Slide Da Profª. Ledilce Almeida Ataíde [Fisiopatologia E Farmacoterapia I] - 2011.1 - (09º) -...

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Alterações Malignas Dos Leucócitos

Alterações Malignas Dos Leucócitos

Profa. Msc Ledilce Ataide

Caracterizam-se pela proliferação e infiltração de

precursores de células hematopoiéticas no sangue, medula óssea e outros tecidos.

LEUCEMIASLEUCEMIAS

São doenças monoclonais, derivadas de uma única célula que se tornou neoplásica,

tornando-se indiferente ao controle dos fatores que regulam sua

proliferação/maturação normal.

OMS OMS

1. DOENÇAS MIELÓIDES

2. DOENÇAS LINFÓIDES

1. DOENÇAS MIELÓIDES

2. DOENÇAS LINFÓIDES

LEUCEMIASLEUCEMIAS

As células leucêmicas presentes na corrente sanguínea são levadas para todos os órgãos e tecidos.

SNC (neuroleucemia)Olhos (cloroma)Fígado (hepatomegalia)Baço (esplenomegalia)Mucosa Gengival etc.

LEUCEMIASLEUCEMIAS

A ocupação progressiva da medula pelos blastos impede a produção normal das células sanguíneas levando a

oligocitemia, neutropenia e plaquetopenia.

Tríade: Anemia (palidez cutâneo-mucosa), Febre (infecções) e Púrpuras (hemorragias)

Esse conceito independe do número de blastos e da contagem global* de leucócitos

em sangue periférico.

LEUCEMIASLEUCEMIAS

Definidas laboratorialmente quando o número de blastos na medula óssea for

maior ou igual a 30% (classificação FAB) ou maior do que 20% (classificação OMS).

*aumentada, normal, diminuída

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1. Genetica:Gêmeos monozigotos: 25%

Síndrome de Down: 10X

2. Radiações ionizantes: Alterações nucleares

ETIOLOGIA e FATORES DE RISCO

3. Químicos: Benzeno, Xileno e Polônio 210

4. Drogas: Quimioterapia

Doença de HodgkinMieloma multiploCâncer ovariano

6. Viroses: Vírus de Epstein-Bar, HTLV-1, HIV

LEUCEMIASLEUCEMIAS

5. Doença Maligna:

Stem Cell

Leucemia Mielóide

Leucemia Linfóide

Lym

ph

oid

Myelo

id

AML

ALL CLL

CML

Estágios de Maturação/Diferenciação

LEUCEMIASLEUCEMIAS

CLASSIFICAÇÃO

1.2 LLA

Aumento de proliferação sem diferenciação e maturação

Aumento de proliferação com diferenciação e maturação normais

2. LEUCEMIA CRÔNICA

2.1 LMC

2.2 LLC

LEUCEMIASLEUCEMIAS

1. LEUCEMIA AGUDA

1.1 LMA

Leucemia Aguda X Leucemia Crônica

Células na MO Células se deslocam para o sangue e

tecidos hematopoiéticos

AGUDA CRÔNICA

AdultosInsidiosoMadurasLeveLeveElevadosProeminente

TodasRepentinoImaturasLeve a severaLeve a severaVariávelLeve

IdadeSinais ClínicosCélulas leucêmicasAnemiaTrombocitopeniaTotal de leucócitosOrganomegalia

Leucemia

Aguda

Crônica

LEUCEMIASLEUCEMIAS

3

LMALMA

grandes

moderado

fina

proeminente

presentes

LLALLA

pequenos

escasso

mais densa

pouco ou ausente

ausentes

ASPECTOS MORFOLÓGICOS:CaracterísticaCaracterística

Tamanho dos Blastos

Citoplasma

Cromatina

Nucléolo

Bastonetes de Auer*

* fusão de grânulos.

LEUCEMIASLEUCEMIASFISIOPATOLOGIA:

LEUCEMIASLEUCEMIAS

Sequência de Transformação Malígna

Meio Ambiente

Toxina

Infecção Viral

Drogas

Predisposição Genética

↓↓↓↓Apoptose

↑↑↑↑Proliferação

↓↓↓↓Diferenciação

Clone de células

malígnas

LEUCEMIASLEUCEMIAS

DIAGNOSTICO:

1. Aspectos Clínicos

3. Aspectos Citoquímicos

2. Aspectos Morfológicos

4. Aspectos Imunofenotípicos

5. Aspectos Cariotípicos

6. Aspectos Moleculares

LEUCEMIASLEUCEMIAS

� Hemogama� Mielograma� Biópsia de medula

O HEMOGRAMA NAS LEUCEMIAS

1. É bastante variado.2. Hg: 3,0 a 16,0 g/dl.3. Anemia normocítico-normocrômica.4. Anisocitose e poiquilocitose.5. Plaquetopenia (90%), abaixo de 50.000/mm3 em 50%

dos casos.6. Leucócitos elevados (60%)

normal (20%)diminuída (20%)

LEUCEMIASLEUCEMIAS

As hiperleucocitoses(acima de 100.000) ocorrem em <20% dos casos.

O HEMOGRAMA NAS LEUCEMIAS

8. Blastos: percentual muito variado. O laudo deverá incluir apenas o percentual de blastos (sem discriminá-los em mielolastos, linfoblastos, monoblastos, etc.), com a descrição minuciosa de suas características morfológicas e o termo “sugestivos de …”.

9. Ainda que se notem Bastonetes de Auer pode-se tratar de uma leucemia bifenotípica.

LEUCEMIASLEUCEMIAS

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• FAB (Franco-Americana-Britânica), 1976, 1982, 1985, 1991. Inclui morfologia e citoquímica, posteriormente imunofenotipagem.

• MIC (Morfológica, Imunológica, Citogenética), 1988

• EGIL (Grupo Europeu de Estudos Imunofenotípicos das Leucemias), 1995.

• OMS (Dados citogenéticos e moleculares, presença de displasias e história precedente da doença), 2001.

LEUCEMIASLEUCEMIAS

COMO CLASSIFICAR?

Inclui: BifenotípicasBasofílicasLMA MO

CITOQUÍMICA:

Coloração utilizada para identificar componentes químicos das células - enzimas/lipídios:

• Mieloperoxidase (MPO)/Suddan Black B (SBB) �� LMA;

• Esterase não específica �� linhagem monocítica;

• Ácido Periódico Shiff (PAS) �� LLA / LMA M6.

LEUCEMIASLEUCEMIAS

IMUNOFENOTIPAGEM:São utilizados anticorpos para detecção de marcadores celulares (proteínas de membrana) associados a determinada linhagem e maturação celular.

LEUCEMIASLEUCEMIAS

CDCD22CDCD44Anti-CD4

CD = cluster of differentiation (+ número de designação)

LEUCEMIASLEUCEMIAS

LEUCEMIASLEUCEMIAS

LMA: CD33 / CD13 / CD11b / CD15 / CD64 / CD14;

LLA -B: CD19 / CD20 / CD22 / CD24 / CD10;

LLA -T: CD3 / CD7 / CD4 / CD8 / CD5.

IMUNOFENOTIPAGEM:

LEUCEMIASLEUCEMIAS

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LEUCEMIASLEUCEMIAS

CITOGENÉTICA

� LMA tipo M2: t (8;21), t (6;9)

� LMA tipo MO: inv (3q6) e t (3;3)

LEUCEMIAS

MIELÓIDES

LEUCEMIAS

MIELÓIDES

Incidência

• Todas as idades e raças.• Pessoas com mais de 55 anos.• Raça branca.• Sexo masculino (60%).• 80% das leucemias nos adultos e 20% nas das

infância.

LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDAClassificação FAB, 1985

M0

M1

M2

M3

M3v

M4

M4eo

M5a

M5b

M6

M7

com mínima diferenciação

sem maturação

com maturação

promielocítica hipergranular

promielocítica variante microganular

mielomonocitica

melomonocitica com eosinofilia

moblastica com pouca diferencição

momoblastica diferenciada

eritroleucemia

megacarioblastica

LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA

TipoTipo CaracterCaracteríísticas Morfolsticas Morfolóógicas, Citoqugicas, Citoquíímicas e de imunofenotipagemmicas e de imunofenotipagem

M0Blastos muito indiferenciados, citologia e imunocitoquímica não definem dados específicos,

mas CD13 e CD33 +.

M1

Blastos indiferenciados em alta %. Bastonetes de Auer + ou - . Peroxidase e Sudan black +

em > 3% dos blastos. Cloroacetato esterase + nas células mais maduras

M2

Blastos indiferenciados e diferenciação até promielócito que contém granulações primárias

abundantes. Bastonetes de Auer freqüentes. Cloroacetato esterase = M1.

M3

Grande % de promielócitos hipergranulares, com ou sem Bastonetes de Auer. Grande

quantidade de grãos soltos por ruptura de células jovens. Sudan black e peroxidase +.

Cloroacetato esterase = M2.

M4

≠ de M2 por ter >20% de celúlas monocíticas na medula óssea/sangue. ≠ de M5 por ter >

20% de Pmc e Mb na medula óssea e/ou sangue. Sudan black e peroxidase e

Cloroacetato esterase = . M3.

M5a

Blastos grandes, citoplasma abundante, levemente basófilo. Diferenciação monocítica.

Sudan black e peroxidase -. > 80% das células são monoblastos.

M5b

> 80% das células são monócitos ou promonócitos. Na medula óssea são mais

indiferenciadas.

M6

> 30% de blastos mieloblastos (Mb ou Pmc) e > 50% de blastos da série vermelha

(eritroblastos). PAS fortemente + nas células eritroblásticas e megaloblásticas.

M7

Células indiferenciadas (> 30%), pequenas semelhantes a linfoblastos no sangue. Sudan

black e peroxidase -. Necessita biópsia medular ( fibrose, megacariócitos pequenos) e

imunofenotipagem.

CITOGENÉTICA:


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3-5%M63-5%M7

2-9%M520-30% M410-15%M325-30%M215-20%M13-5%M0IncidênciaSubtipo

LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDALEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA Classificação OMS da LMA, 2001

M3

M5

M7

M6M1

M2

M0

M4

� Leucograma – varia normalmente de 5000 a 30.000 podendo se observar valores abaixo de 1000 até 200.000/uL. Em 20% dos pacientes fica acima de 100.000/uL.

� Nº de blastos variável no SP. Na MO entre 3 a 95%.� Anemia normocítico e normocrômica.� Trombocitopenia.� Bastonetes de Auer – patognomônico de LMA


Doença proliferativa mielóide clonal que mantém sua capacidade de diferenciação e

amadurecimento resultando em grande aumentode granulócitos no sangue. Sua fisiopatologia

está relacionada ao cromossomo filadélfia (Ph+), uma t (9;22).

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

� Pico de incidência entre 25 a 50 anos.� Radiação Ionizante é o único fator de risco conhecido.� Leucocitose acima de 25.000/uL podendo chegar a valores superiores a 400.000/uL

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LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICALEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

� Fase crônica – 5 anos� Fase de Aceleração – 6 meses� Fase Blástica Terminal – 4 a 6 semanas


� Anemia Normocítica e normocrômica.� Quando a proliferação celular é muito intensa pode haver anemia megaloblástica por deficiência de folato.� Leucocitose variável, mas geralmente intensa. � Diferencial escalonada mas a soma de blastos e promielócitos está abaixo de 25%.� Blastos inferior a 10%� Predomínio de mielócitos e segmentados.� Eosinofilia e basofilia são comuns� Trombocitose em 75% dos pacientes.

FASE CRÔNICA


� Anemia presente.� Leucocitose intensa. � Soma de blastos e promielócitos está acima de 20%.� Blastos acima de 10%� Predomínio de mielócitos e segmentados.� Basofilia acima de 10%� Trombocitopenia.

FASE ACELERADA


� Anemia presente.� Leucocitose intensa. � Predomínio de blastos.� A crise blastica pode se comportar como LMA ou LLA ou mista.

CRISE BLASTICA

LEUCEMIAS

LINFÓIDES

LEUCEMIAS

LINFÓIDES

• AGUDAS (CD34+ e/ou TdT+) – 80% de cura

• CRÔNICAS (CD34- E Tdt-) – sobrevida média de 10 anos.

OMS, DOENÇAS LINFÓIDESOMS, DOENÇAS LINFÓIDES

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Incidência

• Mais freqüente na infância (2 a 5 anos)• Sexo masculino• Raça Branca• Raro em idosos

LEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDASLEUCEMIAS LINFÓIDES AGUDAS

LLA tipo L1LLA tipo L2LLA tipo L3

AGUDAS


Incidência

CRIANÇAS

• L1: 85%• L2: 14%• L3: 1%

ADULTOS

• L1: 30 a 40%• L2: 50 a 60%• L3: 2 a 5%

L1Blastos pequenos e homogêneos,

com relação nucleocitoplasmática

alta, nucléolos pouco visíveis.

L2

Blastos de tamanho variável,

heterogêneos. Relação

nucleocitoplasmática pequena,

nucléolos grandes e bem visíveis.

Pode ser confundida com a LMA

tipo M7 (com blastos pequenos).

L3

Blastos grandes, com citoplasma

abundante, basófilo e

vacuolizado, tipo Burkitt. Forma

grave e com o pior prognóstico.

Classificação FAB

L1

L2

L3

Imunofenotipagem

• LLA-B:– CD19, CD22, CD79 e CD10

• LLA-T:– CD3, CD2, CD5 e CD7


CRÔNICAS TIPO B

LLC-BLeucemia prolinfocítica-BHairy CellsLinfoma Não HodgkinLinfoma linfoplasmocitário*Leucemia plasmocitária

CRÔNICAS TIPO T

LLC-TLeucemia prolinfocítica-TLeucemia/Linfoma T do adultoSíndrome de Sézary

*Macroglobulinemia de Waldenstrom

LEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICASLEUCEMIAS LINFÓIDES CRÔNICAS

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ACHADOS MORFOLÓGICOS

� Anemia normocítica e normocrômica ás vezes pode se tornar hemolítica por auto-anticorpos, e, nesses casos há sinais de hemólise (reticulocitose, policromatofilia, bilrrubina indireta e teste de coombs positivo).� Leucocitose acima de 100.000/uL, com predomínio absoluto de linfócitos maduros (>5.000/uL). Até 10% de pró-linfócitos. � Neutropenia. � Trombocitopenia.

LLCLLC

• Linfocitose: 50000/uL (National cancer Institute). • Morfologia: linfócitos pequenos, núcleo redondo,

cromatina densa, citoplasma escasso.• Anemia hemolítica auto-imune (10 a 25%)

� São doenças de gânglios linfáticos que semanifestam caracteristicamente comadenomegalia superficial ou de cadeiasganglionares profundas (gânglios mediastinais,abdominais, paraórticos etc.)

� Em muitos casos há crescimentos tumorais emoutros órgãos e tecidos (ossos, pele, glândulas,SNC)


Linfomas

� Linfoma Hodgkin: associação com vírus EB eHIV.

� Linfoma Não-Hodkin: associação com vírus EB,HTLV-1 e HIV.


Linfomas

� Diagnóstico:� Hemograma� Mielograma� Punção-Biópsia de Gânglio Linfático


Linfomas

O achado da célula de Reed-Sternberg É patognomônico de Linfoma de Hodgkin.

Linfoma de célula B

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Linfoma de células do manto

Hairy Cell

OUTRAS DOENÇASLINFOPROLIFERATIVAS DO LIFINFÓCITOS B.

Mieloma Múltiplo

Outras Gamopatias Monoclonais.

MIELOMA MÚLTIPLOMIELOMA MÚLTIPLO

� Proliferação exagerada de linfócitos B eplasmócitos.

� Infiltração óssea� Componente M no soro e urina� Proteína de Bence Jones (20% dos casos)� Formação de Rouleaux no Hemograma (aumento

da viscosidade sanguínea)

Plasmócitos Típicos no Mieloma múltiplo

Plasmócitos Granulados no Mieloma múltiplo

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POLICITEMIA VERAPOLICITEMIA VERA

Doença proliferativa mielóide clonal que dá origem a precursores eritroblásticos com alto

poder proliferativo. Associada a aumento de Hg, Ht e Hm com EPO sérica normal.

POLICITEMIA VERA

MIELOFIBROSE IDIOPÁTICAMIELOFIBROSE IDIOPÁTICA

Doença proliferativa mielóide clonal que tem como caracerísticas a proliferação

das séries granulocíticas, eritóides e megacariocíticas na MO, hematopoiese

extra-medular consequentes a fibrose da MO. Apresenta morfologia leucoeritroblásica.

TROMBOCITEMIA ESSENCIALTROMBOCITEMIA ESSENCIAL

Doença proliferativa mielóide clonal que tem como caracerística a proliferação da série megacariocítica na MO e intensa

plaquetose em sangue periférico (acima de 600.000/mm3) com macroplaquetas e grande

anisocitose plaquetária (alto PDW)

TRATAMENTO

1. Quimioterapia sistêmica

1.1 Indução e remissão

1.2 Terapia pós remissãoConsolidação e intensificaçãoManutenção

2. Profilaxia CNS

3. Transplante de MO

AutólogosAlogênicos

Alterações Malignas dos LeucócitosAlterações Malignas dos LeucócitosReferências

• LORENZI, T. F. Manual de Hematologia: propedêutica eclínica. 4 ed. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2006.

• OLIVEIRA, RAIMUNDO ANTONIO GOMES. Hemograma: ComoFazer e Interpretar. 1ª ed. LMP Editora, 2007. (ISBN9788599305140).

• ZAGO, Marco Antonio; FALCÃO, R. P.; PASQUINI, R.Hematologia - Fundamentos e Pratica. 1ª ed. São Paulo:Atheneu, 2004.

• www.inca.gov.br

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M1 M2 M3

M5 M6 M7


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