Sinalização celular

•Moléculas sinalizadoras (proteínas, peptídeos, aminoácidos, hormônios, gases)

•Receptores

•Proteínas - alvo

Importância dos processos de sinalização

Seres unicelulares

Seres multicelulares

Cada célula é programada para responder a combinações específicas de moléculas sinalizadoras

Respostas a estímulos externos

• Movimento na direção (ou contrário) ao estímulo (migração)

• Alteração do metabolismo• Secreção• Diferenciação• Crescimento celular• Divisão celular

Princípios Gerais da comunicação Celular – Biosinalização

1. Uma molécula sinalizadora se liga a um receptor

2. Ativação da cadeia de sinalização

3. Uma ou mais proteínas sinalizadoras interagem com proteína alvo

4. Alteração da proteína alvo - efeito

Etapas da Sinalização

Resposta celular

1) Síntese e liberação da molécula sinalizadora pela

célula sinalizadora

2) Transporte da molécula sinalizadora até

a célula alvo

3) Detecção do sinal pela célula alvo através de um

receptor específico

4) Modificação do metabolismo, da função ou do desenvolvimento celular acionada pelo complexo sinal-receptor

Tipos de sinalização1) Endócrina

2) Sináptica

4) Autócrina

5) Dependente de contato

3) Parácrina

Sinalização EndócrinaA molécula sinalizadora (hormônio) age na célula alvo distante

do sítio de síntese

Célula (glândula) endócrina

Corrente sanguínea

Célula-alvo

Receptor

Resposta celular

Fenda Sináptica

Célula pós-sináptica

Receptor

Sinapse

Sinalização SinápticaA molécula sinalizadora (neurotransmissor) age em uma célula

alvo próxima de onde ela foi formada.

Axônio

Neurônio pré-sináptico

Vesícula Sináptica

Resposta celular

Meioextracelular

Receptor

Sinalização ParácrinaAs moléculas sinalizadoras (mediadores locais) agem em

múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. Ex: fatores de crescimento, citocinas, interleucinas, eicosanóides e

neurotransmissores

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula-alvo

Célula sinalizadora

Receptor

Receptor

Resposta celularResposta

celular

Resposta celular

Sinalização AutócrinaA célula responde a substâncias liberadas por ela mesma. As moléculas sinalizadoras são os mediadores locais, como por

exemplo alguns fatores de crescimento

Receptor

Meioextracelular

Resposta celular

Sinalização Contato-Dependente

Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente.

Ex: Fator de crescimento epidérmico (EGF)

Proteína

Célula sinalizadora

Receptor

Célula-alvo

Resposta celular

Moléculas sinalizadoras

• Óxido nítrico (gás)• Neurotransmissores (acetilcolina,

adrenalina, etc)• Hormônios esteroidais (receptores

intracelulares nucleares)• Hormônios peptídicos e não peptídicos

Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em diferentes células

Célula muscular cardíaca

Célula muscular esquelética

Célula de glândula salivar

acetilcolina

acetilcolina

acetilcolina

acetilcolina

Diminuição na contração

contração

secreção

Receptores

A maioria das moléculas sinalizadoras são hidrofílicas e se ligam a receptores na superfície celular

Algumas podem se difundir pela membrana e chegar ao núcleo (hidrofóbicas),Transportadas por carreadores

Receptores intracelulares

Receptores na superfície celular

Sinalização por NO (óxido nítrico)

Terminal nervoso ativado

acetilcolina

Célula endotelial

NO ligado a proteína alvo (guanilil ciclase)

Difusão rápida do NO através da membrana

Relaxamento rápido da célula muscular lisa

Célula muscular

Ativa a NO sintase

Ação dos medicamentos Viagra® e Cialis®

Sinalização por Hormônios

Os receptores são intracelulares (citosólicos ou nucleares) e irão regular a expressão gênica

Receptor ativo

Receptor inativo

A transdução dos sinais

Principais classes de receptores de superfície celular

1) Receptores associados a canal iônico

2) Receptores associados à proteína G

3) Receptores associados a enzimas

Classes de receptores de superfície

Receptor associado a canal iônicoReceptor associado à proteína G

Receptor associado a enzimas

Molécula sinalizadora em forma de dímeroMolécula sinalizadora em forma de dímero

Domínio catalítico inativo

Domínio catalítico ativo

Enzima ativada

Molécula sinalizadora

Molécula sinalizadora

Molécula sinalizadora

Enzima ativada

EnzimaProteína G ativadaProteína G

Receptor associado a canal iônico

Receptor associado à proteína G

Receptor associado a enzimas

ou

Receptor ligado a canal iônico:

exemplo da acetilcolina

Receptores ligados à proteínas G

Receptores de superfície Sinalização ocorre através de receptores associados à proteínas G

RECEPTOR

PROTEÍNA G

Sinalização via proteína G

Inativação da subunidade α da proteína G

Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas àmembrana

Ex: adenilato ciclase e fosfolipase C

Proteínas G agem em conjunto com a adenilato ciclase

Ação da toxina da cólera

Algumas proteínas de sinalização atuam como comutadores moleculares

Proteínas G agem em conjunto com a fosfolipase C

filme

O Ca2+ na sinalização intracelular

As células mantêm um baixo nível de Ca2+ no citosol bombeando-o para fora da célula, para dentro do ER e mitocôndria e ligando-se a proteínas intracelulares

O complexo Ca2+-calmodulina

Receptores ligados a enzimas

• Tirosina quinase

• Associados à tirosina quinase

• Tirosina fosfatase

• Serina-Treonina quinase (fosforilação)

• Guanilato ciclase – cGMP

• Associados à histidina quinase

Receptores tirosina-quinase

EGF – Fator de crescimento epidermalIGF – Fator de crescimento tipo insulinaNGF – Fator de crescimento neuronalPDGF – Fator de crescimento derivado de plaquetasFGF – Fator de crescimento de fibroblastosVEGF – Fator de crescimento do endotélio vascular

Receptores tirosina-quinase se OLIGOMERIZAM

FGF ligado ao glicosaminoglicano

PDGF – Fator de crescimento derivado de plaquetasFGF – Fator de crescimento de fibroblastos

Proteoglicano heparan-sulfato transmembrânico

Cadeia glicosaminoglicano do proteoglicano

CITOSOL

Receptor de FGFReceptor de PDGF

Ativação de um receptor Tirosina - quinase resulta na ativação de diversas proteínas e amplificação do sinal

Proteínas sinalizadoras intracelulares ligadas a tirosinas fosforiladas

Receptor tirosina-quinase ativado

Molécula sinal

ESPAÇO EXTRACELULAR

CITOSOL

Os receptores tirosina-quinaseativam a Ras pela:

Ativação de GEFs (fatores de troca de nucleotídeos)

A Ras pode ativar uma cascata de fosforilação

Sinalização celularMoléculas

Sinalizadoras

extracelulares

Sinalização por

receptores

Tipos de sinais

Necessitam de receptores extracelulares (não atravessam a membrana livremente): proteínas, peptídeos, neurotransmissores, etc.

Atravessam livremente a membrana: molécolas pequenas hidrofóbicas (gases, hormônios)

Endócrinos

ParácrinosAutócrinosDependentes de contato

Sinápticos

superfície celular

Intracelulares

Ligados a canais iônicos

Ligados a proteína G

Ligados a enzimasTirosina-quinase/ou associadosSerina/treonina-quinaseGuanilato ciclase