Sétima aula sist. complemento
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Sistema Complemento
Valmir Laurentino SilvaValmir Laurentino Silva
Introdução• A capacidade do sistema complemento de eliminar
determinadas bactérias foi o que levou a sua descoberta
• O sistema complemento é formado por uma família de proteínas, cujos fragmentos derivados de proteólise, facilitam a eliminação de microrganismos
• São várias proteínas ativadoras e reguladoras encontradas ligadas à membrana celular ou livres na circulação
• Desempenha seu papel nas imunidades inata e adquirida
• Composto de mais de 25 proteínas;
• Ativado rapidamente em resposta a vários tipos de infecção;
• As conseqüências da ativação do complemento são: • Opsonização; Ativação celular (fragmentos peptídicos que
regulam aspectos das respostas imune e inflamatória); Lise dos organismos-alvo (poros na bi-camada lipídica)
• Via clássica complexos Ag-Ac • Via alternativa C3 na superfície m.o.• Via da lectina proteína lectina (ptn plasmática)
+Polissacarídeos
• Opsionização- palavra graga opson- condimento ou molho- algo que torna mais digestível. C5a , C3b maior parte da atividade opsônica do complemento;
• Recrutamento celular- C3a, C4a e C5a atuam em receptores específicos para produzir Resposta inflamatória local e são referidos como anafilotoxinas, induzem um colapso circulatório generalizado;
• OBS: C5a é o mais estável e possui maior atividade biológica específica.(indução da contração do músculo liso e aumento da permeabilidade vascular e ação sobre neutrófilos e monóctos aumentando a adesão e migração
• Lise celular- MAC
Via clássica Via da lectina Via alternativa
ComplexoAntígeno-Anticorpo
Superfície de patógenosLigação da lectina
a superfície de patógenos
ATIVAÇÂO DO COMPLEMENTO
Quimiotaxia
Morte microbiana
Opsonização
C3b
MAC
C3a,e C5a
-Depuração complexo imune- Defesa antimicrobiana
Ativação celular
A ativação do sistema complemento ocorre na superfície do microrganismo
Microrganismo
Espaço intracelular (citoplasma)
Revisão sobre membrana plasmática
Bicamada de fosfolipídios
Cauda de ácidos graxos não-polares
Cabeças de ácidos graxos hidrofílicas
Espaço extracelular
Revisão sobre membrana plasmática
Proteínas
As Vias de Ativação do Sistema Complemento e Seus Principais
Componentes
Via Alternativa Via da LectinaVia Clássica
Complexos imunes CarboidratosSuperfície de patógenos
C1q C3b MBL
C1r
C1s
C4
C2
Fator B
Fator D
Properdina
MASP1, MASP2
C4
C2
Via comum
C5 C5b C6 C7 C8C9
CO
MP
ON
EN
TE
S
Legenda:MBL = Proteína Ligadora de ManoseMASP = Serina Protease Associada a MBL
C3b
C3a
C4bC2a
C3b
Via ClássicaIgGIgM C1q C1s-C1r-C1r-C1s
Grupos de cabeças globulares
C1
C4
C4b
C4a
C4b C3 convertase
C3
C5 convertase
C5
C5b
C5a
Segue avia comum
Membrana de microrganismo
C2a
C2b
C2
C1
C3b
C3a
C3
C3 convertaseC3bC3b
BbC3b
Via Alternativa
Fator B
Fator D
C3b
Ba
Bb
Membrana de microrganismo
C5 convertase
C5
C5b
C5a
Segue a via comum
Via da Lectina
C3b
C3a
C4bC2a
C3bC3 convertase
C3Segue a via comum
Manose
C4
C4b
C4a
C4b
MBL
MASP1
MASP2
Membrana de microrganismo
C2a
C2b
C2
C4bC2a
C3b C6C7C8
Lesão
Proteínas do complemento
Membrana celular
Via Comum(componentes terminais do complemento)
C5 convertase
C5
C5b
C5a
C5b
C9
Membrana de microrganismo
Complexo de Ataque à Membrana
Shigella dysenteriaeShigella dysenteriae
Regulação da ativação
• Previnem ativação descontrolada;
• Permitem a diferenciação do próprio e não próprio, impedindo a lesão tecidual;
• As ptns regulatórias atuam em diferentes estágios da cascata, dissociando os complexos ou catalizando a degradação enzimática das proteínas ligadas;
• Ex: DAF (fator de aceleração do decaimento) e CR1 – promovem a dissociação da C3 convertase;
OBS: todas as células corporais expressam DAF
• Ex: Fator 1 – degradação de C3b
Deficiência de fatores do complemento
• O complemento é um dos principais efetores das doenças imunológicas ;
• Deficiência de C3 – Crianças estão sujeitas às infecções bacterianas;
• Deficiência de C8 - Infecções neisserianas- suceptibilidade à infecção com as espécies do gênero Neisseria, demonstrando a importância da via alternativa e do MAC para a bacteriólise.
Defeitos nas Proteínas do Complemento
Deficiência Características associadas
Via clássica
C1q, C1r/C1s Síndrome semelhante ao LES, Infecções piogênicas
C4 Síndrome semelhante ao LES
C2 Síndrome semelhante ao LES, vasculite
C3 Infecções piogênicas
Via alternativa
Fator D infecção por Neisseria
Properdina infecção por Neisseria, LES
Complexo de ataque à membrana
C5, 6, 7, 8 infecção por Neisseria
C9 Nenhuma, infecção por Neisseria
Proteínas reguladoras
Fator H, I Infecções piogênicas, SLE
Inibidor de C1 Angiodema hereditário
Interação das Bactérias com os Anticorpos e os Componentes do Complemento
C’
HORAS210
SOBREVIVÊNCIA DA BACTÉRIA
0,01
0,1
1
10
100Bactéria descoberta
Bactéria revestida com Ac em camundongo deficiente de C’
Bactéria revestida em camundongo normal
SUBSTÂNCIAS QUE ATIVAM O COMPLEMENTO HUMANO Substâncias Via Ativada do Complemento
Complexos antígeno-anticorpo Clássica
Complexos de proteína C reativa Clássica
Vírus envelopados (alguns) Clássica
Cristais de urato monossódico Clássica
Lipídio A do lipopolissacarídeo bacteriano Clássica
Paredes celulares bacterianas ricas em manose Lectina
Paredes celulares leveduras (zimosan) Alternativa
Endotoxina (Iipopolissacarídeo bacteriano) Alternativa
Eritrócitos Alternativa
Fator venenoso de cobra (CVF) Alternativa
Imunoglobulinas agregadas Clássica e alternativa
Membranas subcelulares (mitocôndria) Clássica e alternativa
Plasmina, calicreína Clássica e alternativa
Fator de Hageman ativado (XII) Clássica e alternativa
Elastase neutrofílica, catepsinas Clássica e alternativa
RESUMO DOS EFEITOS BIOLÓGICOS MEDIADOS PELOS PRODUTOS DO COMPLEMENTO
Efeito Produto
Lise celular C5b-9 (MAC)
Degranulação dos mastócitos e basófilos C3a, C4a e C5a
Degranulação dos eosinófilos C3a, C5a
Extravasamento e quimiotaxia dos leucócitos no sítio inflamatório C3a, C5a, C5b67
Agregação de plaquetas C3a, C5a
Inibição da migração do monócito/macrófago Bb
Liberação dos neutrófilos da medula óssea C3c
Liberação das enzimas hidrolíticas dos neutrófilos C5a
Expressão aumentada dos receptores do complemento do tipo 1 e 3 (CR1, CR3) nos neutrófilos
C5a
Opsonização dos antígenos particulados C3b, C5b, iC3b
Neutralização viral C3b, C5b-9 (MAC)
Solubilização e eliminação dos complexos imunes C3b
Pesos moleculares e concentrações séricas dos componentes do complemento
Componente da via clássica Peso molecular Concentração sérica (g/mL)
C1q 410.000 70
C1r 85.000 34
C1s 85.000 31
C2 102.000 25
C3 190.000 1.200
C4 206.000 600
C5 190.000 85
C6 128.000 60
C7 120.000 55
C8 150.000 55
C9 71.000 60
Pesos moleculares e concentrações séricas dos componentes do complemento
Componente da via alternativa Peso molecular Concentração sérica
Properdina 53.000 25
Fator B 90.000 225
Fator D 25.000 1
Inibidores
C1 inibidor 105.000 275
Fator I 88.000 34
Proteínas reguladoras
Proteína de ligação de C4 560.000 8
Fator H 150.000 500
Proteína S (vitronectina) 80.000 500
Via alternativa
C3 e comumente clivadaC3bBb C3 convertase C5 convertase (C5a e C5b) + C6, C7, C8, C9 MAC
Perguntas de revisão:1- Um paciente é admitido com infecções bacterianas múltiplas e verifica-se que há ausência completa de C3. Qual das funções mediadas por complemento permanece intacta neste paciente?
a) Lise das bactériasb) Opsonização de bactériasc) Geração de anafilotoxinasd) Geração de fatores quimiotáticos neutrofílicose) Nenhuma das respostas
2- Qual dos componentes do complemento poderia estar ausente e o sistema complemento ainda permanecer capaz de ativar a via alternativa?
a) C1, C2 e C3b) C3 somentec) C2, C3 e C4d) C1, C2 e C4e) C1, C3 e C4
Importante a compreensão de:
• Barreiras• Infecção• Inflamação • Imunidade inata• Apresentação de antígenos• Imunidade adaptativa (celular e humoral)• Antígenos (epítopo, haptenos, superantígenos e adjuvantes)• Anticorpos (funções, avidez, resp. primária e secundária)• Órgãos linfóides