Sepse Proteina C Ativada

As Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar, iniciativa conjunta

Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar, tem por

objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que

auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas

neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel

pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

1

Autoria: Associao de Medicina Intensiva Brasileira

Sociedade Brasileira de Infectologia

Instituto Latino Americano de Sepse

Elaborao Final: 31 de janeiro de 2011

Participantes: Silva E, Salomo R, Machado FR, Carvalho NB

Sepse: Protena C Ativada2

DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:Utilizou-se a base de dados Medline (http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) com o nicodescritor drotrecogin alfa activated. Os seguintes filtros foram utilizados: HumansAND Randomized Controlled Trial AND All Adult: 19+ years. Um total de 12 artigosfoi considerado relevante e utilizado na formulao das atuais recomendaes quese seguem.

GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA:A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos

ou modelos animais.

OBJETIVO:Definir as indicaes de uso da Protena C ativada em pacientes spticos, visando reduo de mortalidade.

CONFLITO DE INTERESSE:Os conflitos de interesse declarados pelos participantes da elaborao desta diretrizesto detalhados na pgina 10.

Sepse: Protena C Ativada 3

INTRODUO

A resposta inflamatria na sepse integralmente ligada intensa atividade pr-coagulante e ativao endotelial, desde suasfases mais iniciais. Nesse processo, inflamao e coagulao seconfundem, estimulando-se e inibindo-se mutuamente. Agentesinfecciosos e citocinas inflamatrias liberadas precocemente nasepse (como fator de necrose tumoral TNF e interleucina 1 IL1) ativam a coagulao por meio do estmulo liberao dofator tecidual por moncitos e pelo endotlio. A exposio do fatortecidual o passo inicial para ativao da cascata da coagulaoque se segue com a ativao da trombina e culmina com a formaodo cogulo de fibrina. Por outro lado, tanto as citocinas liberadasquanto a prpria trombina gerada podem interferir no potencialde fibrinlise do organismo por meio do estmulo liberao doinibidor do ativador do plasminognio (PAI-1 um potenteinibidor da ativao do plasminognio, ou seja, um inibidor da viada fibrinlise) pelas plaquetas e endotlio. Alm disso, por suavez, a prpria trombina gerada capaz de estimular mltiplas viasinflamatrias, sendo capaz de inibir o sistema fibrinoltico pormeio da ativao do inibidor da fibrinlise trombina-ativvel(TAFI). Dessa forma, a ativao da protena C (agente do sistemafibrinoltico) fica comprometida pela resposta inflamatria, sendoo resultado final da resposta do hospedeiro infeco odesenvolvimento de dano endotelial difuso, trombosemicrovascular, isquemia orgnica, disfuno de mltiplos rgose morte1(A).

A ao da protena C ativada (PCA) pode interferir em vriospontos da resposta do hospedeiro infeco. Inicialmente sepensava que seus efeitos estavam restritos cascata da coagulao,mas atualmente se sabe que eles so bem mais complexos eparecem extrapolar essa ao. A totalidade de seus efeitos aindadesconhecida, mas j foi possvel demonstrar que, alm doaumento da fibrinlise (por meio da inibio do PAI-1), dainativao dos fatores V e VIII e da reduo da gerao datrombina, existe reduo na produo de citocinas inflamatrias(TNF, IL1 e IL6) e diminuio da adeso leucocitria, queculminam com melhora na funo endotelial, do fluxomicrovascular, contribuindo para modulao da inflamao/


coagulao e melhora da presso arterial, bemcom das demais disfunes orgnicas1,2(A).Estudos recentes demonstraram presena doreceptor endotelial da protena C (EPCR) emdiversas clulas e no s no endotlio,provavelmente responsvel pela atividade invitro da PCArh na expresso de perfis genticosfavorveis representados por efeitos anti-inflamatrios, antiapoptticos e estabilizadoresde barreiras endoteliais.

1. O USO DE PROTENA C ATIVADA EM PACIENTESCOM SEPSE GRAVE OU CHOQUE SPTICO ESTRELACIONADO REDUO DE MORTALIDADE?

A hiptese da utilizao de APC numapopulao de pacientes spticos foi testada nadcada passada com a utilizao de formarecombinante da protena C ativada (PCArh)conhecida como drotrecogina ativada.

A evidncia relacionada ao uso de PCArh essencialmente baseada em dois estudosaleatorizados e controlados: PROWESS2(A)e ADDRESS3(A). Informaes adicionaissobre farmacocintica (e alguns poucos dadosde farmacodinmica) advm de anlisesrealizadas paralelamente ao PROWESS4(A)e estudos de segurana da droga vm de umestudo obser vacional, aberto, chamadoENHANCE5(B).

O estudo PROWESS, de fase III,multinacional, duplo-cego, placebo-controlado,avaliou a administrao da PCArh na dose de24 g/kg/h durante 96 horas, em pacientes comsepse grave, demonstrou-se reduo no riscorelativo de morte por todas as causas em 28dias2(A). O estudo demonstrou reduo absolutano risco de morte em 28 dias de 6,1%

(mortalidade de 30,8% grupo placebo vs. 24,7%grupo PCArh); reduo no risco relativo demorte de 19,4% (IC 95%: 6,6-30,5); comnmero de tratamentos necessrios para salvaruma vida (NNT) de 162(A). Foi relatada maiorincidncia de sangramento srio no grupo queutilizou a medicao (3,5% vs. 2,0%) (p=0,06),havendo assim aumento do risco de sangramentosrio em 1,5%, durante perodo de infuso; eaumento do risco de 7,2% de sangramento em28 dias. Assim, o tratamento com drotrecoginaalfa ativada foi associado com significativareduo na mortalidade em pacientes com sepsegrave, e pode estar associado a aumento do riscode sangramento.

De forma interessante, os pacientes que sebeneficiaram do uso da medicao erambasicamente aqueles mais graves, em choquesptico, com pelo menos duas disfunesorgnicas. O estudo que se seguiu aoPROWESS, denominado ENHANCE, norandomizado, mostrou mortalidade semelhantea do grupo que usou PCArh no primeiro estudo.

Controvrsias existem na definio de altorisco de morte, j que o benefcio com o uso damedicao apenas foi observado nessa sub-populao. A utilizao do escore APACHE IIcomo critrio para indicao da medicao temlimitaes prticas e metodolgicas. O escoreAPACHE II no um escore de gravidade, esim de prognstico. Entretanto, este escore foiutilizado nos estudos na estratificao dospacientes e foi adotado pelo FDA, agnciareguladora norte-americana, como um doscritrios para eleio de pacientes candidatos areceberem a medicao. Em contrapartida, oEMEA, agncia reguladora europeia, optou pororientar a prescrio da droga em pacientes compelo menos duas disfunes orgnicas.


Vale ressaltar que a PCArh s deve serconsiderada aps as medidas iniciais dotratamento do paciente, a saber, coleta deculturas e incio da antibioticoterapia,abordagem do foco infeccioso, adequadaressuscitao volmica, seguida de otimizaoda presso arterial, presso venosa central (PVC)e saturao venosa de oxignio (SvO2), o quecostuma ocorrer apenas aps as primeiras 6horas do atendimento. Nesse perodo, possvelse observar a tendncia de melhora ou no dopaciente, informao esta que contribuir paraa melhor definio da indicao da droga.

RecomendaoRecomenda-se o uso de PCArh em pacientes

com disfuno orgnica induzida pela sepseassociada a alto risco de morte, como, porexemplo, pelo escore de APACHE II maior ouigual a 25 e/ou mais de uma disfuno orgnica,desde que no haja nenhuma contraindicao.

2. NA POPULAO COM SEPSE GRAVE E BAIXORISCO DE MORTE, EXISTE BENEFCIOASSOCIADO AO USO DA PROTENA CATIVADA?

A avaliao de indivduos com sepse grave ebaixo risco de morte, definido como APACHE< 25 ou apenas uma disfuno orgnica(ADDRESS), no demonstrou reduo damortalidade hospitalar e da mortalidade em 28dias, sendo interrompido o estudo aps anliseinterina, por no haver nenhum indcio debenefcio em relao ao grupo placebo3(A). Nofoi observada reduo da mortalidade hospitalarentre os grupos placebo e PCArh (20,5% vs.20,6%, p= 0,98, RR:1,00 com IC95% de0,86 a 1,16) e da mortalidade em 28 dias (17%vs. 18,5% respectivamente, p=0,34; RR:1,08;IC95% de 0,92 a 1,28). Tambm foi encontrada

maior ocorrncia de sangramento grave durantea infuso (2,4% vs. 1,2%, p = 0,02) e noperodo de 28 dias (3,9% vs. 2,2%, p = 0,01)nesta populao3(A).

Por outro lado, estudo recentementepublicado de seguimento de um ano dospacientes que receberam PCArh nodemonstrou nenhum incremento namortalidade a longo prazo (durante o perodoentre a alta hospitalar e um ano), ou qualquerprejuzo em comparao com os pacientes quereceberam placebo6(B).

A ausncia de efeito benfico do tratamento,associada com aumento na incidncia desangramentos srios, indicam que a PCArh nodeve ser utilizada em pacientes com sepse gravecom baixo risco de morte.

RecomendaoRecomenda-se que pacientes com sepse grave

e baixo risco de morte, avaliado, por exemplo,pela presena de escore APACHE II menor que25 ou apenas uma disfuno orgnica, norecebam PCArh.

3. NA SUBPOPULAO DE PACIENTESCIRRGICOS COM SEPSE GRAVE, H BENEFCIOEM TERMOS DE REDUO DE MORTALIDADECOM O USO DE PROTENA C ATIVADA?

Na anlise do subgrupo de pacientescirrgicos (operados em at 30 dias) do estudoPROWESS (placebo: 246, e PCArh: 228), adiferena de mortalidade entre os pacientestratados com drotrecogina e os pacientes quereceberam placebo no foi significativa, sendode 31,3 e 28,1%, respectivamente7(A).Entretanto, trata-se de anlise de subgrupo, ou


seja, sem poder suficiente para definio deefeitos em mortalidade pelo pequeno nmerode indivduos.

Houve aumento significativo do risco desangramento, incluindo sangramentos sriosnesta populao, em relao ao grupo placebo.O evento sangramento foi definido como srio,se resultou em risco de morte, hemorragiaintracraniana ou se houve necessidade detransfuso de trs unidades ou mais deconcentrado de hemcias por dia, em dois diasconsecutivos. A ocorrncia de sangramentodurante a infuso foi de 16,7% entre ospacientes cirrgicos que receberam PCArh,comparado com 7,7% do grupo placebo(p=0,0028). Entre os pacientes no cirrgicos,o ndice de sangramento durante a infuso foide 19,6% nos pacientes tratados com PCArh,comparado a 12,1% no grupo placebo(p=0,0004). A administrao da PCArhtambm esteve associada com risco aumentadode sangramento srio durante infuso, seja nospacientes do PROWESS, de forma geral, ouna coorte cirrgica. Como se pode notar, emambos os grupos (cirrgicos e no cirrgicos),o uso de PCArh esteve associado com aumentodo risco de sangramento durante a infuso,quer seja ele srio ou no.

Uma anlise de pacientes do banco de dadosINDEPTH (International Integrated Databasefor the Evaluation of Severe Sepsis andDrotrecogin alfa activated Therapy) demonstrouque, apesar dos pacientes cirrgicos teremapresentado menor benefcio que os pacientesno-cirrgicos, a relao entre risco e benefcioainda poderia ser favorvel utilizao daPCArh, entretanto, a fora de evidncia doestudo no permite considerar esta conclusocom segurana8(B).

No estudo ADDRESS, foi realizada anlisepost-hoc em um subgrupo de pacientes quehaviam sido submetidos cirurgia recente e comapenas uma disfuno orgnica3(A). Esta anlisedemonstrou aumento na mortalidade nospacientes que fizeram uso de PCArh durante oestudo. Esses dados mostraram-se consistentesquando comparados a um subgrupo de pacientesdo estudo PROWESS com as mesmascaractersticas. Pelo menos dois fatores podemter contribudo de maneira sinrgica para oaumento na mortalidade deste subgrupo: adificuldade dos investigadores em discernirestado inflamatrio induzido por procedimentocirrgico de um induzido por sepse grave, e oaumento do sangramento ps-operatrio.Conclui-se que, nesta populao de pacientes,esta interveno no reduziu mortalidade em28 dias, e aumentou o risco de sangramento.Portanto, no est indicado o uso de PCArh nocaso de disfuno nica.

RecomendaoPacientes cirrgicos, em sepse grave, com

alto risco de bito podem se beneficiar do usode PCArh, embora apresentem maior risco desangramento que os pacientes no cirrgicos.Pacientes cirrgicos com disfuno nica nodevem receber a medicao.

4. QUAL O MOMENTO IDEAL PARA ADMINIS-TRAO DA PROTENA C ATIVADA?

O tempo fundamental no tratamento dasepse grave. O sucesso das intervenesteraputicas est diretamente relacionado precocidade da sua instituio. Embora o estudoPROWESS tenha administrado a medicao empacientes com at 48 horas de instalao daprimeira disfuno orgnica, h evidncia de maiorbenefcio nos pacientes tratados nas primeiras 24


horas do diagnstico5(B). O estudo ENHANCErevelou que a administrao precoce (nas primeiras24 h) est associada a melhores resultados do quea administrao no segundo dia de disfunoorgnica (entre a 24 e a 48 hora).

possvel se fazer distino entre algumascondies onde o uso de PCArh deve sercogitado de forma mais precoce e outras em queseria mais apropriado aguardar algum tempopara avaliar a resposta ao tratamento inicialpadro, antes de se utilizar essa medicao9(D).O grupo de patologias que potencialmente teriabenefcio com tratamento mais precoce (entre3 e 6 horas) inclui a prpura fulminante,sndrome do choque txico e a meningitemeningoccica, respeitados aqui a indicao dePCArh apenas para pacientes com alto risco debito. Em outras situaes, o controle do focoinfeccioso e a resposta ao suporte inicial podemlevar a uma melhora clnica importante em 6 a12 horas, o que faria com que a droga noestivesse mais indicada. Estas situaes incluema maioria das demais condies que maisfrequentemente geram sepse grave/choquesptico: pneumonias, colangite ascendente,pielonefrite secundria a obstruo da viaurinria, infeco da corrente sangunearelacionada a cateteres e colees intra-abdominais ou abscessos drenadoscirurgicamente ou de forma percutnea. Se estespacientes apresentarem deteriorao do quadroou baixa resposta ao controle do foco, a PCArhdeveria ser introduzida o mais precoce possvel,respeitando as contraindicaes e tempo desegurana para os procedimentos invasivos.

RecomendaoTodos os esforos devem ser feitos no sentido

de administrar a medicao dentro das primeiras24 horas de instalao da disfuno orgnica.

Caso no seja possvel, a administrao podeser feita em at 48 horas. A administrao deveser feita o mais precocemente possvel,assegurando-se que o paciente no tenha tidoboa resposta com as medidas usuais deressuscitao. Em algumas afeces especficas,como prpura fulminante, na dependncia dagravidade do paciente, pode-se administrar amedicao mesmo antes das medidas iniciais deressuscitao.

5. EXISTE EVIDNCIA DE QUE O USO DE PROTENAC ATIVADA ESTEJA CONTRAINDICADO EMDETERMINADAS SITUAES CLNICAS NOPACIENTE COM SEPSE GRAVE/CHOQUE SPTICO?

Para algumas populaes, o uso daPCArh no est recomendado, baseado emcritrios de excluso dos estudos e/ou emcontraindicaes2,3(A)9(D).

As contraindicaes ao uso da PCArh estoabaixo relacionadas:

Sangramento interno ativo;

Acidente vascular cerebral hemorrgicorecente (< 3 meses);

Traumatismo craniano com necessidade deinternao, cirurgia intracraniana oumedular recente (< 2 meses);

Trauma com risco de sangramento grave;

Presena de cateter peridural;

Neoplasia intracraniana, leso com efeitode massa ou evidncia de herniaocerebral;


Plaquetopenia grave (< 30.000/mm3);

Gestantes;

Pacientes peditricos10(A);

Cirurgia com disfuno orgnica nica.

Outras situaes devem ser consideradas derisco para a utilizao de PCArh, constituindocontraindicaes relativas. Nelas, deve-seconsiderar o potencial benefcio frente gravidade do caso e o risco aumentado desangramento. So elas:

Tempo de protrombina alterado pela sepse RNI > 3,0;

Tempo de tromboplastina parcial ativadaalterado pela sepse TTPA > 120 s;

Sangramento intestinal recente (h menosde seis semanas);

Administrao recente de terapia trom-boltica (h menos de trs dias);

Administrao recente de inibidores daglicoprotena IIb/IIIa, ou anticoagulantesorais; aspirina (> 650 mg/d) ou demaisantiagregantes plaquetrios (h menos desete dias);

Doena heptica crnica grave;

Acidente vascular cerebral isqumico recente(h menos de trs meses)

Malformao arteriovenosa intracraniana;

Endocardite bacteriana (avaliar antespossibilidade de leso cerebral/aneurismamictico);

Qualquer situao na qual o sangramentoconstitua um risco importante, ou seja,particularmente difcil de controlar, devidoa sua localizao.

Alm das contraindicaes absolutas e relativasacima indicadas, recomenda-se manter a contagemde plaquetas acima de 30.000 durante a infusoda droga, com transfuses se necessrio9(D). Acontagem de plaquetas deve ser monitoradacuidadosamente em intervalos curtos durante operodo de tratamento, para antecipar quedas nacontagem de plaquetas. Caso os nveis caiam abaixodesse limite, a infuso da droga deve serinterrompida at que a transfuso seja efetuada ea contagem ps-transfuso indique que o pacientesaiu da faixa de risco. Esse cuidado necessrio,pois o consumo de plaquetas nesses pacientesencontra-se muito aumentado e, por vezes, no seconsegue a correo necessria, a despeito detransfuses repetidas. Por essa mesma razo,pacientes que inicialmente apresentem nveis deplaqueta abaixo de 30.000 no devem recebertransfuso para permitir o incio da medicao9(D).

Em quaisquer outras ocasies em que hajaalgum risco de sangramento, a indicao deveser individualizada e o julgamento clnicocauteloso deve ser utilizado na avaliao de risco-benefcio.

RecomendaoPacientes com contraindicao absoluta para

o uso de PCArh no devem receber a medicao.Os pacientes com contraindicaes relativasdevem ter seu risco-benefcio avaliadoindividualmente.


6. EXISTE EVIDNCIA QUE A PROTENA CATIVADA DEVA SER SUSPENSA PARA AREALIZAO DE PROCEDIMENTOS MDICOSINVASIVOS?

Embora nenhum estudo tenha avaliadodiretamente a necessidade de suspenso damedicao, no estudo PROWESS, osepisdios de sangramento foram maisfrequentes durante procedimentos2(A).Assim, sua interrupo est indicada. Emrazo da meia-vida curta da molcula, ainterrupo do tratamento restabelece ahemostasia aos nveis prvios em 2 horas4(A).Assim, a infuso deve ser interrompida duashoras antes de qualquer procedimento, excetoem situaes de urgncia.

Diante de pequenos procedimentos (cateterarterial, cateter venoso central em stioscompressveis, intubao orotraqueal), amedicao dever ser suspensa 2 horas antes,podendo ser retornada imediatamente aps. Paraprocedimentos mais invasivos (cateter venosocentral em stios no-compressveis, dreno detrax, endoscopia digestiva alta, puno lombar,nefrostomia, paracentese, drenagens percutneasetc.), a suspenso dever ser feita 2 horas antese o reincio apenas 2 horas depois doprocedimento. Para procedimentos de maiorporte, como cirurgias que possam ser necessriasno decorrer do seguimento, ou manobras deressuscitao cardiopulmonar (se fraturas deesterno e costelas), a suspenso 2 horas antesdo procedimento indicada, mas com retornoapenas aps 12 horas do procedimento. No casode implante de cateter peridural, o uso deve sersuspenso enquanto o cateter estiver no local,podendo ser religada 12 horas aps suaremoo9(D).

RecomendaoA protena C ativada deve ser interrompida

2 horas antes de procedimentos invasivos. Orestabelecimento da infuso vai depender do tipode procedimento e da ocorrncia ou no decomplicaes a ele associadas.

7. H EVIDNCIA DE QUE NECESSRIA AUTILIZAO DE HEPARINA PROFILTICA EMPACIENTES SOB USO DE PROTENA C ATIVADA?O USO CONCOMITANTE EST ASSOCIADO AAUMENTO DO RISCO DE SANGRAMENTO?

A necessidade de utilizao de profilaxiapara trombose venosa profunda em pacientessob uso de PCArh foi questionado, visto tratar-se de um agente anticoagulante. Alm disso,estudos in vitro haviam apontado para aumentodo clearance da PCArh na presena de altasdoses de heparina, que na prtica poderiaresultar em doses subteraputicas. Outroquestionamento procedente seria o possvelaumento do risco de sangramento quando daassociao das duas medicaes. Assim, oestudo XPRESS, aleatorizado e controlado,foi conduzido para que esses questionamentosfossem resolvidos11(A).

Pacientes adultos portadores de sepse gravecom alto risco de morte (APACHE II 25)e com a presena de pelo menos duasdisfunes orgnicas foram aleatorizados emtrs grupos distintos11(A). Todos os gruposforam tratados com PCArh nas doses teraputicasj estabelecidas e aleatorizados na razo de 1:1:2para receber tratamento simultneo com: heparinano fracionada (HNF), heparina de baixo pesomolecular (HBPM) ou placebo.

O estudo concluiu pela equivalncia namortalidade do grupo que recebeu PCArh e heparina


(28,3%) com relao ao grupo que recebeu PCArhe placebo (31,9%). Diferenas significativas demortalidade tambm no foram observadas,analisando-se isoladamente o grupo que recebeuHNF e o grupo que recebeu HBPM e comparandosuas mortalidades quela do grupo controle. Naverdade, houve uma tendncia menor mortalidadeno grupo que utilizou drotrecogina alfa ativada emconjunto com heparina.

O nmero de eventos tromboemblicostambm foi semelhante entre os grupos dealeatorizao, ficando ainda demonstrada menorincidncia de acidente vascular cerebral isqumicono grupo que fez uso de PCArh + heparina (0,5%)com relao ao grupo controle (1,8%, comp=0,009).

Com relao incidncia de sangramentos, oestudo XPRESS no observou diferenas nonmero de eventos graves de sangramento entre osdois grupos estudados (3,9% para o grupo de estudocontra 5,2% para o grupo controle, p=0,163). Seconsiderado o nmero total de eventos desangramento (eventos graves + eventos no gravesde sangramento), este foi maior no grupo de usouheparina em associao PCArh (12,4% no grupoPCArh + heparina versus 10,9% no grupocontrole, p=0,32).

RecomendaoO uso concomitante de PCArh e heparina

profiltica no implica em diminuio da

eficcia da drotrecogina ou aumento do riscode sangramento e aceitavelmente seguro.Entretanto, o uso concomitante no necessrio para a preveno de fenmenostrombticos.

8. EXISTEM DADOS QUE DEMONSTREM QUE AADMINISTRAO DA PROTENA C ATIVADANO TRATAMENTO DE SEPSE GRAVE CUSTO-EFETIVA?

A PCArh uma droga de custo bastanteelevado. A maioria dos servios no dispedessa medicao, por tal motivo. Apesar dehaver evidncia de ser custo-efetivo parapacientes com APACHE > 25 (no o sendopara APACHE < 25)12(B) at o presentemomento, no existem anlises de custorealizadas no Brasil.

RecomendaoNo existem dados suficientes para se

recomendar o uso de protena C ativada emtermos de custo-efetividade no Brasil, emboraos dados mundiais apontem ser essa medicaocusto efetiva.

CONFLITO DE INTERESSE

Associao de Medicina Intensiva Brasileirae o Instituto Latino Americano de Sepsereceberam verbas de patrocnio da empresa EliLilly do Brasil, fabricante do produto.


REFERNCIAS

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