concomitante de substâncias desconhecidas que sejam inibidoras de CYP3A4. Entretanto, a possibilidade de interações não pode ser determinada e a administração sistêmica concomitante de inibidores da CYP3A4 conhecidos (tais como, eritromicina, itraconazol, cetoconazol e diltiazem) em pacientes com surtos e/ou doença eritrodérmica, deve ser feita com cautela. Uma interação potencial entre vacinação e aplicação de Tarfi c não foi investigada. Devido ao risco potencial de falha na vacinação, a vacina deve ser administrada antes do início do tratamento ou durante um intervalo sem tratamento, com um período de 14 dias entre a última aplicação de Tarfi c e a vacina. Em caso de vacina atenuada, este período deve ser de 28 dias, ou o uso de uma terapia alternativa deve ser considerado. Reações Adversas e alterações de exames laboratoriais: muito comum: queimação e prurido no local de aplicação, de leve a moderada, tendem a melhorar dentro de 1 semana após o início do tratamento. Comum: aquecimento, eritema, dor, irritação, parestesia, erupção no local de aplicação; infecção local na pele independentemente da etiologia específi ca, incluindo, mas não limitado a eczema herpético, foliculite, herpes simples, infecção com o vírus do herpes, erupção variceliforme de Kaposi; prurido; parestesia e disestesia (hiperestesia, sensação de queimação); intolerância ao álcool (rubor facial e irritação na pele após o consumo de bebida alcoólica). Incomum: Acne. Em estudo do tratamento de manutenção, 2 vezes/semana, em adultos e crianças com dermatite atópica moderada a severa, ocorreram com maior frequência no grupo controle: impetigo no local de aplicação (7,7% em crianças) e infecção no local de aplicação (6,4% em crianças e 6,3% em adultos). Experiência pós-comercialização: rosácea. Causa de malignância, incluindo a cutânea e outros tipos de linfomas, e câncer de pele, foram relatadas. Posologia: aplicar uma fi na camada nas áreas da pele afetadas ou comumente afetadas. Tarfi c pode ser utilizado em qualquer parte do corpo, incluindo face, pescoço e áreas curvas, com exceção das membranas mucosas. Tratamento: iniciar na primeira aparição de sinais e sintomas. Cada região afetada da pele deve ser tratada até que as lesões tenham desaparecido quase desaparecido; ou as áreas estejam levemente afetadas. Reiniciar o tratamento nos primeiros sinais de recorrência da doença. Uso em criança (≥ 2 anos de idade): iniciar Tarfi c 0,03%, 2 vezes/dia, até 3 semanas. Posteriormente, a frequência de aplicação deve ser reduzida para 1 vez/dia até o desaparecimento da lesão. Uso em adultos (≥ 16 anos de idade): iniciar tratamento com Tarfi c 0,1%, 2 vezes/dia, até o desaparecimento da lesão. Se os sintomas reaparecerem, reiniciar o tratamento com Tarfi c 0,1%, 2 vezes/dia; ou utilizar a concentração menor (Tarfi c 0,03%), se possível. É verifi cada melhora dentro de 1 semana após o início do tratamento. Se nenhum sinal de melhora for verifi cado após 2 semanas de tratamento, outras opções de tratamento devem ser consideradas. Manutenção: recomendado aos pacientes que respondem a um tratamento de até 6 semanas, 2 vezes/dia (lesões que desapareceram, quase desapareceram ou áreas levemente afetadas). Aplicar 1 vez ao dia, 2 vezes/semana nas áreas comumente afetadas. Entre as aplicações deve haver um período de 2-3 dias sem tratamento com Tarfi c. Após 12 meses de manutenção do tratamento, avaliar a necessidade de continuidade do tratamento. Em crianças, esta revisão deve incluir suspensão do tratamento para avaliação da necessidade de continuar o regime e avaliação do curso da patologia. Reg. MS 1.0033.0160/Farm. Resp.: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP nº 25.125. LIBBS FARMACÊUTICA LTDA. CNPJ 61.230.314/0001-75 Rua Alberto Correia Francfort, 88. Embu-SP. Indústria brasileira. TARFIC-MB01-13 Serviço de Atendimento LIBBS: 08000-135044. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. A persistirem os sintomas, o médico deve ser consultado. Documentação Científi ca e informações adicionais estão à disposição da classe médica, mediante solicitação.

Contraindicação: pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo, aos macrolídeos em geral ou a qualquer um dos excipientes da formulação. Interações medicamentosas: administração sistêmica concomitante de inibidores da CYP 3A4.Referências: 1.PALLER, A.S. et al. Tacrolimus Ointment Study Group. Tacrolimus ointment is more eff ective than pimecrolimus cream with a similar safety profi le in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative studies. J Am Acad Dermatol, v.52, n.5, p.810-22, 2005. 2. GUIA DA FARMÁCIA. São Paulo: Contento, v.21, n.258, 2014. Suplemento Lista de Preços.

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. A persistirem os sintomas, o médico deve ser consultado. Documentação

Referências: 1.PALLER, A.S. et al. Tacrolimus Ointment Study Group. Tacrolimus ointment is more eff ective than pimecrolimus cream with a similar safety profi le in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative

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