CURSO DE QUMICA INDUSTRIAL

Daniel de Oliveira

SNTESE DE COMPOSTOS ORGNICOS DERIVADOS DO GLICEROL COM POTENCIAL APLICAO INDUSTRIAL

Santa Cruz do Sul, 2009

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UNIVERSIDADE DE SANTA CRUZ DO SUL UNISC CURSO DE QUMICA INDUSTRIAL

Daniel de Oliveira

SNTESE DE COMPOSTOS ORGNICOS DERIVADOS DO GLICEROL COM POTENCIAL APLICAO INDUSTRIAL Trabalho de Estgio Supervisionado II, apresentado ao Curso de Qumica Industrial da Universidade de Santa Cruz do Sul, para obteno de Bacharel em Qumica Industrial. Orientadores: Prof. Dr. Wolmar Alpio Severo Filho Prof.Dr. Luciano Dornelles

Santa Cruz do Sul, 2009

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AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Wolmar Alpio Severo Filho, meu orientador, pelo seu apoio e pela confiana depositada em mim para realizao deste trabalho. Ao mestrando Luciano Lara por seu auxlio e dedicao tirando todas as dvidas durantes as prticas realizadas. Aos monitores dos laboratrios de ensino de qumica por ter me auxiliado no fornecimento de materiais e reagentes para realizao das prticas. Um agradecimento muito especial a meu orientador Prof. Dr. Luciano Dornelles por sua incomparvel pacincia, ateno e dedicao durante as prticas realizadas.

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RESUMO Pesquisas por fontes de energia renovveis e processos mais limpos so de fundamental importncia para o desenvolvimento sustentvel da sociedade atual. Diante disto, o glicerol por estar disponvel em grande quantidade e rico em funcionalidades tem sido muito explorado agregando um valor maior aos seus intermedirios cido acrlico, cido mesoxlico e acrilato de metila utilizados na sntese de compostos heterocclicos chamados oxadiazois. A preparao dos 1,2,4-oxadiazois vem sendo amplamente estudada pois, alm dos mesmos poderem vir a ter atividades biolgicas, so preparados em poucas etapas sintticas, com matrias-primas abundantes e facilmente acessveis. Vrios estudos descrevem a sntese de 1,2,4-oxadiazois a partir do mtodo tradicional com solvente e sob irradiao de micro-ondas. O presente trabalho teve como objetivo a preparao dos 1,2,4-oxadiazois envolvendo reaes de condensao de arilamidoximas com cido acrlico, cido mesoxlico e acrilato de metila na presena de diferentes reagentes de acoplamento em meio livre de solvente sob condies de irradiao de micro-ondas e atravs do mtodo tradicional com solvente. As anlises de espectroscopia na regio do Infravermelho (IV) e Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio (RMN1H) mostraram que os 1,2,4oxadiazois obtidos atravs da reao com solvente derivados da benzamidoxima e acrilato de metila na presena de K2CO3 foram obtidos com baixos rendimentos entre 7 e 27 %. Tambm se observou a formao dos produtos quando foi utilizado a irradiao por micro-ondas. No foi possvel sintetizar os 1,2,4oxadiazois derivados do cido mesoxlico atravs dos dois mtodos estudados devido a limitaes com relao insolubilidade do cido mesoxlico frente ao solvente estudado. O mtodo utilizando micro-ondas levou a formao preferencial do 1,2,4-oxadiazol a partir da reao da benzamidoxima com o DCC. PALAVRAS-CHAVES: glicerol; heterocclicos; oxadiazois.

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LISTA DE FIGURAS Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4 Figura 5 Figura 6 Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10 Figura 11 Figura 12 Figura 13 Figura 14 Figura 15 Figura 16 Figura 17 Figura 18 Figura 19 Estrutura molecular do glicerol...................................................... cido acrlico................................................................................. Acrilato de metila........................................................................... cido mesoxlico........................................................................... Estrutura das Arilamidoximas........................................................ Estrutura qumica dos oxadiazois.................................................. Forma estrutural do cido 3-[3-(fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] propinico, (POPA)........................................................................ Mtodo A e B para obteno de 1,2,4-oxadiazois......................... Obteno de 1,2,4-oxadiazois a partir de arilamidoximas............. Obteno de 1,2,4-oxadiazois a partir de N-acilimino teres........ Reao do tipo cicloadio 1,3-dipolar.......................................... Sntese de 1,2,4-oxadiazois a partir de sters e amidoximas....... Sntese de 1,2,4-oxadiazois utilizando disteres, amidoximas e carbonato de potssio................................................................... 9 12 12 12 13 13 15 15 17 17 18 19 19

Sntese de 1,2,4-oxadiazois usando trs componentes e sem utilizao de solvente.................................................................... 19 Obteno de 3-aril-5-decapentil-1,2,4-oxadiazois, em reao envolvendo cido palmtico e arilamidoximas............................... 20 1,2,4-oxadiazois com acetato de isopropenila na presena de KSF (Montmorilonita) sob irradiao de micro-ondas................... 20 Rota proposta para a sntese dos 1,2,4-oxadiazois derivados do cido acrlico, acrilato de metila e cido mesoxlico..................... 21 Preparao das arilamidoximas.................................................... 23 Reaes entre arilamidoxima e cido mesoxlico em micro-ondas................................................................................... 24 Reaes entre arilamidoxima e cido mesoxlico em micro-ondas................................................................................... 25 Reao entre benzamidoxima e cido mesoxlico....................... 25 Reao entre arilamidoxima e cido acrlico................................. 26 Reao entre arilamidoxima, acrilato de metila e carbonato de potssio......................................................................................... 27 Reao entre arilamidoxima, acrilato de metila na presena de DCC ou POCl3 .............................................................................. 27 Esquema de sntese de 1,2,4-oxadiazol derivado do cido 31

Figura 20 Figura 21 Figura 22 Figura 23 Figura 24 Figura 25

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mesoxlico e benzamidoxima, atravs de refluxo......................... Figura 26 Figura 27 Figura 28 Proposta de sntese do 1,2,4-oxadiazol derivado do cido mesoxlico e benzamidoxima, atravs de micro-ondas................ 32 Cromatoplaca da reao envolvendo a benzamidoxima e o cido acrlico, utilizando POCl3 como agente de acoplamento..... 32 Reaes com solvente: (a) Cromatoplaca da reao entre benzamidoxima, acrilato de metila e K2CO3. (b) cromatoplaca das reaes entre 4-clorobenzamidoxima, acrilato de metila e 35 K2CO3 e 4-toluilbenzamidoxima, acrilato de etila e K2CO3............ Espectro de RMN 1H do 1,2,4-oxadiazol 5c.................................. 36 Cromatoplaca das reaes entre a benzamidoxima e o acrilato de metila com DCC e com POCl3 POCl3....................................... 37 Cromatoplaca das reaes entre benzamidoxima e acrilato de metila com DCC em micro-ondas.................................................. 38 Cromatoplaca das reaes entre 4-clorobenzamidoxima e 4toluilbenzamidoxima com acrilato de metila e K2CO3 em microondas............................................................................................. 39

Figura 29 Figura 30 Figura 31 Figura 32

LISTA DE TABELAS Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Solventes e reagentes empregados na sntese dos 1,2,4-oxadiazois...................................................................... Dados espectrais do cido mesoxlico................................... Dados espectrais do 1,2,4-oxadiazol obtido da reao preferencial entre a benzamidoxima e o DCC......................... Rendimentos para os 1,2,4-oxadiazois derivados do cido acrlico, utilizando aquecimento e refluxo................................ Dados espectrais dos 1,2,4-oxadiazois derivados do acrilato

22 30 32 34 34

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de metila..................................................................................

SUMRIO 1 INTRODUO 9

2 FUNDAMENTAO TERICA10 2.1 Glicerol..........................................................................................................10 2.2 cido Acrlico................................................................................................11 2.3 Acrilato de metila..........................................................................................12 2.4 cido Mesoxlico..........................................................................................12 2.5 Amidoximas..................................................................................................13

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2.6 Heterocclicos...............................................................................................13 2.6.1 Oxadiazois.................................................................................................14 2.6.1 1,2,4-Oxadiazois....................................................................................16

3 METODOLOGIA 21 3.1 Equipamentos...............................................................................................21 3.2 Solventes e reagentes..................................................................................22 3.3 Preparao do cido mesoxlico.................................................................23 3.4 Preparao das arilamidoximas...................................................................23 3.5 Obteno dos 1,2,4-Oxadiazois a partir do cido mesoxlico.....................24 3.5.1 Reaes sem solvente em micro-ondas ...............................................24 3.5.2 Reaes com solvente...........................................................................25 3.6 Obteno dos 1,2,4-Oxadiazois a partir do cido acrlico............................25 3.7 Obteno dos 1,2,4-Oxadiazois a partir do acrilato de metila.....................26 3.7.1 Reaes com solvente...........................................................................26 3.7.2 Reaes sem solvente em micro-ondas ...............................................27 3.8 Purificao dos compostos...........................................................................28 3.9 Caracterizao dos compostos 28

3.9.1 Anlises espectroscpicas na regio do Infravermelho (IV)..................28 3.9.2 Anlises de Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio (RMN1H).28

4 RESULTADOS E DISCUSSO30

5 CONCLUSES

40

6 REFERNCIAS 41

ANEXO A - Espectro de IV da Benzamidoxima 1a

45

9

ANEXO B - Espectro de IV da 4-clorobenzamidoxima 1b ANEXO C - Espectro de IV da 4-toluilbenzamidoxima 1c ANEXO D - Espectro de IV do cido mesoxlico ANEXO E - Espectro de IV do composto 9 47 46

45 46

ANEXO F - Espectro de RMN 1H do composto 43a em CDCl3.

47

ANEXO G - Espectro de RMN 1H do 1,2,4-oxadiazol 5a em CDCl3 48 ANEXO H - Espectro de RMN 1H do 1,2,4-oxadiazol 5b em CDCl3 49

1 INTRODUO A procura por fontes de energia renovveis de fundamental importncia para o desenvolvimento sustentvel da sociedade atual ainda muito dependente do petrleo. A aplicao de processos mais limpos com menor consumo de energia e reduo de resduos destaca a produo de produtos biodegradveis originados de fontes renovveis de energia como produtos qumicos e combustveis. O glicerol (1,2,3-propanotriol) encontra-se disponvel em grande quantidade e rico em funcionalidades. O glicerol pode ser encontrado na natureza na forma de steres de cidos graxos e tambm como importante intermedirio no metabolismo de organismos vivos. A obteno do glicerol feita, normalmente,

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como subproduto em diversos processos tais como produo de cidos graxos e fermentao microbiana. Ele ainda pode ser sintetizado a partir do xido de propileno.1 O glicerol pode ser derivado de biomassas (incluindo leo de canola e leo de girassol) por hidrlise ou metanlise de triglicerdios. O aproveitamento dado ao glicerol aps a obteno do biodiesel extremamente importante, pois permite fornecer um destino mais nobre ao glicerol e agregar um valor maior aos seus intermedirios cido acrlico, cido mesoxlico e acrilato de metila. Este trabalho tem por objetivo estudar o melhor aproveitamento do glicerol atravs de sua transformao em intermedirios que possam ser utilizados nas mais diversas reas da indstria qumica, e a identificao dos compostos finais dessas snteses atravs da anlise dos espectros de IV e RMN 1H. A utilizao destes intermedirios como precursores na formao dos 1,2,4-oxadiazois muito importante pois esta classe de compostos apresenta diversas atividades biolgicas.2 A preparao de compostos 1,2,4-oxadiazois realizada em poucas etapas sintticas, com matrias-primas abundantes e facilmente acessveis.

2 FUNDAMENTAO TERICA 2.1 Glicerol O glicerol (1,2,3-propanotriol) ou glicerina, foi descoberto por Scheele em 1779 atravs do processo de saponificao de azeite de oliva. Pasteur (1858) tambm observou sua formao como um subproduto da fermentao alcolica, em concentraes de 2,5 - 3,6% do contedo de etanol,3 o glicerol pode ser o segundo maior produto gerado durante a fermentao alcolica.4 A estrutura molecular do glicerol apresentada na Figura 1.

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OH HO8

OH

Figura 1. Estrutura molecular do glicerol. O glicerol um triol, presente em vrias espcies, entre elas protistas unicelulares e mamferos. Sua forma livre difcil de ser encontrada nestes organismos, normalmente se encontra como um triglicerdeo combinado, como por exemplo, a cidos graxos como os cidos: olico, palmtico e esterico. Tambm encontramos grandes quantidades de glicerol em leos ou azeites como os de coco, dend, soja, algodo, girassol, canola e oliva, alm de gorduras de animais como a banha de porco e sebo. A designao glicerol aplica-se apenas ao composto puro enquanto o termo glicerina aplica-se compostos comerciais purificados que contm em geral quantidades superiores ou iguais a 95% de glicerol.5 Dentre as principais caractersticas fsico-qumicas do glicerol podemos destacar vrias propriedades como ser um lquido oleoso, incolor, viscoso de sabor doce, solvel em gua e lcool em qualquer proporo, pouco solvel em ter, acetato de etila e dioxano e insolvel em hidrocarboneto. A combinao de propriedades fsico-qumicas como, ausncia de cor e odor que agregam ao glicerol uma enorme variedade de aplicaes. Suas alimentos. Na indstria farmacutica, o glicerol um dos ingredientes mais utilizados como na composio de cpsulas, supositrios, anestsicos, xaropes, antibiticos e antispticos.6 Por no apresentar toxicidade, irritao e no ter cheiro e sabor, o glicerol tem sido aplicado em cosmticos como emoliente e umectante em pastas de dente, cremes de pele, loes ps-barba, desodorantes, batons e maquiagens. Ainda a aplicao do glicerol pode ser observada no processamento de tabaco tornando as fibras do fumo mais resistentes evitando quebras, tambm usado propriedades estabilizantes, antioxidantes, sequestrantes, emulsificantes e umectantes so de fundamental importncia para indstria de

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na composio dos filtros de cigarro. Na indstria txtil amacia e torna mais flexvel as fibras txteis.7 O uso do glicerol tambm estudado no desenvolvimento de novos lubrificantes como fludos de perfurao gerando produtos que contribuem para um melhor desempenho dos lubrificantes,8 quando aplicado em aditivo para combustvel, a presena de glicerol reduz o consumo de combustvel em motor de combusto interna.9 2.2 cido acrlico O cido acrlico um lquido incolor, solvel em acetona e benzeno, miscvel com gua, lcool e vrios teres. Apresenta um odor irritante. Sua frmula qumica C3H4O2 e seu peso molecular 72,06 g/mol-1. Assim como a acrolena o cido acrlico se polimeriza facilmente em presena de cidos e elevadas temperaturas. Para evitar a polimerizao e para uma melhor conservao do reagente, utilizado a hidroquinona. O cido acrlico utilizado como intermedirio qumico na preparao de vrios polmeros, incluindo plsticos e formulaes de tintas.10 A Figura 2 mostra sua frmula estrutural. O2

OH

Figura 2. cido acrlico. 2.3 Acrilato de metila O acrilato de metila um lquido aquoso, sem colorao, odor doce, sufocante, flutua e mistura-se lentamente com a gua, produz vapores irritantes e inflamveis. O calor pode causar uma polimerizao explosiva, forte luz ultravioleta tambm pode iniciar uma polimerizao. inibidor de polimerizao, hidroquinona e seu ter metlico, na presena do ar.11

13

OCH3 O3

Figura 3. Acrilato de metila. 2.4 cido mesoxlico O cido mesoxlico um slido branco bastante leve, solvel apenas em gua.12 Sua frmula estrutural apresentada na Figura 4. O HO O5

O OH

Figura 4. cido mesoxlico.

2.5 Amidoximas Amidoximas so uma classe importante de compostos, tem sido empregados para a sntese de uma variedade biolgicas, de por compostos.13,14 A exemplo, como benzamidoxima conhecida desde 1884 quando Tiemann o sintetizou.15 Muitas benzamidoximas possuem atividades tripanossomicidas,16 tuberculostticas,17 antituberculares e hipotensivos.18 Foram sintetizadas benzamidoximas halogenadas como tambm alcxi benzamidoximas, que possuem um efeito moderado no sistema nervoso central.19 A Figura 5 mostra a estrutura bsica das arilamidoximas.

14

OH N Ar1

NH2

Figura 5. Estrutura das Arilamidoximas. Durante os ltimos anos, muitas amidoximas foram testadas como frmacos e foram usadas como bactericidas e fungicidas,20 anestsicos locais21 e antagonistas de receptor de fibrinognio.22 O N,N-hidroxi derivado da pentamida foi utilizado para ser mais txico que a pentamidina em clulas alveolares isoladas. Benzamidoximas hidrxi substitudas foram testadas para o tratamento de doenas envolvendo a formao de radicais livres. As arilamidoximas tem sido utilizadas como material de partida em diversas snteses de compostos heterocclicos e no heterocclicos. As arilamidoximas podem ser sintetizadas a partir das arilnitrilas correspondentes com cloridrato de hidroxilamina em meio bsico.23,24 2.6 Heterocclicos Muitos processos que sustentam a vida no planeta possuem a participao indispensvel de compostos heterocclicos que esto distribudos em grande nmero de compostos na natureza. A busca por uma melhor qualidade de vida almejada por profissionais de diversas reas. Neste contexto, a Qumica se faz presente. Mais especificamente, a combinao da Qumica com a Biologia, Farmcia e Medicina (multidisciplinaridade) teve um avano acentuado nas ltimas dcadas. De maneira geral, os heterocclicos importantes sintticos aplicaes vm crescendo e exponencialmente, apresentando farmacuticas

agroqumicas, entre outras. Um dado interessante que 85% dos frmacos disponveis na medicina moderna so de origem sinttica. Destes, 62% so heterocclicos sendo que 91% contm nitrognio, 24% enxofre e 16,5% oxignio no seu ncleo base.25

15

2.6.1 Oxadiazois Os oxadiazois so compostos heterocclicos quem tem duas molculas de nitrognio e uma molcula de oxigenio no anel oxadiazlico. O ncleo oxadiazlico despertou o interesse de diversos pesquisadores, especialmente aps a dcada de 60, por possuir largo espectro de atividade farmacolgica. Estudos envolvendo oxadiazois foram conduzidos por Palazzo e colaboradores (1961)26, Jones e colaboradores (1965)27, Singh e Yadav (1977)28, Suman e Bahel (1979)29 e Ramalingan e colaboradores (1981)30, entre outros, demonstrando a versatilidade dos derivados oxadiazlicos como antimicrobianos, antiespamdicos, entitussivos, analgsicos, anti-inflamatrios, anestsicos locais e agentes ativos sobre o Sistema Nervoso Central (SNC). Embora existam quatro ismeros dos oxadiazois, Figura 6, os anis 1,3,4- e 1,2,4-oxadiazol tm sido mais extensamente explorados, pois so responsveis pelos melhores resultados farmacolgicos e por possurem maior nmero de bioissteros eficientes.

4 5

N O1

3 5

4

N O1

3

4 5N

3

4 5

N N O1

3 2

N2

N2

O1

N2

9

10

11

12

1,2,3-oxadiazol

1,2,4-oxadiazol

1,2,5-oxadiazol

1,3,4-oxadiazol

Figura 6. Estrutura qumica dos oxadiazois. Os oxadiazois so freqentemente descritos como bioissteros de amidas e steres. Provocam o aumento hidroltico31 e a estabilidade metablica do anel oxadiazlico, favorecem a farmacocintica e desempenho in vivo, o qual faz deste heterocclico um importante bloco estrutural para a indstria farmacutica. Como consequncia desta caracterstica, os oxadiazois causam um grande impacto no programa de descobrimento de drogas, incluindo agonistas muscarnicos,32 agonistas parciais receptores de benzodiazepina,33 transportadores de dopamina, antirinovirais,34 aumento da secreo hormonal,35 e agonista receptor de 5-HT.36

16

Tambm so descritos como inibidores da tirosina quinase,37 topoisomerase do DNA humano,38 bem como elastase neutrofilial humana.39 Alguns dos compostos analgsicos e anti-inflamatrios mais potentes so os cidos propinicos como o Ibuprofeno e Naproxeno. Um destes cidos, o cido 3-[3-(fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] propinico(POPA), apresenta uma significante atividade analgsica e anti-inflamatria observada aps administrao oral.40 Sua estrutura qumica pode ser observada na Figura 7.

N N O13

CH2CH2COOH

Figura 7. Forma estrutural do cido 3-[3-(fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] propinico, (POPA).

2.6.1.1 1,2,4-oxadiazois Os 1,2,4-oxadiazois constituem um grupo de compostos de grande importncia, o qual tem sido bastante explorado a sua sntese.41 Os 1,2,4oxadiazois tm sido sintetizados em soluo e sobre suporte slido, 42 em duas etapas, pela reao de amidoximas e derivados de cidos carboxlicos. Na primeira etapa, a amidoxima O-acilada pelo derivado do cido carboxlico ativado, o qual pode ser previamente preparado in situ ativado por vrios mtodos incluindo cloreto de cido, cido fluordrico,43 anidridos simtricos,44 ster ativo, ster com etxido de sdio, 1,1-carbonildiimidazol (CDI), 45 complexos acil (dimetilamino) paldio,46 diciclohexilcarbodiimida (DCC),47 cloreto de 2 isopropila (DIC), 1[3-(dimetilamino)propil]3etilcarbodiimida

(EDC), cloreto de bis (2-oxo3oxazolidinil) fosfnico (BOP-CI), e tetrafluoroborato de 2(1Hbenzotriazol-1-il)1,1,3,3tetrametilurnio (TBTU).48 A amidoxima Oacilada pode ser isolada ou sofrer imediatamente uma reao de ciclodesidratao para formar um anel heterocclico pelo aquecimento

17

temperaturas geralmente maiores que 100C. Tcnicas de micro-ondas tambm tm sido empregadas na sntese destes heterocclicos.49 So conhecidos dois mtodos gerais de obteno de oxadiazois50 que podem ser ilustrados atravs dos fragmentos a e b (Mtodo A) e dos fragmentos c e d (Mtodo B) da Figura 8. Mtodo A4

Mtodo B c N5 4

b

N5

3

C

3

C

N2 O1

a

C1

N 2 O

d

Figura 8. Mtodo A e B para obteno de 1,2,4-oxadiazois. Um exemplo que ilustra as snteses que seguem o Mtodo A, Figura 9, a obteno de 1,2,4-oxadiazois a partir de arilamidoximas.

O (RC)214

R H 2N C N HO15

R H 2N C R N C O O16

R -H 2O R N C C N O19

R H 2N R C O C N O17

R Rpido HN R HO C C N O18

Figura 9. Obteno de 1,2,4-oxadiazois a partir de arilamidoximas. Tambm seguindo o Mtodo A, Figura 8, para obteno de 1,2,4oxadiazois podem ser obtidos a partir de N-acilimino teres, Figura 10.

18

O N Ph OEt20

O N NH 2OH Ph R NHOH21

Ph -H 2O R Ph N O22

R

N

NOH Ph NH223

NH.HCl Me OEt24

N Me O25

N

Figura 10. Obteno de 1,2,4-oxadiazois a partir de N-acilimino teres. importante destacar que o C-5 do fragmento b, Figura 8, pode ser proveniente de vrias classes de compostos, tais como, aldedos, cloretos de cidos, anidridos, steres, cidos carboxlicos entre outras, todas com o C-5 com nmero de oxidao 3+. A Figura 11. anlise dos fragmentos mostrados na Figura 9, podem ser exemplificadas pelas reaes do tipo cicloadio 1,3-dipolar, ilustrada atravs da

R R C26

N O

R'C N27

N R' O28

N

NOH Ph Cl29

Et3N

R C30

N O

Et3N.HCl

Figura 11. Reao do tipo cicloadio 1,3-dipolar. Os dois mtodos descritos de formao de anis 1,2,4-oxadiazois compreendem 95% das snteses obtidas com sucesso para essa classe de compostos. Vrios mtodos foram desenvolvidos para sintetizar derivados de oxadiazois. Entre estes se destacam oxadiazois contendo o grupo disoxaril, compostos com vrias funcionalidades e com propriedades antirinovirais.51

19

Recentemente, foi dada nfase para a sntese de oxadiazois com grupos funcionais ligados nos carbonos C-3 ou C-5 do anel 1,2,4-oxadiazol, que constituem uma importante classe de compostos pelo fato de muitos deles possurem atividades biolgicas, Sokolov e colaboradores52 prepararam 1,2,4oxadiazois atravs da reao da lactona 1,4-benzodioxin-2(3H)-ona com amidoximas em um solvente polar aprtico tal como DMSO ou dioxano a 90 -140oC. Uma sntese geral e eficiente de 1,2,4-oxadiazois tambm foi descrita por Buscemi e colaboradores.53 A sntese e reao de oxadiazois litiados foi revisada por Grimmet e Iddon.54 Outras snteses de oxadiazois sob condies de irradiao de microondas tambm foi estudada por Oussaid e colaboradores55 e Srivastava e colaboradores.56 Amarasinghe e colaboradores57 descreveram uma conveniente sntese de 1,2,4-oxadiazois a partir de sters e amidoximas, em uma nica etapa, usando amidoximas e carbonato de potssio, obtendo rendimentos de 62-95%, Figura 12. R K2CO3 (1,1 mol) NH21

O R31

N O Me R

OH Tolueno, Refluxo (6-12h)

O N R32

N

Figura 12. Sntese de 1,2,4-oxadiazois a partir de sters e amidoximas. Os mesmos autores sintetizaram uma srie de bis-1,2,4-oxadiazois utilizando disteres, amidoximas e carbonato de potssio, com rendimentos de 40-83%, conforme Figura 13.

20

O OR R OR O 33 1 R N

N OH K2CO3 (2,2 mol) Tolueno, Refluxo (6-12h)

N O

R O N R 34 N

NH2

Figura 13. Sntese de 1,2,4-oxadiazois utilizando disteres, amidoximas e carbonato de potssio. Adib e colaboradores58 utilizaram metodologia de micro-ondas para obter com excelentes rendimentos uma srie de 1,2,4-oxadiazois em uma nica etapa usando trs componentes e sem utilizao de solvente, Figura 14.Ar Ar C N35

NH 2OH

AcOH (cat.) Micro-ondas 1 min

Ar

NH2 NOH36

ArCOH Micro-ondas 3 min

O N Ar N

Figura 14. Sntese de 1,2,4-oxadiazois usando trs componentes e sem utilizao de solvente. Srivastava e colaboradores59 reportaram recentemente a obteno de uma srie de 3-aril-5-decapentil-1,2,4-oxadiazois na reao envolvendo cido palmtico e arilamidoximas com rendimentos de 70 a 86 %, Figura 15. Os 1,2,4-oxadiazois 3,5 substitudos mostraram propriedades equivalentes ao clssico antiinflamatrio Ibuprofen e tambm propriedades antitumorais.

21

Ar

C N1

NH2 R OH

O OH37

DCC, CH2Cl2 6h

Ar N

NH2 O38

R O R 100 C 6h0

O N Ar39

N

Ar = X

R = CH2CH2(CH2)12CH3

Figura 15. Obteno de 3-aril-5-decapentil-1,2,4-oxadiazois, em reao envolvendo cido palmtico e arilamidoximas. Oussaid e colaboradores60 e colaboradores descreveram a preparao de 1,2,4-oxadiazois atravs de dois mtodos: no primeiro, a oxima reage com acetato de isopropenila na presena de KSF (Montmorilonita) sob irradiao de microondas, formando os 1,2,4-oxadiazois, Figura 16. R KSF O41

R

C N40

NH2 OH H3C

O

N N O42

Micro-ondas

CH3

CH2 R=a S , b S , c S CH2

Figura 16. 1,2,4-oxadiazois com acetato de isopropenila na presena de KSF (Montmorilonita) sob irradiao de micro-ondas.

3 METODOLOGIA A preparao dos 1,2,4-oxadiazois envolveu reaes de condensao de arilamidoximas com cido mesoxlico na presena de diferentes reagentes de acoplamento em meio livre de solventes sob condies de irradiao de microondas e atravs do mtodo tradicional que utiliza solvente.

22

Tambm foram realizadas algumas snteses utilizando solvente sob refluxo atravs da reao entre acrilato de metila e carbonato de potssio (K 2CO3) e a combinao arilamidoxima, acrilato de metila e DCC. Tambm se verificou reaes pelo mtodo tradicional entre arilamidoxima, cido acrlico e POCl3.O 2 OH OCH 3 Ar N OH 1 a-c HO O 4 NH 2 O O 3 O OH N Ph N N O O 6a O OH N Ar N O 5a-c Ph N O O 7a N O N Ph

Figura 17. Rota proposta para a sntese dos 1,2,4-oxadiazois derivados do cido acrlico, acrilato de metila e cido mesoxlico. 3.1 Equipamentos Na realizao da sntese dos 1,2,4-oxadiazois, foram utilizados os equipamentos relacionados a seguir. -Balana analtica Ohaus, modelo TP400D, srie 3311; -Balana Quimis, modelo SA210; -Bomba de vcuo, marca Tecnal, modeloTe.058,srie 0176; -Chapa de aquecimento com agitador magntico Velp Scientifca; -Espectrmetro de Infravermelho FT-IR Nicolet, modelo Magma 550, da UNISC; -Espectrmetro de Ressonncia Magntica, modelo DPX-200, marca Brucker da UFSM; -Evaporador rotatrio Fisaton, modelo 802, srie 26158; -Forno de Micro-ondas Panasonic, modelo NNS60BK, potncia 650 w;

23

-Lmpada de ultravioleta (254 nm), revelador; -Mquina de gelo Everest, modelo EGE160; 3.2 Solventes e reagentes Os solventes e reagentes empregados neste trabalho foram adquiridos das empresas Merck, Vetec, Nuclear estando eles listados na Tabela 1. Tabela 1. Solventes e reagentes empregados na sntese dos 1,2,4-oxadiazois. Reagentes Acetato de etila P.A. Acetona cido acrlico Acrilato de metila Diclorometano P.A. Dioxano P.A. Etanol 95% P.A. ter etlico N, N-Diciclohexilcarbodiimida (DCC) Gs Nitrognio n-Hexano P.A. Carbonato de potssio (K2CO3) Tolueno P.A. Oxi cloreto de Fsforo (POCl3) Silicagel 60A- 230-400 mesh Silicagel 60G- F254 para CCD 3.3 Preparao do cido mesoxlico Marca Nuclear Vetec Merck Merck Nuclear Vetec Nuclear Nuclear Merck White Martins, Brasil Nuclear Merck Vetec Merck Vetec Vetec

Em um bquer de 250 mL, dissolveu-se 0,460 g (5 mmol) de glicerol e 0,0339 g (0,3 mmol) de brometo de sdio em 25 mL de gua deionizada. O bquer foi imerso em banho de gelo, onde seqencialmente adicionou-se 2,235 g (30 mmol) de hipoclorito de sdio, ajustou-se o pH a 10 e manteve-se este valor durante toda a oxidao pela adio de NaOH 0,5 mol L -1. Em seguida sob agitao, adicionou-se 0,0518 g de TEMPO (N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina). Transcorrido o perodo de 3 horas, o produto da reao precipitou com a adio de 250 mL de etanol frio. Posteriormente, filtrou-se o contedo do bquer,

24

lavando-se os cristais com etanol (80%, v/v), deixando-os em dessecador para remoo da gua residual. A preparao do cido mesoxlico foi feita, portanto, utilizando glicerol, brometo e hipoclorito de sdio e TEMPO (N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina) em meio aquoso, conforme a Figura 18.

OH HO8

O OH + N O TEMPO NaOCl NaBr, NaOH a frio HO O5

O OH

Figura 18. Reao de obteno do cido mesoxlico.

3.4 Preparaes das arilamidoximas Em um balo de fundo redondo de 100 mL, foi adicionado 75 mmol (5,21 g) de cloridrato de hidroxilamina; 37,5 mmol (3,98 g) de carbonato de sdio anidro e, posteriormente, 20 mL de gua deionizada. Em seguida, o contedo do balo foi agitado manualmente at que a efervescncia cessasse completamente. Foi adicionado ento, ao balo, 20 mL de etanol e 50 mmol de arilnitrila (5,02 g de benzonitrila, para a formao da benzamidoxima 1a, 6,88 g de 4-clorobenzonitrila, para a obteno da 4-clorobenzamidoxima 1b e 5,85 g de p-toluilnitrila, para a obteno da 4-toluilamidoxima 1c). Logo aps, refluxou-se a mistura por 5 horas, observando-se a formao de cristais esbranquiados no condensador. A formao da arilamidoxima foi acompanhada atravs de cromatografia em camada delgada (n-hexano/clorofrmio, 1:1), com as manchas sendo reveladas em luz ultravioleta (254 nm) e em vapores de iodo. O solvente da mistura foi removido no evaporador rotatrio, de onde se obteve um material pastoso, ao qual se foi adicionado 15 mL de gua deionizada. A mistura, ento, repousou durante uma noite em refrigerador sendo observados aps este tempo a formao de duas fases, uma aquosa e outra solidificada no fundo do balo. Aps este tempo o contedo do balo foi filtrado. A fase slida

25

obtida foi dissolvida em gua deionizada a 90-100oC, e aps resfriar temperatura ambiente foi levada ao refrigerador novamente, onde repousou por mais uma noite, perodo no qual ocorre a cristalizao da arilamidoxima. Os cristais obtidos foram filtrados e deixados em dessecador para remoo da gua residual. As arilamidoximas 1a-c foram, portanto, preparadas pela reao de arilnitrila com cloridrato de hidroxilamina em presena de carbonato de sdio, conforme Figura 21. Ar ArC N+

(H3NOH) Cl-

+

Na2CO3 CH3COOH

NH2 C N OH1a-c

Ar a: C6H5 b: 4-ClC6H4 c: 4-CH3C6H4

Figura 19. Preparao das arilamidoximas. 3.5 Obteno de 1,2,4-oxadiazois a partir do cido mesoxlico 3.5.1 Reaes sem solvente em micro-ondas Foram testados diferentes agentes de acoplamento: DCC, CDI, K2CO3, POCl3/ Al2O3, KSF e Al2O3. Em tubo de ensaio com tampa de rosca foi adicionado 0,5 mmol (0,083 g) da benzamidoxima 1a, 0,5 mmol (0,059 g) de cido mesoxlico e quantidades diferentes para cada agente de acoplamento: DCC 0,65 mmol (0,0853 g), CDI 0,65 mmol (0,1053 g), K2CO3 1 mmol (0,140 g), POCl3/Al2O3 0,1 mL/0,5 g, KSF (0,75g) e Al2O3 (0,75 g). Os reagentes foram homogenizados com uma esptula, em seguida, o tubo de ensaio com a tampa semirrosqueada foi levado ao micro-ondas por tempo variados. O meio reacional foi ento dissolvido em diclorometano. A Figura 20 ilustra as reaes em micro-ondas.

26

OH N Ph1a

O NH2 HO O5

O OH

DCC, CDI, K 2CO3 POCl3, POCl3/Al2O3, KSF Micro-ondas

Ph N

N O O6a

O OH

Ph N O

N

N O O7a

Ph N+

Ph N O

N NH

43a

Figura 20. Reaes entre arilamidoxima e cido mesoxlico em micro-ondas. 3.5.2 Reaes com solvente Foram realizadas reaes entre arilamidoxima, cido mesoxlico e POCl3. Em um balo de 50 mL e fundo redondo foi adicionado 2,5 mmol da benzamidoxima 1a (0,34 g), 1,35 mmol (0,159 g) de cido mesoxlico e 8 mL de dioxano. Logo aps, adicionou-se 2 mmol (0,329 g) de POCl3 e o meio reacional permaneceu sob refluxo e agitao por 24 horas.Ph O HO O1a 5

OH N Ph NH 2

O OH POCl3 dioxano / refluxo N

Ph N O O6a

Ph N N O O7a

O OH N

O

N

Figura 21. Reao entre benzamidoxima e cido mesoxlico. 3.6 Obteno dos 1,2,4-oxadiazois partir do cido acrlico Realisou-se reaes utilizando arilamidoxima, cido acrlico e POCl 3 como agente de acoplamento. Em um balo de 50 mL e fundo redondo foi adicionado 2,5 mmol da benzamidoxima 1a (0,34 g), 1,35 mmol (0,097 g) de cido acrlico e 8mL de dioxano. Em seguida foi adicionado 2 mmol (0,329 g) de POCl 3 e o meio reacional permaneceu sob refluxo e agitao por 24 horas.

27

OH N Ph1a

O NH 22

Ph OH POCl3dioxano / refluxo

N N O5a

Figura 22. Reao entre arilamidoxima e cido acrlico. 3.7 Obteno dos 1,2,4-oxadiazois a partir do acrilato de metila Em tubo de ensaio com tampa de rosca foi adicionado 0,5 mmol (0,083 g) de benzamidoxima, 1,35 mmol (0,116 g) de acrilato de metila e 0,28 g de carbonato de potssio (K2CO3). 3.7.1 Reaes com solvente Reaes entre arilamidoximas e acrilato de metila tendo carbonato de potssio (K2CO3) como agente de acoplamento foram feitas por via mida com solvente e sob refluxo. Em um balo de duas bocas de 50 mL foi adicionado 1,35 mmol de acrilato de metila, 2,5 mmol de arilamidoxima (0,340 g de benzamidoxima 1a, de 4-clorobenzamidoxima 1b e 0,375 g de 4toluilbenzamidoxima) e 10 mL de tolueno. Aps a adio da arilamidoxima foi adicionado 2,5 mmol (0,35 g) de carbonato de potssio e o meio reacional permaneceu sob refluxo e agitao por 24 horas, Figura 25.

28

Ar C N

NH2 O3

OCH3

K2CO3tolueno/refluxo

Ar N O

N

OH1a-c

5a-c

Ar a: C6H 5 b: 4-ClC6H 4 c: 4-CH3C6H4 Figura 23. Reao entre arilamidoxima, acrilato de metila e carbonato de potssio. Reaes entre benzamidoxima e acrilato de metila com DCC e com POCl3, como reagente de acoplamento, tambm foram testadas com solvente sob atmosfera de N2, Figura 26. Ph C N OH1a

NH2 O3

OCH3

DCC ou POCl3tolueno/refluxo

Ph N O

N

5a

Figura 24. Reao entre arilamidoxima, acrilato de metila na presena de DCC ou POCl3. 3.7.2 Reaes sem solvente em micro-ondas Em tubo de ensaio com tampa de rosca foi adicionado 0,5 mmol (0,083 g) de benzamidoxima, 1,35 mmol (0,116 g) de acrilato de metila e 0,65 mmol de DCC (0,0853 g). Os reagentes foram homogenizados com uma esptula, em seguida, o tubo de ensaio com a tampa semirrosqueada foi levado ao micro-ondas por 7 minutos. O meio reacional foi ento dissolvido em diclorometano.

29

3.8 Purificao dos compostos O acompanhamento das reaes foi realizado atravs de cromatografia em camada delgada utilizando como eluente n-hexano/acetato de etila na concentrao (7:3) observando-se o desaparecimento dos compostos de partida da reao e a formao de produtos. Os produtos foram purificados por cromatografia em coluna utilizando slica gel, na qual se utilizou, inicialmente, n-hexano como eluente e na seqncia, eluiu-se com n-hexano/acetato de etila na concentrao (7:3). As fraes coletadas da coluna foram analisadas atravs de cromatografia em camada delgada. Uniram-se, ento, as fraes de mesmo Rf, em seguida, o solvente foi removido em evaporador rotatrio. 3.9 Caracterizao dos compostos 3.9.1 Anlises espectroscpicas na regio do Infravermelho (IV) Para caracterizao dos compostos obtidos foram realizadas anlises de absoro na regio do infravermelho, aplicando-se o procedimento padro para todas as amostras, num ambiente aclimatado a 20C e com a umidade relativa do ar inferior a 60%. Foi realizado anlises atravs do Mtodo de Reflectncia Difusa (DRIFTS), no qual a amostra macerada com KBr e colocada num acessrio do equipamento, juntamente com o branco, que consiste em KBr puro. Procedeu-se anlise do branco e, seqencialmente, da amostra. O resultado foi obtido dos espectros da amostra, excluindo-se o branco. 3.9.2 Anlises espectroscpicas de Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio (RMN 1H) As anlises por espectroscopia de Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio (RMN1H) foram realizadas em um espectrmetro Brucker DPX, o qual opera numa freqncia de 200 MHz para hidrognio (Departamento de Qumica UFSM). Os espectros de hidrognio foram obtidos em tubos de 5 mm de dimetro

30

interno utilizando CDCl3, DMSO-d6 ou D2O como solventes temperatura ambiente (20 C). Os deslocamentos qumicos ( ) foram expressos em partes por milho (ppm) em relao ao pico do tetrametilsilano (TMS, = 0,00 ppm), usado como referncia interna, e em relao ao sinal do dimetilsulfxido deuterado (DMSO-d6, = 2,49 ppm), em relao ao sinal do clorofrmio

deuterado (CDCl3, = 7,24 ppm) ou em relao ao sinal da gua deuterada (D2O, = 4,82 ppm) quando estes foram utilizados como solventes, colocando-se entre parnteses a multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, dd = duplo dubleto, t = tripleto e m = multipleto), o nmero de hidrognios deduzidos da integral relativa e a constante de acoplamento () expressa em Hertz (Hz).

31

4. RESULTADOS E DISCUSSO 4.1 Obteno e anlises dos materiais de partida Na preparao das arilamidoximas, obteve-se a benzamidoxima 1a (70%) na forma de cristais esbranquiados, a 4-clorobenzamidoxima 1b (85%) na forma de cristais levemente amarelados e a 4-toluilamidoxima 1c (87%) na forma de cristais brancos. Os espectros de IV das arilamidoximas podem ser observados nos ANEXOS A-C. Os materiais de partida sintetizados foram analisados por IV e RMN 1H, obtendo-se os seguintes dados espectrais de IV para as arilamidoximas (cm-1): 1a: 3455 e 3357 (NH2), 3194 (O-H), 3058 (-C-Harom.), 1645 (C=N); 1b: 3467 e 3345 (NH2), 3155 (O-H), 3053 (-C-Harom.), 1660 (C=N); 1c: 3505 e 3374 (NH2), 3061 (O-H), 3061 (-C-Harom.), 2924 (-C-Halif.), 1667 (C=N); 4.2 Obteno e anlises de IV e RMN1H do cido mesoxlico O cido mesoxlico obtido foi analisado por IV e RMN 1H. Obtendo-se assim os seguintes dados espectrais das anlises do cido mesoxlico que esto representados na Tabela 2. Tabela 2. Dados espectrais do cido mesoxlico. Composto cido mesoxlico Anexo D IV (cm-1) 3300-2500 (deformao axial, O-H); 1751 (deformao axial C=O, COOH) 1707 (deformao axial, C=O, RCOR); 1381 (deformao angular no plano,C-OH), 1261 (deformao axial, C-O), 989 (deformao axial fora do plano, O-H) RMN1H (ppm) 4,82 (s, 2 H, CO2H)

4.3 Obteno e anlises de IV, RMN1H e dos 1,2,4-oxadiazois

32

As diversas reaes envolvendo as arilamidoximas e os derivados do glicerol (cido mesoxlico, cido acrlico e acrilato de metila) objetivando a formao dos 1,2,4-oxadiazois foram realizadas atravs de dois mtodo utilizando solvente sob refluxo: com dioxano/DCC em atmosfera inerte, com dioxano/POCl3 e com tolueno/K2CO3, com um tempo mdio de 24 horas, ou atravs de metodologia livre de solvente, utilizando micro-ondas domstico. 4.3.1 Obteno e anlises de IV, RMN1H e dos 1,2,4-oxadiazois derivados do cido mesoxlico As reaes envolvendo a benzamidoxima com o cido mesoxlico, no levaram a formao do 1,2,4-oxadiazol, tal fato pode ser explicado pela no solubilizao do cido mesoxlico no solvente orgnico dioxano empregado na sntese dos 1,2,4-oxadiazois, conforme Figura 27.

NH2 N OH1a

O + HO O5

O OH

POCl3 dioxano

No reagiu

Figura 25. Esquema de sntese de 1,2,4-oxadiazol derivado do cido mesoxlico e benzamidoxima, atravs de refluxo.

Em

funo

do

cido

mesoxlico

ser

insolvel

em

dioxano,

e

conseqentemente a no ocorrncia da reao, buscou-se uma metodologia alternativa livre de solvente, atravs da utilizao de irradiao de micro-ondas. Porm essa metodologia, no levou a resultados satisfatrios, uma vez que, a benzamidoxima reagiu preferencialmente com o DCC, Figura 26, provavelmente em funo do elevado ponto de fuso do cido mesoxlico, uma vez que o ponto de fuso deve ser superior a 300 C.

33

Ph N

NH2 + OH1a

O HO O5

O OH

Ph DCC MW 10 min N O

N

O OH O6a

Ph + N O

N

N O O7a

Ph N+

Ph N O

N NH

43a

Figura 26. Proposta de sntese do 1,2,4-oxadiazol derivado do cido mesoxlico e benzamidoxima, atravs de micro-ondas. Os compostos finais obtidos aps purificao por coluna cromatogrfica, foram analisados por IV e RMN1H, sendo possvel observar a formao do composto 43 a, com rendimento de 50%. Obtendo-se os seguintes dados espectrais para o 1,2,4-oxadiazol 43 a, obtido da reao da benzamidoxima com o DCC, conforme representado na Tabela 3. Tabela 3. Dados espectrais do 1,2,4-oxadiazol obtido da reao preferencial entre a benzamidoxima e o DCC. Produto 43 a Anexos E e F IV (cm-1) 3262 ( , NH); 3052( , C-H, Ar); 1710 ( , C=N) RMN1H (CDCl3/ TMS);

(ppm) 7,92 (d, 2H); 6,94 (d, 2H);5,26 (d, 1H); 3,67 (m, 1H); 2,00-1,20 (m, 10H)

4.3.2 Obteno e anlises de IV, RMN1H dos 1,2,4-oxadiazois derivados do cido acrlico, sistema com solvente O 1,2,4-oxadiazol derivado do cido acrlico e da benzamidoxima, utilizando POCl3, foi obtido conforme pode ser observado na placa cromatogrfica da Figura 27. No foi realizada a purificao do produto devido ao baixo rendimento, mas possvel observar a sua formao baseado no Rf do produto obtido atravs de outras reaes.

34

30s

Produto

II Figura 27. Cromatoplaca da reao envolvendo a benzamidoxima e o cido acrlico, utilizando POCl3 como agente de acoplamento. 4.3.3 Obteno e anlises de IV, RMN1H dos 1,2,4-oxadiazois derivados do acrilato de metila Os 1,2,4-oxadiazois derivados do acrilato de metila, utilizando K 2CO3 como reagente de acoplamento foram obtidos com baixo rendimento, em conseqncia de reaes secundrias, envolvendo provavelmente a formao de outro anel heterocclico, com rendimentos na faixa de 7 a 27%, Tabela 4.

35

Tabela 4. Rendimentos para os 1,2,4-oxadiazois derivados do acrilato de metila, utilizando refluxo. 1,2,4-oxadiazol t (h) Rend. (%)Caractersticas do produto

5a 5b 5c

24 24 24

27 8 7

slido branco

slido branco

leo amarelo claro

Os produtos finais obtidos aps purificao por coluna cromatogrfica, foram analisados por IV e RMN 1H. Obtendo-se os seguintes dados espectrais das anlises dos 1,2,4-oxadiazois que esto representados na Tabela 5. Tabela 5. Dados espectrais dos 1,2,4-oxadiazois derivados do acrilato de metila.

Produto5a Anexo G

IV (cm-1) 3106 ( , =CH2); 3074 ( , C-H, Ar); 1652 ( , C=N); 1614 ( , C=C) 3121 ( , =CH2);

RMN1H (CDCl3/ TMS); (ppm) 8,10 (q, 2H); 7,49 (d, 3H); 6,78 (dd, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,00 (d, 1H) 8,04 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 6,77 (dd, 1H); 6,54 (dd, 1H); 6,01 (dd, 1H) 7,98 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 6,76 (dd, 1H); 6,56 (dd, 1H); 5,98 (dd, 1H); 2,40 (s, 3H)

5b Anexo H

3072 ( , C-H, Ar); 1647 ( , C=N); 1603 ( , C=C) 3121 ( , =CH2);

5c Figura 29

3072 ( , C-H, Ar); 1649 ( , C=N); 1613 ( , C=C)

As reaes foram acompanhadas por cromatografia em camada delgada (CCD), revelada sob luz uv 254 nm, e verificou-se que com um tempo de reao

36

de 24 horas ocorreu a formao do produto, conforme pode ser observado na Figura 28.

Produto 5a

(a)

(b)

Figura 28. Reaes com solvente: (a) Cromatoplaca da reao entre benzamidoxima, acrilato de metila e K2CO3. (b) cromatoplaca das reaes entre 4clorobenzamidoxima, acrilato de metila e K2CO3 e 4-toluilbenzamidoxima, acrilato de etila e K2CO3. A ttulo de exemplificao, pode-se observar no espectro de RMN 1H apresentado na Figura 29, para o composto 5 c, observa-se em 7,98 ppm, um dubleto referente a 2 hidrognios aromticos na posio orto e em 7,28 ppm um dubleto referente a 2 hidrognios aromticos na posio meta. Na regio compreendida em 6,76 ppm, encontra-se um duplo dubleto referente ao hidrognio ligado ao tomo de carbono (CH) vinlico. Em 6,56 e 5,98 ppm observa-se 2 duplos dubletos referentes a 2 hidrognios a 3 hidrognios da metila. ligados ao carbono vinlico. Na regio compreendida em 2,40 ppm, observa-se um singleto referente

37

Figura 29. Espectro de RMN 1H do 1,2,4-oxadiazol 5 c. Reaes entre a benzamidoxima e o acrilato de metila com DCC e com POCl 3, como reagentes de acoplamento, tambm foram testadas com solvente sob refluxo. Verificou-se a formao do produto em menor proporo apenas na reao com DCC, aps 24 horas de reao, conforme cromatoplaca da Figura 30.

38

Produto

Figura 30. Cromatoplaca das reaes entre a benzamidoxima e o acrilato de metila com DCC e com POCl3, como reagentes de acoplamento. A reao de obteno do 1,2,4-oxadiazol 5 a foi realizada atravs de irradiao com micro-ondas domstico, a partir da benzamidoxima e acrilato de metila com DCC, quando comparada com as realizadas atravs de refluxo, apresentou mancha caracterstica (com o mesmo Rf) de formao do produto, Figura 31. Observa-se nesta placa a formao de vrios subprodutos, sendo assim foi dada preferncia para as reaes utilizando solvente, por se tratar de uma metodologia mais reprodutvel.

39

Produto 5a 43a

Figura 31. Cromatoplaca das reaes entre benzamidoxima e acrilato de metila com DCC em micro-ondas.

Na reao de obteno dos 1,2,4-oxadiazois 5 b e 5 c foram realizadas atravs de irradiao com micro-ondas domstico, a partir da 4toluilbenzamidoxima e 4-clorobenzamidoxima, respectivamente, com acrilato de metila e K2CO3, quando comparadas com as realizadas atravs de refluxo, apresentaram manchas caractersticas (com o mesmo Rf) de formao dos produtos, Figura 32. Observa-se nesta placa a formao de um menor nmero de subprodutos.

40

5c 5b

Figura 32. Cromatoplaca das reaes entre 4-clorobenzamidoxima e 4toluilbenzamidoxima com acrilato de metila e K2CO3 em micro-ondas.

41

5 CONCLUSES Considerando as condies em que foram realizados os experimentos, pode-se concluir, que as reaes de obteno dos 1,2,4-oxadiazois no apresentaram bons rendimentos frente as diversas variveis estudadas. As anlises espectroscpicas de Infravermelho (IV) e Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio (RMN1H) foram importantes na identificao dos 1,2,4-oxadiazois bem como dos subprodutos. Os 1,2,4-oxadiazois 5 a-c obtidos atravs da reao com solvente sob refluxo, derivados do acrilato de metila e das arilamidoximas na presena de K2CO3, foram obtidos em rendimentos entre 7 e 27 %. Observa-se a formao dos produtos quando foi utilizado a irradiao por micro-ondas e atravs do mtodo tradicional onde no foram realizadas as purificaes devido ao baixo rendimento. Estas reaes devem ser melhor exploradas, variando-se as condies reacionais. No foi possvel sintetizar os 1,2,4-oxadiazois derivados do cido mesoxlico atravs dos dois mtodos estudados. O mtodo utilizando solvente sob refluxo apresentou limitaes com relao insolubilidade do cido mesoxlico frente ao solvente estudado. O mtodo utilizando micro-ondas, levou a formao preferencial do 1,2,4-oxadiazol 43 a a partir da reao da benzamidoxima com o DCC.

42

6 REFERNCIAS

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46

7. ANEXOS ANEXO A - Espectro de IV da Benzamidoxima 1a em KBr (drifts).100 90

80

70 %Transmittance

60

50

Benzamidoxima 1a40

30 3058

20 3455 3357 3194

0 4000 3000 2000 W avenumbers (cm-1)

1645

10

1000

ANEXO B - Espectro de IV da p-clorobenzamidoxima 1b em KBr (drifts).100 90

80

70 %Transmittance

60

50

40

4-clorobenzamidoxima 1b

30

20 3053

3467

3345

3155

0 4000 3000 2000 Wavenumbers (cm-1)

1660

10

1000

47

ANEXO C - Espectro de IV da p-toluilamidoxima 1c em KBr (drifts).100 90

80

70 %Transmittance

60

50

4-toluilamidoxima 1c

40

30

3505

20

3374

0 4000 3000 2000 W avenumbers (cm-1) 1000

ANEXO D Espectro de IV do cido mesoxlico em KBr (drifts).100 90

70 2506

2356

2237

2168

2057

80

1667

10

3061

2924

%Transmittance

1814

3446

2842

30 2990

1491

828

723

40

1074

50

1261

1089

60

989

1438

20 cido mesoxlico

758

1751

1381

1707

1649

0 3000 2000 Wavenumbers (cm-1) 1000

561

10

1601

1414

779

641

442

48

ANEXO E Espectro de IV do composto 43a em KBr (drifts).100 90 80 70 60 %T 2669 50 40 3052 30 3262 20 10 0 4000 713 647 962 893 798 581 1710 1648 1609 2854 1544 1411 2927 2000 W enum av bers (cm-1)

ANEXO F Espectro de RMN 1H do composto 43a em CDCl3.

N N O N H

1237

1060

49

ANEXO G - Espectro de RMN 1H do 1,2,4-oxadiazol 5a em CDCl3.

N N O

5a

ANEXO H - Espectro de RMN 1H do 1,2,4-oxadiazol 5b em CDCl3.

50

Cl N N O

5b