SÍNDROME DE CUSHINGHIPERALDOSTERONISMO

PRIMÁRIO

Giselle Mello

hipotálamo

Tumor hipofisário(Doença de Cushing)

TumorAdrenal

CorticóideExógeno

ETIOLOGIA DA SÍNDROME DE CUSHING

ACTH sintético

TumorEctópico

SD de CUSHING Exposição crônica a níveis circulantes de

glicocorticóides por: Administração terapêutica prolongada(causa +

comum) Produção endógena de cortisol: Adenoma hipersecretor de ACTH Doença de

Cushing Etiologia:1. ACTH-dependente(80%): hipercortisolismo

por hiperprodução de ACTH2. ACTH- independente(20%): hipercortisolismo

por produção autônoma devido a uma patologia da supra-renal

SD de CUSHING1. Doença de Cushing:

SF(3:1 a 8:1), 15-50 anos,progressão lenta Característica principal:microadenoma hipofisário(d<10mm) Conseqüências:hiperplasia bilateral das adrenais,

hiperplasia macronodular unilateral2.Secreção Ectópica de ACTH SM, 40-60 anos, evolução + rápida Tumores: carcinoma de pqnas células do pulmão(oat cell) carcinóide brônquico carcinóide do timo,feocromocitoma,melanoma,carcinoma medular de

tireóideÉ tão rápido q ñ há tempo p/ os sintomas clássicos – o aspecto cushingóide:

gibosidade,obesidade centrípeta.A hiperpigmentação,perda ponderal e hipocalemia são + freqüentes

que na Doença de Cushing Hipocalemia e alcalose metabólica:receptores de mineralocorticóides

nas céls tubulares renais

SD de CUSHING3.Produção Autônoma pela Supra-renal

15% dos casos Causa:adenoma ou carcinoma produtor de cortisol, unilateral,CT

SUPRESSÃO DO ACTH HIPOFISÁRIO Carcinomas(40%):>6cm,virilização(hiperandrogenismo),hipercortisolismo Adenomas supra-renais(60%):<3cm,sintomas brandos e de início

gradual,ñ tem virilização. Hiperplasia adrenocortical macronodular:presença de adenoma

hipofisário,nódulos hiperplásicos no córtex inicialmente ACTH-depend.se tornam autônomos e levam a regressão do TUMOR.

Doença adrenal nodular pigmentada primária: gls adrenaiscom múltiplos nódulos pigmentados bilaterais e < de3 cm,visíveis radiologicamente após 10 anos. SINDROME de CARNEY

4.SD de Cushing Iatrogênica Uso crônico de glicocorticóides Manifestações cushingóides: prednisona>7,5mg/dia dexametasona>0,75mg/dia hidrocortisona>30mg/dia dos níveis séricos de cortisol e ACTH

SD de CUSHING1. QC: Obesidade centrípeta Gibosidade – córcova de búfalo “fáscies de lua cheia”(moon fascies) Equimoses espontâneas ou após traumas leves Desmineralização óssea Miopatia proximal Estrias violáceas(>1cm) Cças: da velocidade de crescimento:cortisol antagoniza a

ação do IGF-1 na placa de cresimento Hiperpigmentação:secreção ectópica de ACTH ou Dça de

Cushing Androgênios:hirsutismo,acne,amenorréia,oligomenorréia

Cortisol inibe o GnRH:Hipoestrogenismo(anovulação)

Hipoandrogenismo(impotência,perda do libido)

ESTRUTURA DA PRÓ-OPIOMELANOCORTINA (POMC)

MSH

PELEMC1R

HIPERPIGMENTAÇÃO

SD de CUSHING

SD de CUSHINGScreening:1mg de dexametasona às 0h:

Dosagem de cortisol plasmático às 8h da manhã seguinte(<3µg/dL – normal;>20 µg/dL – positivo,entre esses valores continua a investigação)

Dosagem de cortisol livre urinário de 24h(>50µg/dia é positivo) Dosagem do cortisol salivar noturno(11h)- de 2ng/ml em 2,5ml de saliva é

positivo SD DE CUSHING + OU FORTE SUSPEITA

Dosagem de ACTH plasmático noturno(11h)<5pg/ml – ACTH independente(tumor supra-renal)>15pg/ml – ACTH dependenteEntre 5 e 15pg/ml indefinido,porém é + ACTH dependente ACTH suprimido: CT abdome e dosagem de 17-cetosteróides urinários1. Carcinoma supra-renal:>6cm na TC abdome e de 17-cetosteróides2. Adenoma supra-renal:<3cm na TC abdome e de 17-cetosteróides ACTH normal ou elevado:1.Dça de cushing: RNM da sela túrcica +, supressão com dexametasona RNM da sela túrcica -, supressão com

dexametasona,cateterismo do seio petroso inferior +2. ACTH ectópico: RNM da sela túrcica -, ñ supressão com dexametasona RNM da sela túrcica-, supressão com

dexametasona,cateterismo do seio petroso inferior –

AVALIAÇÃO ETIOLÓGICA NA SÍNDROME DE CUSHING

Exames de Imagem

Negativos ou

Falso-positivos(incidentalomas)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA SÍNDROME DE CUSHING

PSEUDO-CUSHING

ALCOOLISMO

DEPRESSÃO ENDÓGENA

OBESIDADE / SÍNDROME METABÓLICA

ESTRESSE PROLONGADO(INFECÇÃO BACTERIANAGRAVE)

CORTISOL PLASMÁTICO ELEVADO PERDA DO RITMO CIRCADIANO AUSÊNCIA DE SUPRESSÃO COM

1 mg DE DEXAMETASONA CORTISOL LIVRE URINÁRIO NORMAL

CORTISOL SALIVAR NORMAL

SD de CUSHINGDoença de Cushing

ADENOMECTOMIA TRANSESFENOIDAL:CURA EM 95% DOS CASOS

Pctes q fizeram cateterismo do seio petroso inferior com resultado+:hemihipofisectomia do lado onde o gradiente ACTHcentral/periférico for >

Complicações:insuficiência adrenocortical transitória, gonadal,diabetes insípido,deficiência de TSH

Radioterapia:recidivas ou em cças Radiocirurgia Gamma Knife:radioterapia estereotáxica

ACTH Ectópico Cetoconazol:400-800mg/dia Metirapona Aminoglutetimida Reposição de K Adrenalectomia bilateral:casos refratários Tu benignos:ressecção

SD de CUSHINGTumores Supra-renais

Adrenalectomia unilateral:adenomas,acesso anterior;carcinomas e suspeita de malignidade,acesso posterior

Óbito em 3 anos por metástases hepáticas e pulmonares

Mitotano:em metásases,dose:6-12mg/d VOAdrenalectomia bilateral:hiperplasia adrenal

bilateral,hiperplasia pigmentar micronodular,alguns casos de produção ectópica de ACTH

Reposição de glicocorticóides em todos os casos

TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING

• Reposição de glicocorticóides no pós-operatório– Risco de insuficiência adrenal pela supressão do

eixo hipotálamo-hipofisário2. RADIOTERAPIA

• Efeito tardio

3. MEDICAMENTOSO

• Inibidores esteroidogênese– Mitotano – enzima de clivagem da cadeia lateral e 11/18-

hidroxilase; citotóxico; colesterol– Cetoconazol - enzima de clivagem da cadeia lateral e 17-

hidroxilase/17-20-liase; anti-androgênico; colesterol

1. CIRURGIA

TRATAMENTO DA SÍNDROME DE CUSHING

1. CIRURGIA

HipófiseAdrenal

Tumor Ectópico

2. RADIOTERAPIA

Hipófise

MitotanoCetoconazol

3. MEDICAMENTOSO

Síndrome de NelsonOcorre após adrenalectomia bilateralAusência de controle na produção de ACTHAs células da hipófise de tamanho e proliferam

gerando um tumor hipofisárioASmaioria dos pacientes com < de 20 anos da

cirurgia desenvolvem a síndrome Apresentam hiperpigmentação e níveis de

ACTH(1000-10.000pg/ml)Radioterapia profilática pré-operatória: a

incidência de Tu hipofisário.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIOProdução excessiva e autônoma de aldosterona

independente do SRAAO Hiperaldosteronismo secundário decorre de estímulo

fisiológico à secreção de aldosterona,é hiperrêninemico:hipovolemia,ICC,etc.

Hipertensão reno-vascular:estenose de a. renal,o hiperaldosteronismo é por estímulo patológico,é hiper ou normorreninêmico.

aldosterona reabsorção de Na no segmento cortical do túbulo coletor hipervolemia HA secundária.

aldosterona excreção renal de K e H hipocalemia e alcalose metabólica.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIOSF,30-50 anosEtiologia:adenoma produtor de aldosterona ou

aldesteronoma(SD de CONN) – 65-70% dos casosHiperplasia adrenal autônoma – hiperald.idiopáticoHiperplasia nodular bilateral da zona

glomerulosa(30%)Outros:Sd hipertensão arterial-alcalose

hipocalêmica,Tumores adrenais produtores de DOCPseudo-hiperaldosteronismo(SD de LIDDLE):dça

genética autossômica dominanteSd do aparente excesso de mineralocorticóidesSd da resistência primária ao cortisolSd pela ingestão crônica de ácido glicirrízicoDeficiência de 17α-hidroxilase

HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO

QC:Hipertensão arterialAusência de edema-escape da aldosteronaFraqueza muscular,paralisia muscular

hiporreflexaDiabete insípido nefrogênico/nefropatia

hipocalêmica:poliúria, polidipsiaNefropatia vacuolar hipocalêmicaAchados laboratoriais:

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ADH

LUZ CÉLULA TUBULAR CAPILAR Glicolisis

AQP2 ADH ATP ATP

H2O P

H2O P PKA AC V2

H2O P G

H2O P AMPc ADH

PF

Control de la liberación de reninapor el aparato yuxtaglomerular

• Estímulos– Disminución de la presión en la a. aferente– Estímulo adrenérgico (receptores – Disminución del flujo tubular de ClNa (PGI2, ON)

• Inhibidores– Aumeno de la presión en la a. aferente– Aumento del flujo tubular de ClNa– Angiotensina II

CONTROL DE LA ALDOSTERONA

VM = 1’-3’

VM = 40’-120’

MECANIMOS DE REABSORCIÓN DE Na+ POR LA ALDOSTERONA

- la actividad de la ATPasa Na+/K+ debido a un aumento de síntesis de la ATPasa o a cambios en la estructura de la membrana.

- Estimulación del metabolismo de los ácidos grasos por la aldosterona con un de producción de ATP y estímulo de la bomba.

- de la permeabilidad de la membrana al Na+ por aumento de canales de Na+.

ALDOSTERONA Y EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE

Si la aldosterona: Si la aldosterona: HIPOKALEMIA HIPERKALEMIA

H+ H+

K+ K+

K+ K+

- o al exc. K+ - o la exc. K+

- sec. H+, reab HCO3 - sec. H+, reab HCO3

- alcalosis metabólica - acidosis metabólica

CONTROL DE LA ALDOSTERONA(Vida media = 30 minutos)

(+)

ACTH Angiotensina II [K+]plasma [Na+]plasma

Corteza AdrenalZona Glomerular

Aldosterona

Células Principales Células Intercaladas reabsorción de Na+ tipo A

secreción de K+ excreción de H+

H2O Exc

ADH

Sistema TFGHIPOTALAMO Adrenérgico Reabs Na

Renal * Renina

Recep. de Grandes venasPresión baja Aúricula FNA Na Exc.

Vasc. Pulmonar

Recep. De Arco aórticoPresión alta Art. Carótida PRESION

Mácula densa ( Na) Renina

* ANG. IIBarorreceptores ALD

IntrarrenalesNa Exc.

Exc. H2O

• O hiperaldosteronismo (hiperprodução de aldosterona) pelas adrenais é um distúrbio que afeta as concentrações séricas de sódio, potássio, bicarbonato e cloreto, acarretando hipertensão arterial, fraqueza e, raramente, períodos de paralisia. A aldosterona, um hormônio produzido e secretado pelas adrenais, estimula os rins a excretar menos sódio e mais potássio. A sua produção é parcialmente regulada pela corticotropina (produzida pela hipófise) e parcialmente por um mecanismo de controle renal (sistema reninaangiotensina- aldosterona). A renina, uma enzima produzida nos rins, controla a ativação do hormônio angiotensina, o qual estimula as adrenais a produzirem aldosterona. O hiperaldosteronismo pode ser causado por um tumor (habitualmente não canceroso) da adrenal (uma condição denominada síndrome de Conn). Algumas vezes, o hiperaldosteronismo é uma resosta a certas doenças. Por exemplo, as adrenais secretam grandes quantidades de aldosterona quando a pressão arterial encontrase muito elevada ou quando ocorre uma estenose da artéria que supre o rim.

• Sintomas• A concentração alta de aldosterona pode acarretar uma concentração baixa de potássio, produzindo fraqueza, formigamentos,

espasmos musculares e paralisia. O sistema nervoso pode não funcionar adequadamente. Alguns indivíduos apresentam sede excessiva e urinam freqüentemente e alguns apresentam alterações da personalidade. Os sintomas do hiperaldosteronismo também estão relacionadas ao consumo de alcaçuz, o qual contém uma substância química muito similar à aldosterona. Em raros casos, indivíduos que consomem grandes quantidades de doces contendo aromatizantes naturais de alcaçuz podem apresentar todos os sintomas do hiperaldosteronismo.

• Diagnóstico e Tratamento• Quando um médico suspeita que a hipertensão arterial ou sintomas relacionados são causados pelo hiperaldosteronismo, ele

pode solicitar a dosagem da concentração sérica de potássio e de sódio. Ele também pode solicitar a dosagem da concentração de aldosterona e, quando esta encontra-se elevada, ele pode prescrever a espironolactona, uma droga que bloqueia a ação da aldosterona, para observar se a concentração retorna ao normal. Normalmente, não há necessidade de se realizar outros exames. Quando existe uma produção excessiva de aldosterona, o médico investiga a existência de um adenoma ou de um câncer de adrenal. Embora a tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) possam ajudar, a realização de uma cirurgia exploradora é freqüentemente necessária. Quando o cirurgião localiza um tumor, este comumente pode ser removido. Em 70% dos casos, quando é realizada a remoção de um adenoma simples, a pressão arterial normaliza e os demais sintomas desaparecem. Quando nenhum tumor é encontrado e toda a glândula encontra-se hiperativa, a remoção parcial das adrenais pode não controlar a hipertensão arterial e a remoção completa das mesmas produz insuficiência adrenal, exigindo um tratamento durante o resto da vida. No entanto, normalmente, a espironolactona consegue controlar os sintomas e os medicamentos antihipertensivos são prontamente disponíveis. Raramente é necessária a remoção de ambas as adrenais.