HIPERSENSIBILIDADES E AUTO-IMUNIDADE

Valdirene Leão Carneiro

Doenças Imunopatológicas

Hipersensibilidades: Resposta imune excessiva e não controlada.

Auto-imunidade: Resposta imune contra Ags próprios.

Imunodeficiências: Falha ou deficiência da resposta imune.

Hipersensibilidades

Mecanismos de Hipersensibilidade

Hipersensibilidade tipo II

Anticorpos IgM, IgG Ag superfíciecelular ou matrix extracelular

1) Opsonização e fagocitose

2) Recrutamento e ativação de leucócitos mediadospor Complemento e receptor Fc

3) Anormalidades nas funções celulares

Hipersensibilidade tipo II

Trombocitopenia e anemia hemolíticainduzida por drogas ou auto-imune

Síndrome de Goodpasture (anti-membrana basal)

Miastenia Gravis (recept. Acetilcolina) Pênfigo Vulgar Vasculite por ANCA Diabetes resistente insulina

Mecanismos de Hipersensibilidade

Hipersensibilidade tipo III

Complexos imunes:IgG ou IgM + autoantígeno/antígeno

externo.lesão não é associada com tipo Agsítio de depósito complexo imune

Doenças sistêmicas com pouca especificidade

Complexos imunes

Resposta imune normal Lesão: quantidades excessivas

Natureza complexosCaracterística vasos

Ativa células infl., mast., aumenta adesãovascular e a permeab., complemento,

Fc receptor

Vasculite pequenos vasos

Pneumonia de hipersensibilidade: formação de complexos imunes na parede alveolar

Mecanismos de Hipersensibilidade

Hipersensibilidade tardia

Autoantígeno, agente infeccioso

Linfócitos T: CD4 ou CD8

Ativação macrófagos

Citocinas: IFN-γ

Hipersensibilidade tardia Diabetes Mellitus insulino-dependente

Artrite reumatóide: TNF-α

Doença Inflamatória Intestinal

Auto-imunidade e Doença

Auto-imunidade: Resposta imune transitória, mediada por linfócitos T

ou B contra Ags próprios sem maiores danos.

Doenças Auto-imunes: Resposta imune contra Ags próprios deletéria e

sustentada, com manifestações clínicas.

Doenças Auto-Imunes

Há várias teorias para explicá-la;

Dividida em:Órgão-específica Sistêmica

Expressão clínica do órgão atingido (autoantígeno).

Causas de Doenças Auto-Imunes

Fatores Genéticos: HLA x DAIGêmeos idênticos

Fatores Hormonais: Prevalência em um dos sexos

Fatores Ambientais: Agentes infecciosos, medicamentos, luz UV, fumo,

obesidade, agentes químicos, estresse.

Fatores Genéticos e Hormonais

Mecanismos na Indução da Auto-imunidade

Disseminação de Epítopos

Apoptose

Mimetismo molecular

Exposição de um antígeno seqüestrado

Anormalidades na apresentação de Ags

Os superantígenos

Sítios Imunológicos

Hipersensibilidades

Figure 13-27 part 1 of 3

Figure 13-28

Figure 13-27 part 2 of 2

Figure 13-27 part 3 of 3

Doenças Auto-Imunes

Espectro das Doenças Auto-imunes

Doenças órgão-específicas: Especificidade de Auto-Acs ou LT a Ags de um órgão; Ex: Diabetes tipo I, D. de Graves, Tireoidite de Hashimoto,

Gastrite Auto-imune, Esclerose múltipla ...

Doenças Auto-imunes sistêmicas: Envolve praticamente todos os órgãos; Ex: Lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide

Importância Laboratorial dos Auto-Acs

Importantes no Diagnóstico

Atividade da doença

Preditivos de doença

Formas clínicas

Diagnóstico Laboratorial dos Auto-Acs

Técnica de IFI:

IFI

ANA - HEp-2

DNA-ds

Anti-glomérulo

Anti-Células Parietais

Diagnóstico Laboratorial dos Auto-Acs

Testes Imunoenzimáticos:

Aperfeiçoamento na tecnologia de purificação e obtenção de Ags;

Anti-GAD - descarboxilase do Ác. Glutâmico;

Anti-IA2 - anti- ilhotas de Langerhans.

Doenças Auto-imunes órgão-específicas

Diabetes tipo I

Diabetes tipo I

Diabetes tipo I

Diabetes tipo I insulina-dependente 10% dos casos;

Diabetes tipo II insulina-independente 90% dos casos;

Longo prazo neuropatia, nefropatia e retinopatia;

Destruição auto-imune das células β-pancreáticas;

Geralmente em crianças e adultos jovens.

Fatores associados ao Diabetes tipo I

Fatores genéticos HLA-II (gêmeos)

Fatores associados ao Diabetes tipo I

Fatores ambientais Vírus: Caxumba, Rubéola, Sarampo, CMV e EBV

Lesão expõe Ags inacessíveis;

Mimetismo molecular entre proteínas virais e das células β.

Auto-Anticorpos – Diagnóstico da DID

Anti-GAD

Anti-IA-2

Auto-Anticorpos – Diagnóstico da DID

Anti-GAD e anti-IA-2 (ICA);

GAD => descarboxilase do ácido glutâmico;

IA-2 => Insulinoma associado ao Ag-2 – tirosina fosfatase;

Clonagem => Melhor padronização ELISA;

70-90% dos pacientes diabéticos recém-diagnosticados;

Maior preditividade da doença em adultos.

Auto-Acs na definição e classificação da Diabetes

Presença de 2 ou + Auto-Acs => progressão rápida

Diabético tipo II com presença de Anti-GAD: Diabetes do tipo I lentamente progressivo - LADA

Auto-Acs não são os causadores da doença: Diagnóstico precoce, antes da sintomatologia Histórico familiar

Doenças Auto-Imunes da Tireóide

Doenças Auto-Imunes da Tireóide

Mais freqüentes dentre as DAI órgão-específicas;

Hiperfunção glandular => Doença de Graves

Hipofunção glandular => Doença de Hashimoto

Presença de Auto-Acs: Anti-tireoglobulina (ATG) Anti-tireoperoxidase (ATPo) Anti-TRAB (receptor de TSH)

Doença de Graves - Hipertireoidismo

Doença de Graves - Hipertireoidismo

Estado hipermetabólico => T3 e T4 livres; Auto-Anticorpos:

Anti-TPO (75%) e ATG (90%) Anti-rTSH ou TRAB => patogênese

Achados clínicos: Palpitações, pulso rápido, fadiga, fraqueza muscular,

intolerância ao calor, transp. excessiva, instabilidade emocional;

Oftalmopatia infiltrativa com exoftalmia; Hiperplasia e hipertrofia do parênquima tireoidiano

Anticorpo antitireoglobulina - ATG

Anti-peroxidase – Anti-TPO

Anticorpos anti-receptor de TSH

TRAB:

Anti-receptor do TSH ou Ig estimulante da tireóide (TSI);

Ig estimuladora do crescimento tireoidiano;

Igs inibidoras da ligação do TSH ou Acs bloqueadores.

Anticorpos anti-receptor de TSH

Doença de Hashimoto - Hipotireoidismo

Tireoidite linfocítica crônica;

T3 e T4 livres e TSH;

Achados clínicos:

Fadiga, letargia, intolerância ao frio, bradicardia, aumento de peso, reflexo lento, constipação...

Tireóide de 2 a 3x , sem dor Maior freqüência em mulheres

Doença de Hashimoto - Hipotireoidismo

Auto-Anticorpos:

Anti-TPO (95%) e ATG (60%)

Anti-rTSH ou TRAB (40%)

Hashitoxicose: TSH, T3 e T4

Hepatite Auto-imune - Patogênese

Quebra da Auto-tolerância

Lise de hepatócitos pelos LTC, após processo infeccioso

Apresentação dos Auto-Ags inacessíveis

Citocinas, resposta inflamatória

Auto-Acs nas HAI

Auto-Anticorpos:

ANA => Anticorpo anti-núcleo AMA => Anti-mitocondria

Encontrados também nas hepatites A, B, C e infecção pelo VEB.

ANA – Fígado de rato

AMA – Rim de rato

Gastrite Auto-imune

Gastrite do tipo A: Origem auto-imune Auto-Acs: Cél. Parietais, fator intrínseco e receptor de gastrina Anemia perniciosa

Gastrite do tipo B Não imune Associada ao H. pylori Baixa concentração de gastrina

Gastrite auto-imune => 10% dos casos gastrite crônica

Gastrite Auto-imune

Anemia Perniciosa

Condições associadas à gastrite atrófica;

10% dos indivíduos com GAI => Anemia perniciosa;

Anticorpos anti-células parietais e antifator intrínseco;

Antifator intrínseco Bloqueador Ligador

Diagnóstico Laboratorial - Anemia Perniciosa

Anti-células parietais: IFI Antígeno => corte de estômago ou rim de rato 90% dos pacientes com An. perniciosa são positivos

Antifator intrínseco: 75 % dos pacientes com Anemia perniciosa são positivos

Anti-células parietais – Estômago de rato

Esclerose múltipla

Figure 13-30Miastenia gravis

Figure 13-31

DOENÇAS REUMÁTICAS AUTO-IMUNES - DRAI

Valdirene Leão Carneiro

Doenças Reumáticas Auto-imunes

Doenças inflamatórias do tecido conjuntivo, espondiloar-tropatias, vasculites e síndrome de Acs anti-fosfolipídios.

Artrite reumatóide, LES, Esclerose sistêmica, Síndrome de Sjögren, Polimiosite ...

Possuem manifestações clínicas comuns;

Exames laboratoriais: Pesquisa e identificação de Auto-Acs Dosagem do complemento total e frações Detecção de HLA. Ex: HLA-B27

Pesquisa de Auto-Anticorpos

Auto-Anticorpos naturais: Polireativos Baixos títulos Baixa avidez

Auto-Anticorpos patológicos: Especificidade restrita Elevados títulos Alta avidez

Detecção: Triagem => IFI e Colorzyme Especificidade => ELISA, HA

FAN x ANA

Definição:“ Auto-Anticorpos que reagem com componentes presentes não só no núcleo das células, mas também no nucléolo, na membrana nuclear, nas organelas citoplasmáticas e no aparelho mitótico.”

“ Pesquisa de Anticorpos contra Antígenos celulares ”

Informações do FAN: Presença ou ausência de Auto-Acs Caráter semi-quantitativo Padrão de fluorescência

III Consenso Nacional Padronização dos Laudos de FAN Hep-2.

FAN - ANA

Anti-DNA nativo

Marcadores diagnóstico do LES;

Marcadores de atividade do LES;

Detecção: IFI => Crithidia lucilae especificidade ELISA => Acs de avidez e sensibilidade

Acs purificados sem DNA desnaturado DNA desnaturados são inespecíficos

Anti-Ag nucleares extraíveis - ENA

Ags presentes nas células extraídos a partir de tecidos homogeneizados em soluções salinas.

ENA: Anti-SS-A/Ro Anti-SS-B/La Anti-RNP Anti-Sm Anti-Scl-70 Anti-Jo-1

ENA – SS-A/Ro

ENA – SS-B/La

ENA – Sm/RNP

ENA – Scl-70

ENA – Jo-1

Anti-Ag nucleares extraíveis - ENA

Imunodifusão dupla;

Contra-imunoeletroforese;

ELISA

Fator Reumatóide

Aglutinação com partículas de látex * HAI “Waaler Rose” * ELISA e IFI Nefelometria e Turbidimetria

Presente em quantidade e avidez em alguns indivíduos; Especificidade e VPP para AR não são elevados

Fator Reumatóide

*IgM

Anticorpos antipeptídeos citrunilados

Proteínas filagrina e profilagrina => maturação de céls. Queratinizadas;

Anticorpos produzidos na Artrite Reumatóide: Anticorpo anti-queratina - AKA Anticorpo antiprofilagrina – APF

AKA > especificidade AR APF > sensibilidade AR

Dosagem do Complemento

DRAI com participação de Imunocomplexos;

LES, AR, S. Sjögren, Vasculites AI;

Atividade da doença proteínas do complemento;

Remissão da doença => comp. Complemento Normal;

Não é específico ocorre em outras situações;

Fração C2 mais sensível 1º. a diminuir Último a normalizar

LUPUS ERITREMATOSO SISTÊMICO - LES

Valdirene Leão Carneiro

LUPUS ERITREMATOSO SISTÊMICO

IFI - FAN

DNA - Histonas

Auto-Antígenos

FAN – Hep2

IFI – Crithidae luciliae

LES

Anti-DNA

Quase exclusivamente presente no LES;

Marcador de atividade de doença.

Auto-anticorpos - LES

ARTRITE REUMATÓIDE

Fases da Artrite Reumatóide

ARTRITE REUMATÓIDE

ARTRITE REUMATÓIDE

Artrite Reumatóide Inicial:

Menos de 12 meses de início O tratamento com menos de 3 meses muito eficaz Difícil diagnóstico – Bioimagem Fator reumatóide: AR inicial : 30%

AR persistente: 70%

Anticorpos Anti-CCP: Papel na patogênese da AR

ARTRITE REUMATÓIDE

ARTRITE REUMATÓIDE

ARTRITE REUMATÓIDE

Anticorpos produzidos na Artrite Reumatóide: Anticorpo anti-queratina - AKA Anticorpo antiprofilagrina – APF

AKA > especificidade AR APF > sensibilidade AR

ARTRITE REUMATÓIDE

Anti-CCP

3ª. Geração: Sensibilidade para Artrite Reumatóide Inicial de 80%.

Anti-Vimentina: Mesma proteína origem de profilagrina mais específica, os outros 20%.

FIM