Síndrome de Williams

Alunas: Luana L. da Silveira

Mariana S. Vieira

Melissa M. Dal Pizzol

Sabrina S. Schroeder

Monitora: Paula B. Dazzi

Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

Disciplina de Genética Básica e Clínica

Introdução

Introdução

• A SW é uma desordem rara no desenvolvimento, envolvendo inúmeros tecidos, especialmente o conjuntivo e o SNC.

• É uma alteração multissistêmica causada por uma microdeleção hemizigótica no braço longo do cromossomo 7 (região 11.23) onde se encontra o gene da elastina, entre outros.

Introdução

• O principal mecanismo de formação das alterações citogenéticas é o crossing-over desigual.

• O diagnóstico pode ser confirmado utilizando a técnica de hibridização in situ com fluorescência (FISH), evidenciando a hemizigosidade da região crítica da SW.

Histórico

Histórico

• Em 1961, Williams descreveu-a pela primeira vez após evidenciar 4 crianças com deficiência mental, fácies atípica e estenose aórtica supravalvar.

• Beuren et al. também descreveu uma alteração congênita que envolvia tecido vascular, conjuntivo e o SNC, em 3 crianças.

• A relação entre os genes existentes na SW e na ESVA ficou conhecida apenas em 1993 por Ewart et al.

Epidemiologia

Epidemiologia

• A SW é uma doença autossômica dominante com uma freqüência de 1 a cada 20.000 a 50.000 nascimentos.

• Não há diferença na incidência em relação à raça e sexo, parecendo não haver efeito da idade parental.

• Mais de 99% dos indivíduos com diagnóstico clínico de SW têm uma deleção gênica na região crítica da SW, incluindo o gene da elastina.

Manifestações Clínicas

Manifestações Clínicas

• Cardiovasculares:– Estenose supravalvar aórtica– Estenose de válvula pulmonar– Estenose de válvula aórtica– Válvula aórtica bicúspide– Prolapso de válvula mitral– Regurgitação mitral– Estenose de artérias coronárias

Manifestações Clínicas

– Defeito no septo atrial e/ou ventricular– Estenose de artéria renal, podendo causar HAS– Hipoplasia de aorta

Manifestações Clínicas

• Cabeça e Pescoço:– Boca grande com lábios finos– Lábio superior proeminente– Depressão de lábio inferior– Micrognatia– Nariz com depressão medial– Hipertelorismo– Fissura palpebral pequena– Prega epicântica

Manifestações Clínicas

– Íris estrelada– Orelhas baixo implantadas com lóbulos

proeminentes– Estreitamento bitemporal– Nuca longa– Osso hióide proeminente– Hipo ou Microdontia

Manifestações Clínicas

Manifestações Clínicas

• Neurológicas:– Retardo mental (QI: em média 56)– Baixa coordenação– Deficiência na percepção visual de 3ª dimensão– Déficit de atenção– Hipersensibilidade aos sons– Baixa habilidade cognitiva– Amigáveis, socialmente desinibidos e

carinhosos

Manifestações Clínicas

• Crescimento:– Baixa estatura– Retardo no crescimento intrauterino– Hipercalcemia persistente no 1º ano de vida,

podendo haver microcalcificações em rins, aorta, olhos e adrenais

– Unhas hipoplásticas

Manifestações Clínicas

• Genitourinário:– Infecções de trato urinário recorrentes– Estenose uretral– Divertículos em bexiga– Refluxo vesicoureteral– Rins pequenos

Manifestações Clínicas

• Osteoarticulares:– Limitações articulares– Lordose– Escoliose– Hálux valgus

Manifestações Clínicas

• Gastrointestinais– Obesidade– Constipação crônica– Diverticulose– Colelitíase

Conceitos genéticos envolvidos na SW

Herança Autossômica Dominante• Toda a pessoa afetada possui um genitor afetado

• Transmissão a ambos os sexos

• Cada filho tem chance de 50% de ser ou não afetado.

• Mutações novas são raras.

Mutações Novas

• Sem história da doença na família, especialmente em doenças autossômicas

• O gene transmitido por um dos genitores sofre alteração no DNA, resultando em uma mutação para um alelo causador de doença

Mutações Novas

• Os genes deste locus nas outras células germinativas do genitor são normais, o que não eleva o risco de recorrência acima da população em geral

• A prole do afetado tem risco de recorrência de 50% para doença autossômica dominante

Deleção• Perda de segmento cromossômico, resultando em

desequilíbrio.

• Portador hemizigótico para as informações no segmento correspondente

• Consequências clínicas geralmente dependem do tamanho do segmento deletado e do número e função dos genes que ele contém

Mecanismos de Deleção• Deleção Intersticial: Dois segmentos de um mesmo braço

cromossômico sofrem quebra e os fragmentos restantes são juntados, excluindo o segmento intermediário à quebra.

• Deleção Terminal : Quebra em um único segmento cromossômico, com perda do fragmento distal (acêntrico)

• Cromossomo em anel: Ocorrem duas quebras em braços diferentes e as extremidades rompidas se reúnem em forma circular. O fragmentos distais, sem centrômero, são perdidos.

Mecanismos de Deleção• As translocações ou inversões balanceadas não demonstram

nenhum efeito fenotípico. Entretanto, estes rearranjos representam uma ameaça a geração seguinte, pois os portadores produzem uma alta freqüência de gametas não-balanceados, originando trissomias, monossomias, deleções ou duplicações

Mecanismos de Deleção• Crossing-over desigual: Principal mecanismo

responsável pela Síndrome de Williams

• Resultante do desalinhamento dos cromossomos homólogos ou das cromátides-irmãs durante a sinapse na meiose I.

• Ocasiona cromossomo com segmento extra (duplicado) e cromossomo com falta deste segmento (deletado)

Mecanismos de Deleção• Dados sugerem que STAG3(componente do complexo

sinaptonêmico) está envolvido no pareamento cromossômico e na manutenção da estrutura do complexo sinaptonêmico durante a fase de paquíteno da meiose.

• Gene STAG3 mapeado na região 7q22 do cromossomo 7 e seis outros genes relacionados ao STAG3 foram mapeados nas regiões 7q22, 7q11.22 e 7q11.23, dois deles ladeando os pontos de quebra comumente associados à deleção da SW.

• Duplicações no STAG3 predisporiam a rearranjos cromossômicos na SW, conseqüente a um crossing-over desigual

O papel da Elastina na SW

Elastina• Componente mais abundante das fibras elásticas

• Importante integrante da pele e da parede arterial, fornece a propriedade de retração elástica

• Composta por glicina, prolina, resíduos hidrofóbicos e ligantes derivados da lisina

Elastina

• As regiões hidrofóbicas e os domínios ligantes são codificados por pequenos éxons que são separados por grandes íntrons. As regiões hidrofóbicas são muito móveis

• Escassez de sequências codificadoras e abundância de sequências repetitivas Alu na principal região do gene da elastina(Indik et al ).

Elastina• Deleções limitadas ao gene da elastina resultam

em estenose supravalvar aórtica, enquanto deleções estendendo-se pelo menos 114Kb levam à Síndrome de Williams.

• Estudos em ratos ,nos quais ambos os alelos para o gene da elastina estavam desativados, sugerem que a elastina tem um efeito morfogênico que limita a proliferação das células do músculo liso durante o curso do desenvolvimento arterial pré-natal

Elastina

• Estenose supravalvar aórtica: Interrupção do efeito morfogênico da elastina nas artérias leva a proliferação de fibras elásticas,hipertrofia das células do músculo liso e perda da organização lamelar da camada média da parede arterial

• Patologia dérmica: Resulta em uma deposição reduzida da elastina na pele destes pacientes e acúmulo anormal de fibras elásticas dérmicas (anormalidade na deposição)

Elastina

BAP135/BCL7B/BTRP/CLDN1/CLDN3/CLDN4/CRIP1/CYLN22/ELN/ FKBP6/ FZD9 / GTF21/HIP1/LIMK1/ NCF1/ POMZP3/ PTPN1/ RFC2/ R20/SCYA24/STX1A/TCFL4R/WBSCR10/WBSCR11/WBSCR2/WBSCR3/WBSCR5/ WBSCR9/ ZP3A

Padrão de Herança

Padrão de Herança

• Casos esporádicos mutações novas

• Manifesta características de forma autossômica dominante

A Região Deletada na SW

A Região Deletada na SW

• 1.5 MB

• região 7q11.23

• crossing-over desigual sequências ALO/

gene STAG3

• rearranjos intracromossomiais

A Região Deletada na SWGenes:

• ELN ( Elastina) 90-95%

• LIMK 1 (lim kinase 1)

• STX1A (syntaxin 1A)

• FZD3 (frizzled 3)

• RFC2 (replication factor C, subunit 2)

• FKBP6 (homólogo à proteína de ligação da classe das imunofilinas FK506)

A Região Deletada na SW• SWCR1 (homólogo as proteína de ligação do RNA)• GTF2I (fator II geral de transcrição), • SWTF (fator de transcrição da SW),• SW- TRP (SW- - proteína repetida de transdução), • SWbHLH (SW-basic helix-loop-helix leucene zipper). • BCL7B, CPER1, CPETR2, CYLN2, EIF4H, GTF3 e

WBSCR11

• Outras regiões:

- deleção/ duplicação 15q11

- deleção nos cromossomos 4 ou 6

- translocação não-balanceada entre os

cromossomos 13 e 18

A Região Deletada na SW

Relação Genótipo/ Fenótipo

Relação Genótipo/ Fenótipo

• Variabilidade fenotípica:

- variação no conteúdo ou atividade dos

genes no cromossomo não deletado

- deleção de genes específicos

- imprinting gênico

Relação Genótipo/ Fenótipo

• Gene ELN (elastina)

manifestações cardiovasculares:

estenose supravalvar aórtica

outras alterações do tecido conjuntivo

Relação Genótipo/ Fenótipo

• Gene LIMK 1:

- expressa-se no cérebro

- anormalidade de cognição construtiva visoespacial

- defeitos cognitivos (SCWR1)

Relação Genótipo/ Fenótipo

• Gene FKB6 : pode contribuir para certos defeitos como a hipercalcemia e retardo de crescimento.

• Gene GTF3:

- tecido muscular esquelético e cardíaco

- fadigabilidade muscular anormal

Relação Genótipo/ Fenótipo

• Hipercalcemia infantil e deficiência de calcitonina ?

- gene da calcitonina (calcitonin/CGRP)

- gene do receptor da calcitonina (CALCR)

Relação Genótipo/ Fenótipo• RFC2: é uma subunidade de ligação para o

fator de transcrição C, relacionados ao elongamento do DNA

- reduzir a eficiência da replicação do DNA

- que pode gerar deficiências no

crescimento e desenvolvimento.

Diagnóstico

Diagnóstico

• critérios clínicos + confirmação pelo teste de FISH

• utiliza sonda correspondente ao gene da elastina no cromossomo 7q11.23 e sonda controle (D7S427) no 7q36

Diagnóstico

• células metafásicas de pessoas normais: marcação da sonda do gene da elastina e da sonda controle em ambos homólogos do cromossomo 7

• os casos com deleção do gene da elastina: marcação pela sonda do gene da elastina na porção proximal do 7q11.23 em apenas um dos homólogos e outra marcação pela sonda controle na região distal do 7q36 em ambos homólogos

Diagnóstico

Teste de triagem

• Geralmente os testes de triagem não são realizados, pois os pais de indivíduos com SW na maioria dos casos não são afetados, sendo, em geral, uma deleção de novo. Na ausência de achados clínicos nos pais de um portador, não há necessidade de teste de diagnóstico para eles

Diagnóstico pré-natal

• raramente realizado, pois a maioria são casos esporádicos

• o teste de FISH deve ser utilizado para detectar a microdeleção na região crítica da SW do DNA obtido de tecido fetal coletado das vilosidades coriônicas da 9ª a 11ª semana de gestação ou por amniocentese da 16ª a 18ª semana de gestação

Diagnóstico pré-natal

• quando realizar o teste: - em casos raros onde algum dos progenitores são afetados (gravidez com 50% de risco de SW) -devido ao risco teórico de mosaicismo gonadal, ou na presença de pais ansiosos, o teste pré-natal pode ser oferecido para casais sem SW, mas com filhos apresentando SW

Diagnóstico natal

• suspeita clínica + confirmação por FISH

Diagnóstico diferencial

• outras síndromes que incluam retardo no crescimento, baixa estatura, fácies atípica e cardiopatia congênita: Síndrome de Noonan, deleção 22q11 (Síndrome de DiGeorge), Síndrome de Smith-Magenis, Síndrome de Kabuki e Síndrome Álcool Fetal.

• Indivíduos com ESA: SW ou ESA autossômica dominante?

Risco de Recorrência

Risco de Recorrência

• o risco para irmãos de um portador é baixo, menor que 1%, se os pais não são afetados. Entretanto, há um risco teórico pequeno de mosaicismo nos gametas dos pais não afetados

• Indivíduos que têm a deleção da região crítica para SW têm uma chance de 50% de transmiti-la para cada filho

Prognóstico

Prognóstico

• tratamento é o específico para cada sistema acometido

• hipercalcemia: dieta de baixo nível de cálcio e restrição de vitamina D. Em alguns casos, glicocorticóides têm reduzido a hipercalcemia que não é resolvida espontaneamente ao fim do primeiro ano de vida

Prognóstico

• morte súbita foi documentada em vários casos, sendo algumas associadas com a administração de anestesia

• tratamento emocional das crianças por psicólogos, pedagogos e outras pessoas capacitadas, para diminur as dificuldades quanto ao comportamento e desenvolvimento mental

FIM