Fluoxetina

Universidade Federal de São João del-Rei

Centro de Ciências da Saúde

Bacharelado em Bioquímica

Química Medicinal

5° Período de Bioquímica

Aline Rocha

Augusto César

Felipe Rocha

Rafaella Carvalho 1

Índice:

Histórico Patente Classificação Apresentação Composição da formulação Desenvolvimento Características Farmacocinética Síntese Farmacodinâmica Indicações e Contraindicações Interações Medicamentosas Reações adversas Posologia Precauções Preços Considerações Finais

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O trabalho que levou à descoberta da fluoxetina começou na Eli Lilly® em 1970.

Colaboração entre Bryan Molloy e Robert Rathburn.

Evidências do papel da serotonina (5-hidroxitriptamina) na depressão, começaram a surgir : o aumento da neurotransmissão da 5-HT está relacionado com diminuição da depressão.

Histórico

Fig 1: Foto de Eli Lily

Fig 2: Foto de Bryan Moloy

WONG et al., Life Science, 57 (5): 411-413 (1995) 3

Derivados sintetizados a partir do composto 3-fenoxi-3-

fenilpropilamina

Foram testados em ratos

Compostos 3-fenoxi-3 fenilpropilamina são estruturalmente similar a difenidramina.

Nisoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da noradrenalina.

4

Em 1972 Wong propôs que esses compostos voltassem a ser testados in vitro quanto ao seu efeito sobre a recaptação de serotonina, noradrenalina e dopamina.

Este teste, realizado por Jong-Sir Horng, mostrou que um composto chamado de “Prozac” era o mais potente inibidor da recaptação de seretonina.

Fig 3: Companhia Farmacêutica “Eli Lily” 5

A Fluoxetina foi descrita pela primeira vez na Literatura Científica como Lilly110140 em 15 de Agosto de 1974 da revista Life Sciences.

Sua ação antidepressiva comprovada pela primeira vez no ano de 1979. Bélgica no ano de 1986

Food and Drug Administration (FDA) dos

Estados Unidos no ano de 1987.

A fluoxetina foi o quarto SSRI a surgir no mercado,

após a indalpina, zimelidina e fluvoxamina.

Fig 4: Cápsulas de Fluoxetina, 20 mg. 6

A patente da Eli Lilly sob o Prozac expirou em agosto de 2001.

Só nos Estados Unidos, mais de 21,7 milhões de prescrições genéricas foram efetuadas em 2006, colocando-a na terceira posição entre os antidepressivos mais receitados, após a sertralina e o escitalopram.

Já foi aprovado e comercializado em mais de 90 países.

Patente

7

Fig 5: A Patente do Fluoxetina. 8

O cloridrato de fluoxetina é classificado como medicamento de uso controlado, vendido somente sob apresentação de receita (TARJA VERMELHA).

Venda sob prescrição médica

Classificação

Fig 6: Três classificações que um fármaco pode assumir 9

Forma farmacêutica: Solução

Apresentação: Frascos com 20 mL .

Via de administração: Oral

Forma farmacêutica: Cápsulas de 20 mg .

Apresentação: Embalagens contendo 10, 20 ou 30 cápsulas

Via de administração: Oral

Forma farmacêutica: Cápsula de 30 mg Apresentação: Embalagem contendo 10 cápsulas.

Via de administração: Oral

Apresentação

Fig 7: Forma farmacêutica de solução (gotas) 10

Composição

Fig 8: Composição da forma farmacêutica de solução (em gotas) 11

Desenvolvimento

Fig 9: Moléculas utilizadas no estudo de relação estrutura-atividade

WONG et al.,Nat Rev Drug Discov, v. 4, n. 9, p. 764-774, (2005) 12

Nome IUPAC: (±) N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)- fenoxi]propano-1-amina

Fórmula molecular: C17H18F3NO

Massa molecular:309, 1340 g/mol .

Característica: Pó branco e cristalino

Ponto de fusão: 158-159°C

Alta solubilidade em metanol e baixa em água e diclorometano.

Fluoxetina

Fig 10: Fórmula estrutural e representação tridmensional da Fluoxetina 13

Absorção;

Biodisponibilidade pode chegar a 90%;

Pico plasmático de 4 a 8 horas;

Fácil ligação com proteínas plasmáticas;

Tempo de meia vida: 1-4 dias.

Excreção via conjugação com glucuronídeo

Farmacocinética

HIEMKE et. al. ,Pharmacology & Therapeutics 85, 11–28 (2000) 11–28 14

Síntese

ROBERTSOM et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)

Fig 10: Rota de síntese da Fluoxetina

O

ClOH

Cl

OH

NH

R

O

NH

CF3

CBS/BH3 NaI

RNH2

R

NaH

F

CF3

15

16

Fig 11: Análise Retrossíntetica da (S)-Fluoxetina com a utilização de microorganismo, a partir do (S)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de etila.

ANTUNES et. al, Quím. Nova, v. 28 (2012)

17

Depressão: Baixos níveis de neurotransmissores,

em especial a serotonina

Baixos níveis de Serotonina: mau humor, fome,

insônia, diminuição atividade motora e libido.

Farmacodinâmica

Fig 12: Biossíntese de Serotonina NADAL-VICENS et al., Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central

18

Re-captação da Serotonina

NADAL-VICENS et al., Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central

Fig 13: Síntese e Secreção da Serotonina 19

Fig 14: Mecanismo de inibição da Fluoxetina 20

S-Fluoxetina é 1,5 vezes mais ativo que R-Fluoxetina.

Metabólitos tem maior tempo de meia-vida, cerca 7-15 dias.

S-Norfluoxetina é 20 vezes mais ativo que R-Norefluoxetina.

S-Norfluoxetina é mais ativo que o S-Fluoxetina

Farmacodinâmica

O

CF3

HN O

CF3

NH2

R,S- Norfluoxetina

R,S - Fluoxetina

CYP2C9

HIEMKE et. al. ,Pharmacology & Therapeutics 85, 11–28 (2000) 11–28 21

Depressão maior

Bulimia nervosa

Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)

Anorexia nervosa

Hiperatividade

Déficit de atenção

Neuropatia diabética

Fibromialgia

Síndrome do Pânico

Síndrome pré-menstrual

Síndrome de Raynaud OBS: Tratamento geralmente em combinação com psicoterapia

Indicações

22

Pacientes hipersensíveis a droga

Doses menores devem ser administradas em idosos com doenças concomitantes, pacientes com doenças hepáticas e/ou renal ou que estejam usando medicação múltipla.

Contra indicações

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Triptofano

Inibidores a MAO

Outros antidepressivos

Lítio

Clearance do diazepam

Drogas altamente ligáveis a proteínas do plasma

Interações medicamentosas

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/FLUOXETINA/pag8.htm 24

Pesquisa de pré-lançamento (15% de 4000 pacientes)

Reações adversas

Porcentagem de desistência Motivo

5,3 % Reações psiquiátricas

3 % Reações digestivas

1,6 % Reações no sistema nervoso

1,5 % Reações no organismo como um todo

1,4 % Pele

Tabela 1: Reações Adversas 25

Depressão:

Dose inicial 20 mg/dia

Bulimia nervosa

Dose inicial 60mg/dia

Transtorno Obsessivo-Compulsivo: A dose de 20 mg/dia a 60 mg/dia é a recomendada.

OBS: Doses acima de 20 mg/dia devem ser ministradas duas vezes ao dia (manhã e meio dia) e não devem ultrapassar 80 mg/dia.

POSOLOGIA

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Instruções de uso para a apresentação solução oral

Fig 15: Instruções de uso

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Superdosagem

Sintomas: náuseas, vômitos e convulsões assim como outros sinais de agitação do SNC

Tratamento: estabelecer e manter a ventilação. Vômito e lavagem intestinal devem ser considerados.

Ingestão com outras substâncias

Álcool

Alimentos

Informações importantes

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Pode interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação.

Precauções

Fig 16: Alterações na Capacidade de julgamento , pensamento e ação 29

Fluoxetina 20 mg, 28 comprimidos

R$ 1,80 Fármacia Popular

R$ 14,96 TEUTO

R$ 23,50 Medley

Fluoxetina em solução, 20 mL

R$8,89 Medley

Sertralina 25mg, 14 comprimidos

R$ 13,22 Biossintética

Preços

Ultrafarma Saúde LTDA http://ultrafarma.com.br/ 30

A fluoxetina foi o primeiro inibidor seletivo da recaptação de serotonina lançado no mercado, reconhecido mundialmente como a pílula da felicidade, e tornou-se um dos anti-depressivos mais usados para combater a depressão além do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e bulimia nervosa.

É um potente inibidor específico, seletivo, da captação da serotonina nos neurônios pré-sinápticos, aumentando os níveis desse hormônio nas áreas sinápticas cerebrais.

Fornece um tratamento de grande eficácia no controle dessas doenças e deve ser administrado com amplo acompanhamento médico e familiar.

Considerações Finais

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WONG, D. T.; PERRY, K. W.; BYMASTER, F. P. The Discovery of Fluoxetine Hydrochloride (Prozac). Nat Rev Drug Discov, v. 4, n. 9, p. 764-774, 2005

ROBERTSON, D. W. et al. The absolute configurations and pharmacological activities of the optical isomers of fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, v. 31, n. 7, p. 1412-1417, 1988

http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/FLUOXETINA/pag8.htm

ANTUNES, Octavio A. C.. Interfaces com a indústria. Quím. Nova, São Paulo, 2012 . Wong, DT, Bymaster FP, Engleman EA. (1995). "Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication". Life Sci 57 (5): 411-41.

FEIJO, Fernanda de Matos; BERTOLUCI, Marcello Casaccia; REIS, Cíntia. Serotonina e controle hipotalâmico da fome: uma revisão. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 57, n. 1, Feb. 2011 .

C. HIEMKE,C.,HÄRTTER, S. Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors Pharmacology & Therapeutics 85 (2000) 11–28

NADAL-VICENS, M., CHYUNG, J.H., TURNER, T.J. Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central. Disponível em: http://www.ufpi.br/subsiteFiles/lapnex/arquivos/files/Farmacologia%20da%20neurotransmissao%20serotoninergica%20e%20adrenergica%20central.pdf

MÁXIMO, G.C ASPECTOS SOCIODEMOGRÁFICOS DA DEPRESSÃO E UTILIZAÇÃO DE SERVIÇOS DE SAÚDE NO BRASIL, Tese de Doutorado (UFMG), 2010.

Referências Bibliográficas

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