Sobrecarga do tratamento farmacológico daS

epilepSiaS noS trópicoS

prof.a dr.a elza márcia Yacubian

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ica.

Referências bibliográficas: 1. Arif H, et al. “Comparative effectiveness of 10 antiepileptics drugs in older adults with epilepsy.” Arch Neurol 2010;67(4):408-415. 2. UKPMC Funders Group. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentine, lamotrigine, oxcarabazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblended randomized controlled trial.” Lancet 2007;369: 1000-1015. 3. Krasowski MD. “Therapeuitc drug monitoring of the newer anti-epilepsy medications.” Pharamaceuticals (Base) 2010;3(6): 1909-1935.

Contraindicação: hipersensibilidade à lamotrigina. Interação medicamentosa: valproato de sódio.Lamitor é um medicamento. Durante o seu uso não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Reg. MS: 1.0525.0002

Há muito mais sobre o paciente do que mostra a primeira impressão... Por isso, a escolha precisa ser assertiva!

A escolha certa pode fazer a diferença (1-3)

O mais efetivo entre os antiepilépticos mais prescritos para idosos.(1)

Eficácia em monoterapia nas crises parciais.(2,3)

Eficácia coadjuvante nas crises de difícil controle.(2)

APRESENTAÇÕES: Caixas com 30 comprimidos de 25, 50 e 100 mg.

LAMITOR (lamotrigina). Registro MS nº 1.0525.0002. Uso Adulto. Composições, Forma farmacêutica e Apresentações: Cada comprimido contém 25 mg, 50 mg ou 100 mg de lamotrigina. Embalagens contendo 30 comprimidos. Indicações: Adultos e crianças a partir de 12 anos: como adjuvante ou em monoterapia, para o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas e as crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut. Contraindicações: indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina. Precauções e advertências: há relatos de reações adversas dermatológicas que, geralmente, têm ocorrido nas primeiras 8 semanas após o início do tratamento. O risco global de aparecimento de um exantema pode estar fortemente associado com altas doses iniciais, que excedam o escalonamento recomendado e/ou com o uso concomitante de valproato de sódio. Todos os pacientes que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina descontinuado. A suspensão abrupta pode provocar crises de rebote. A menos que seja necessário, a dose deve sofrer redução gradual ao longo de 2 semanas. Gravidez e Lactação: Não deve ser usado na gravidez, a menos que, na opinião dos médicos, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal. Quando a mãe é tratada durante a gravidez, existe um risco teórico de ocorrerem malformações fetais. O benefício potencial da amamentação deve ser considerado. Interações medicamentosas: os agentes antiepilépticos que induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas, valproato de sódio, anticoncepcionais orais, fenitoína, carbamazepina, fenbarbital e primidona. Reações Adversas: erupções cutâneos que podem levar à suspensão do tratamento. Raramente foram observados “rashes” cutâneos graves, como o angioedema e a síndrome de Stevens-Johnson. Exantemas graves, Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica têm sido relatados. Outras reações durante estudos incluíram: diplopia, visão turva, tontura, sonolência, cefaléia, falta de firmeza de movimentos, cansaço, distúrbios gastrintestinais e irritabilidade/agressividade. Posologia: Monoterapia: adultos e crianças acima de 12 anos: dose inicial de 25 mg, 1x/dia, por 2 semanas, seguida por 50 mg, 1x/dia, por 2 semanas. A partir daí a dose deve ser aumentada em até o máximo de 50-100 mg, a cada 1-2 semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados 1x/dia ou em 2 doses fracionadas. Alguns pacientes podem necessitar de até 500 mg/dia para alcançar a resposta desejada. Devido ao risco de exantema (“rash”), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequente não devem ser excedidos. Terapia combinada: adultos e crianças acima de 12 anos: em pacientes recebendo valproato, a dose inicial de LAMITOR deve ser de 25 mg, em dias alternados, por 2 semanas; seguido por 25 mg, 1x/dia, por 2 semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada 1 ou 2 semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção é de 100-200 mg/dia, administrados 1x/dia ou fracionados em 2 tomadas. Devido ao risco de exantema, a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos. Pacientes idosos (acima de 65 anos de idade): nenhum ajuste de dose é necessário. Insuficiência hepática: as doses iniciais, de escalonamento e manutenção, devem ser reduzidas em aproximadamente 50%, em insuficiência hepática moderada e em 75% nos casos graves. (Fev 12). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA. PRODUTO DE CONTROLE ESPECIAL C1. “AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO”.

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Durante a Latin American Summer School on Epilepsy (LASSE-VII), realizada em Guaru-

lhos, entre 17 de fevereiro e 26 de março de 2013, que teve como tema “Crises epilépticas e epilepsias em países tropicais”, um dos assuntos abordados foi a falta de tratamento da epilepsia em países em de-senvolvimento, o custo-benefício dos fármacos an-tiepilépticos (FAEs) e a indicação de FAEs de pri-meira linha para tratar epilepsia nesses países. Para o tratamento de crises parciais e tônico-clônicas ge-neralizadas em áreas tropicais, a Organização Mun-dial da Saúde preconiza o uso de fenobarbital como fármaco de primeira linha. Realmente, fenobarbital, um FAE cujo centenário foi comemorado em 2012, a despeito de seu conhecido efeito hipnótico depen-dente da dose, não difere em termos de eficácia de todos os outros FAEs e apresenta algumas caracte-rísticas que o tornam uma alternativa atraente para o tratamento da epilepsia. Entre elas, figuram:• espectro de ação antiepiléptica: amplo (fenobar-

bital é eficaz para controlar todos os tipos de crises, com exceção de crises de ausência);

• titulação: a dose de início já é clinicamente efetiva; • segurança: risco muito baixo de efeitos adversos

graves; • farmacocinética linear;• meia-vida longa (80 a 100 horas) compatível

com dose única diária;

• disponibilidade de formulação parenteral: uso em crises neonatais e estado de mal epiléptico;

• baixo custo: a Organização Mundial da Saúde considera o custo de 0,008 centavos de dólares por comprimido de 100 mg.

Efeitos da indução enzimática sobre vias metabólicas endógenas e exógenasUm aspecto muito discutido nos dias atuais são as consequências do efeito indutor da maioria dos FAEs tradicionais sobre o metabolismo hepático. Embora os processos de indução enzimática te-nham sido reconhecidos há mais de 30 anos, o co-nhecimento sobre sua influência no metabolismo de substratos endógenos somente se desenvolveu na última década. Os dados aqui inseridos estão na pu-blicação de Brodie et al.1, à qual o leitor deve se re-portar se desejar acessar todas as referências. FAEs indutores como fenobarbital, fenitoína e carbama-zepina estimulam a síntese de uma ampla gama de monoxigenases e enzimas de conjugação hepáticas as quais são também envolvidas nas vias metabólicas endógenas, podendo alterar processos bioquímicos ósseos, de esteroides gonadais e marcadores do me-tabolismo de lipídeos. Portanto, FAEs indutores en-zimáticos podem contribuir para o desenvolvimento de algumas comorbidades, incluindo osteoporose, disfunção sexual e doença vascular.

profa. dr.a elza márcia YacubianCRM-SP 27.653

Professora livre-docente em Neurologia do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo

TraTamEnTo da EpilEpsia E fEnobarbiTal: a dEsvanTagEm da indução EnzimáTica

Sobrecarga do tratamento farmacológicodaS epilepSiaS noS trópicoS

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Por outro lado, FAEs indutores enzimáticos reduzem a duração e a ação de muitos agentes terapêuticos solúveis e não solúveis em lipídeos, incluindo anti-coagulantes, citotóxicos, analgésicos, antirretrovirais, glicocorticoides, estatinas, anti-hipertensivos, contra-ceptivos orais, fármacos psicoativos, imunossupres-sores e, obviamente, outros FAEs. Por tais razões, esse processo pode se associar a problemas clínicos, incluindo maior mortalidade por câncer, AIDS, rejei-ção de transplantes e gestações indesejadas.

Por sua vez, a retirada desses FAEs indutores enzimá-ticos aumentará a concentração dos agentes induzidos, trazendo consigo um risco substancial de toxicidade se suas doses não forem concomitantemente reduzidas. No entanto, as consequências adversas dessas inte-rações, tanto com o início do tratamento com FAEs como com sua retirada, continuam subvalorizadas.

Diante do fato de que os FAEs modernos, desen-volvidos após a década de 1980, não possuem essas propriedades indutoras e têm eficácia semelhante no controle das crises epilépticas, talvez fosse inte-ressante considerá-los já no início do tratamento ou efetuar a troca do tratamento com FAEs indutores por não indutores enzimáticos.

biotransformação hepáticaFAEs, tradicionalmente compostos não polares capa-zes de atravessar camadas lipídicas de seus locais de ação como a barreira hematoencefálica, necessitam ser biotransformados para serem eliminados, ou seja, assumir a conformação de compostos polares, passí-veis de serem excretados principalmente pelos rins e, em menor extensão, pelas fezes. De modo geral, as substâncias químicas podem ser inativadas pela bio-transformação ou tornar-se farmacologicamente ati-vas ou tóxicas por ação de enzimas metabolizadoras.

As reações de biotransformação de um fármaco são classificadas como reações de funcionalização de fase I e reações biossintéticas de fase II.

As reações de fase I são realizadas no sistema micros-somal do citocromo P450 (CIP) (oxidação, redução e hidrólise) e introduzem ou expõem um grupo fun-cional no composto original. Em geral, as reações de fase I resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos de retenção ou potencia-lização dessa atividade. Embora mais comumente associadas com o metabolismo de fármacos no fíga-do, as isoenzimas CIP não são encontradas apenas nesse órgão, estando presentes em uma variedade de tecidos, incluindo intestinos, rins, pulmões, pele e cérebro. No fígado humano, as isoenzimas CIP2C9, CIP2C19, CIP2D6 e CIP3A4 são responsáveis pelo metabolismo oxidativo de cerca de 80% dos fármacos. Entre estas, a CIP3A4 é mais abundante no fígado e nos intestinos e responsável pelo me-tabolismo do maior número de fármacos utilizados clinicamente, assim como de uma ampla gama de substratos endógenos, como prostaglandinas, hor-mônios esteroides e ácidos graxos.

As reações de fase II (conjugação ou síntese) deter-minam a formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto original e o ácido glicurônico, o sulfato, a glutationa, os aminoácidos ou o acetato. Tais reações de conjugação são realiza-das em grande parte pela enzima uridina 5’-difos-fo-glucuroniltransferase (UGT). Esses conjugados altamente polares são excretados na urina e nas fezes (Figura 1). A atividade de ambas as reações, CIP P450 e isoenzimas UGT, é influenciada por fatores genéticos ou ambientais (exógenos) e endógenos, resultando em variações metabólicas significativas entre os indivíduos.

o que é indução enzimática?O processo de indução enzimática tem início com a ligação de um ou mais ativadores químicos com os receptores intracelulares das isoenzimas, pro-movendo um aumento, por exemplo, da transcri-ção de genes de CIP com incremento da produção

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figura 1. O metabolismo dos fármacos.

fármaco

oxidação(citocromo p450)

metabólito

Eliminação renal(urina)

Eliminação biliar(fezes)

complexos estáveis

compostospolares

compostospolares

reações defase i

reações defase ii

conjugação(glicuronidação)

fígado

conjugação

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enzimática. Entre os FAEs, o grande inibidor é o ácido valproico. A tabela 1 mostra diferentes FAEs e seus efeitos sobre as enzimas hepáticas.

Tabela 1. FAEs indutores e inibidores enzimáticos

indutores enzimáticosindutores de amplo espectro: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona

indutores cip3a4: oxcarbazepina topiramato (doses altas)

indutor glicuronil transferase: lamotrigina (?)

inibidores enzimáticosÁcido valproico (Ugt, cip2c9, epóxido-hidrolase), oxcarbazepina (cip2c19)

medicamentos antidepressivos e antipsicóticosComorbidades psiquiátricas são comumente encon-tradas em pacientes com epilepsia. Estudos recentes sugerem que o uso de fármacos antidepressivos e antipsicóticos é comum em pacientes que recebem FAEs indutores enzimáticos e essa tendência au-menta com o avançar da idade. Como os antidepres-sivos e antipsicóticos mais comumente utilizados são metabolizados pelo sistema CIP, o tratamento concomitante com um FAE indutor pode dimi-nuir as concentrações séricas dos antidepressivos tricíclicos e de inibidores específicos da recaptação de serotonina em até 25% a 50%. FAEs indutores enzimáticos também reduzem significativamente a concentração sérica de uma série de medicamentos antipsicóticos típicos e atípicos (Figura 2).

A magnitude dessas interações pode ser bastante pronunciada. Por exemplo, as concentrações séri-cas de haloperidol podem ser reduzidas em 50% a 60% quando ingerido com carbamazepina. Car-bamazepina também eleva significativamente a depuração da olanzapina, um antipsicótico meta-bolizado principalmente via CIP1A2. Não se sabe

exatamente quantas vezes essas interações são cli-nicamente relevantes. No entanto, parece razoável especular que alguns indivíduos podem necessitar de doses maiores de medicação psicotrópica para conseguir uma resposta terapêutica ótima. Inversa-mente, pacientes que tomam uma combinação de carbamazepina e um antipsicótico estão em risco de desenvolver efeitos secundários bem reconhecidos quando o fármaco anterior é retirado, como acatisia, a menos que a dose do antipsicótico seja simulta-neamente reduzida.

agentes quimioterápicos e câncerVários estudos mostram que FAEs indutores en-zimáticos como fenobarbital, fenitoína e carbama-zepina aceleram o metabolismo de muitas classes de agentes quimioterapêuticos, resultando em redução dos últimos. Aproximadamente um terço dos pa-cientes com câncer, particularmente aqueles com tumores cerebrais, possui risco de apresentar intera-ções medicamentosas clinicamente relevantes, que podem comprometer sua sobrevivência.

Assim, são esperados resultados piores em pacien-tes com câncer quando em uso de FAEs indutores. Crianças com leucemia linfoblástica aguda tiveram recorrência quase três vezes maior e pior sobrevida

60

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figura 2. Efeito de carbamazepina, indutor enzimático de amplo espectro e de valproato, um inibidor enzimático, no metabolismo da risperidona em pacientes com esquizofrenia2. cbZ: carbamazepina; riSp: risperidona; Vpa: ácido valproico.

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Tempo de remissão completa (anos)

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figura 3. Curvas de sobrevida em crianças com leucemia com e sem FAEs indutores (A). A depuração do quimioterápico tenoposido é pelo menos quatro vezes maior em crianças com FAEs indutores em comparação à de crianças sem FAEs3

Efeito de faEs indutores enzimáticos na sobrevidade crianças com leucemia

relling et al, lancet 2000; 356:285-90 relling et al, lancet 2000; 356:285-90

Efeito de faEs indutores enzimáticos sobre a depuração de tenoposido em crianças com leucemia

a b

associada a aumento do metabolismo de tenoposido e metotrexato quando receberam FAEs indutores enzimáticos (Figura 3).

Em pacientes com glioblastoma multiforme trata-dos com quimioterapia adjuvante (principalmente lomustina), a sobrevivência foi três meses mais curta para aqueles em uso simultâneo de FAEs indutores enzimáticos em comparação a FAEs não indutores. O uso de tipifarnibe só cursou com maior sobrevi-da livre de progressão no glioma maligno recorrente entre os pacientes que não estavam recebendo FAE indutor enzimático. A administração combinada de erlotinibe e sirolimus no glioblastoma recorrente re-sultou em sobrevivência maior livre de progressão em pacientes com FAEs não indutores enzimáticos, mesmo que a dosagem de terapia-alvo tivesse sido corrigida para indução da enzima.

Em neoplasias, a terapia concomitante com FAEs indutores enzimáticos também pode contribuir para a resistência ao tratamento. Assim, agentes quimio-terápicos podem não alcançar concentrações sufi-

cientemente elevadas no interior das áreas-alvo em razão da hiperexpressão de várias proteínas de re-sistência a drogas. Estudos também relatam doses máximas toleradas mais elevadas de quimioterápicos em doentes que tomam FAEs indutores de enzimas. Pelo menos em parte, isso pode explicar por que, em alguns estudos, o uso de FAEs indutores provavel-mente contribuiu para sobrevivência mais prolonga-da em pacientes com glioblastoma multiforme. Por outro lado, pacientes com glioblastoma fazendo uso de FAE indutor tiveram menor sobrevida do que aqueles que ingeriam um inibidor de enzimas. Há um consenso de que as doses máximas toleradas de novos agentes antineoplásicos para tumores cerebrais devem ser determinadas separadamente em subgru-pos de pacientes que estão recebendo FAEs indutores e não indutores enzimáticos. Por conseguinte, o efei-to substancial que os FAEs indutores podem exercer no tratamento de tumores cerebrais é refletido por grandes diferenças nos regimes de administração de agentes quimioterapêuticos, mesmo que os pacientes estejam recebendo um FAE indutor ou não.

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Terapia imunossupressora e antirretroviral

corticosteroidesA utilização de glicocorticoides é difundida na Medicina, sendo tais hormônios usados em muitas condições que requerem terapia de imunossupressão ou como parte de um tratamento para o câncer, em particular tumores cerebrais primários e metástases cerebrais. A administração de esteroides pode facil-mente levar a interações fármaco-fármaco, por meio da isoenzima CIP3A4. Dessa forma, FAEs induto-res podem aumentar a depuração de esteroides. Tais efeitos têm sido mostrados em coadministração de fenitoína com dexametasona e prednisolona, feni-toína e fenobarbital com metilprednisolona ou de carbamazepina com dexametasona e outros glico-corticoides. Por outro lado, a dexametasona pode induzir o metabolismo de fenitoína com um risco mais elevado de aumento na frequência de crises. Quando a dexametasona é descontinuada, as con-centrações de fenitoína podem facilmente atingir níveis tóxicos. Além disso, a dexametasona pode promover interações imprevisíveis, incluindo tanto a indução como a inibição enzimática, reforçan-do a importância da monitoração terapêutica. Os agentes imunossupressores ciclosporina e tacrolimo são também suscetíveis à indução enzimática. Com o uso simultâneo de fenitoína, torna-se necessária uma dosagem duas a três vezes maior de tacrolimo para manter os níveis sanguíneos desejados.

Terapia antirretroviralA eficácia de fármacos antirretrovirais, como lo-pinavir, ritonavir, nevirapina e efavirenz, pode ser comprometida pela indução enzimática de FAEs, o que foi mostrado por estudos de farmacocinética em voluntários saudáveis. Monitoração da eficácia da terapia antirretroviral em conjunto com a atividade da doença é essencial quando FAEs indutores são concomitantemente prescritos. Diretrizes baseadas

em evidências foram recentemente produzidas para selecionar FAEs para pessoas com HIV e AIDS, re-comendando que pessoas sob regimes que incluem inibidores da protease ou inibidores não nucleosí-deos da transcriptase reversa devem evitar FAEs indutores, pois interações farmacocinéticas podem resultar em falha virológica.

Hormônios reprodutivos, função sexual e contraceptivos orais em mulheresEntre as mulheres com epilepsia, FAEs indutores associam-se a alterações nos perfis de hormônios sexuais [aumento da globulina carreadora dos hor-mônios sexuais (sexual hormone binding globulin – SHBG) e redução na testosterona, no estradiol e no sulfato de di-hidroepiandrosterona (DHEA). Tais alterações podem determinar disfunção sexual e também risco aumentado de falha da contracep-ção hormonal. A redução dos níveis de hormônios sexuais pode ser secundária tanto à aceleração do metabolismo enzimático dos hormônios como aos níveis mais elevados de SHBG, ambos reduzindo as concentrações biodisponíveis livres de hormônios reprodutivos, incluindo o estradiol e a testostero-na. Mudanças nos hormônios sexuais secundárias à exposição a um FAE indutor são corroboradas por dados de um pequeno estudo prospectivo, em que os pacientes de ambos os sexos tiveram esses FAEs retirados e quatro meses depois mostraram aumento significativo nas testosteronas total e livre do índice de andrógeno.

mulheres

disfunção sexualA relevância clínica dos efeitos dos FAEs induto-res sobre os hormônios reprodutivos é demonstra-da por relatos de disfunção sexual significativa em mulheres tratadas com FAEs indutores. Por exem-plo, em um estudo de 57 mulheres em idade repro-

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dutiva com epilepsia e 17 controles, aquelas que receberam carbamazepina (n = 12) tinham menor satisfação sexual quando comparadas às tratadas com lamotrigina (n = 10) e gabapentina (n = 5). Além disso, entre as mulheres com epilepsia tra-tadas com FAEs indutores, houve associação entre níveis baixos de estrógeno e aumento da ansiedade sexual e níveis de DHEA baixos e insuficiência na fase de excitação sexual.

falha de anticoncepcionais hormonaisPor outro lado, a indução metabólica de hormônios esteroides sexuais por FAEs aumenta potencialmente o risco de falha do método contraceptivo e prevenção de gravidez. Essa interação importante foi bem de-monstrada pelos resultados de um estudo duplo-cego, aleatório, cruzado e controlado com placebo de mu-lheres saudáveis em idade reprodutiva (n = 10) tra-tadas com carbamazepina em combinação com um contraceptivo oral comumente usado em dose baixa (20 µg de etinilestradiol e 100 µg de levonorgestrel). A área sob a curva dos hormônios foi menor durante os ciclos de carbamazepina em comparação com o uso de placebo tanto para estradiol (p < 0,001) como para levonorgestrel (p = 0,04). Entre essas mulheres, ocorreu ovulação em cinco de dez ciclos de carbama-zepina em comparação com um de dez ciclos de pla-cebo (p = 0,06) e houve hemorragias (spotting) em oito dos dez ciclos de carbamazepina em comparação com dois de dez ciclos de placebo (p = 0,07). Embora de forma não significativa (provavelmente em razão de amostras pequenas), esses resultados sugerem que as mulheres tratadas com carbamazepina que estavam usando hormônios contraceptivos orais em doses bai-xas apresentaram risco aumentado para diminuição dos níveis de esteroides contraceptivos e incremento em sangramentos irregulares e de ovulação. Se essas mulheres tivessem sido tratadas com uma dose maior de pílula anticoncepcional hormonal, os resultados provavelmente teriam sido diferentes. Mulheres em

uso de FAEs indutores que utilizam contraceptivos hormonais devem utilizar uma dose maior do agente contraceptivo oral, especificamente 50 µg de etini-lestradiol (dose, ainda assim, provavelmente ineficaz para a prevenir a concepção). Nos Estados Unidos, essa formulação está disponível apenas como contra-cepção de emergência. O impacto dos FAEs induto-res sobre outras formas de contracepção hormonal, incluindo anel vaginal, adesivos anticoncepcionais e dispositivos intrauterinos, ainda precisa ser mais bem esclarecido.

função sexual e fertilidade em homens

função sexualDistúrbios reprodutivos são mais comuns entre homens com epilepsia do que na população geral. A exposição a FAEs indutores enzimáticos pode contribuir para esses distúrbios. FAEs indutores aumentam a SHBG, diminuindo, assim, os andró-genos livres e a DHEA. A diminuição de androgê-nios pode resultar em disfunção sexual em alguns homens tratados com FAEs indutores. Por exemplo, foi realizado um estudo sobre funcionamento sexual que envolveu 85 homens com epilepsia tratados com carbamazepina (n = 25), fenitoína (n = 25), lamotri-gina (n = 25) ou sem FAEs (n = 10) e 25 sujeitos de um grupo controle. Disfunção sexual foi maior nos homens tratados com carbamazepina e fenitoína em comparação com os controles e os homens tratados com lamotrigina. Entre os homens tratados com carbamazepina, 32% tiveram pontuação no questio-nário de satisfação sexual abaixo do grupo controle e 24% dos homens tratados com fenitoína tiveram escores abaixo do grupo de controle. Em contras-te, entre os homens que utilizaram lamotrigina, 4% tiveram pontuação abaixo do grupo controle. Os níveis de SHBG foram significativamente superio-res no grupo de carbamazepina e fenitoína aos de todos os outros grupos. Os níveis de testosterona, testosterona bioativa/estradiol bioativo e testostero-

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na bioativa/hormônio luteinizante foram significa-tivamente mais baixos nos grupos de carbamazepina e fenitoína comparados ao controle e ao grupo tra-tado com lamotrigina (p < 0,05). Da mesma forma, a DHEA foi significativamente menor nos homens tratados com carbamazepina e fenitoína em com-paração com os controles e ao grupo da lamotrigina (p < 0,05). Essa descoberta corrobora o potencial risco de disfunção sexual em homens com epilepsia tratados com FAEs indutores, pois a DHEA é um dos hormônios responsáveis pela produção de óxido nítrico endotelial, uma molécula de sinalização que tem um papel na mediação da função erétil.

fertilidadeA fertilidade também pode ser afetada por efeitos adversos da fenitoína e carbamazepina no esperma. Em investigação sobre a qualidade do esperma em homens com epilepsia tratados com carbamazepina (n = 15) e oxcarbazepina (n = 18) em comparação com controles (n = 41), a frequência de espermato-zoides morfologicamente normais foi menor entre os homens tratados tanto com carbamazepina (8%; p < 0,01) como com oxcarbazepina (9%; p <0,05) do que entre os controles (14%). O tratamento com carbamazepina também se associou à motilidade deficiente dos espermatozoides (p < 0,05) e a con-centrações baixas de espermatozoides (p < 0,001) quando comparadas com os controles.

saúde ósseaO risco de fraturas é duas a seis vezes maior em pes-soas com epilepsia. Esse risco aumentado é secun-dário à epilepsia, ao uso de FAEs e, em especial, à exposição a FAEs indutores. Um estudo populacio-nal mostrou que o risco de fraturas em indivíduos com epilepsia é o dobro daquele da população geral.

A densidade mineral óssea (DMO) é o indicador mais significativo de fraturas e a técnica de dupla absorção de raios-X (DXA) é o procedimento mais adequado

para sua avaliação. Usando DXA, valores de DMO revelam osteopenia ou osteoporose em 38% a 60% das pessoas com epilepsia tratadas com FAEs. O uso prolongado de FAEs indutores se associa à redução da DMO. Gêmeos e irmãos (com menos de três anos de diferença de idade) tratados com FAEs induto-res apresentaram menor DMO em comparação com gêmeos não tratados e outros irmãos. Mais apoio a essa observação adveio das descobertas de que, em pacientes coreanos previamente não tratados, o uso de carbamazepina, mas não de FAEs não indutores, produziu redução significativa na DMO.

As anormalidades comumente vistas em associação com FAEs indutores (aumento de fraturas, dimi-nuição da DMO, alterações no metabolismo ósseo) podem estar diretamente relacionadas às proprie-dades dos FAEs indutores. A indução de enzimas CIP pode promover aceleração da conversão da vi-tamina D para metabólitos inativos polares. Estudos animais e humanos relataram que o uso crônico de fenobarbital se associou à diminuição da meia-vida plasmática da vitamina D3 e a aumento da excreção biliar de metabólitos polares. Microssomas hepáticos isolados a partir de animais tratados com fenobarbi-tal converteram rapidamente vitamina D3 marcada com 3H, 25-hidroxicolecalciferol e 1,25-di-hidroxi-colecalciferol em metabólitos polares inativos.

A redução da vitamina D ativa ocasiona diminui-ção da absorção intestinal de cálcio, da concentração sérica de cálcio e hiperparatireoidismo compensa-tório. Hiperparatireoidismo persistente resulta em aumento da remodelação óssea e redução na den-sidade mineral óssea. Estudos sorológicos que reve-lam cálcio baixo, metabólitos ativos de vitamina D baixos, marcadores de remodelação óssea elevados e paratormônio elevado sustentam esse mecanismo. Tais constatações são corroboradas por estudos que avaliaram o efeito de FAEs indutores sobre a ex-pressão de isoenzimas CIP específicas envolvidas no metabolismo da vitamina D (Figura 4).

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marcadores sorológicos de risco vascularFAEs indutores aumentam marcadores sorológicos de risco vascular, especialmente o colesterol. Vários estudos transversais demonstraram níveis elevados de colesterol total, lipoproteína de baixa densidade e triglicérides entre pacientes tratados com fenobar-bital, fenitoína e carbamazepina em relação a con-troles saudáveis. Além disso, quando os pacientes tiveram a substituição de FAEs indutores (fenitoína ou carbamazepina) por não indutores (lamotrigina ou levetiracetam), houve redução no colesterol to-tal, em média, de 25 mg/dL, incluindo um declínio na maioria das frações lipídicas. Resultados seme-

lhantes foram obtidos quando os pacientes tiveram substituição de FAEs indutores por doses baixas de topiramato ou de carbamazepina por oxcarbazepi-na. Esses dados sugerem que a utilização de FAEs indutores eleva os lipídeos.

Outras medidas sorológicas “não tradicionais” tam-bém parecem ser afetadas por indução enzimática. Lipoproteína A, um fator de risco independente para doenças cardiovasculares, mostra-se elevada com carbamazepina, com declínio nos níveis origi-nais após mudança para um FAE não indutor. O marcador inflamatório proteína C reativa encon-tra-se elevado na população com epilepsia. Pacien-

figura 4. A metabolização para compostos polares da vitamina D como causa de osteopenia e osteoporose.

aumento do metabolismo vitamina d

aumento do paratormônio

mobilização do cálcio ósseo

diminuição da absorção intestinal

de cálcioHipocalcemia

faEs indutoresp450

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tes que substituíram carbamazepina ou fenitoína por FAEs não indutores experimentaram declínio na proteína C reativa de mais de 30%, indicando que uma porção substancial desse aumento pode ser atribuída à indução das enzimas CIP.

O aminoácido pró-trombótico homocisteína é apontado como um fator de risco para doenças car-diovasculares, acidentes vasculares e demência. Veri-ficaram-se elevações de homocisteína em pacientes tratados com carbamazepina. Ainda, a troca de fe-nitoína por um FAE não indutor reduziu signifi-cativamente os níveis de homocisteína. No entanto, fenitoína e carbamazepina podem ter efeitos dife-rentes sobre alguns marcadores sorológicos. Tais re-sultados podem ser explicados pelas diferenças nos perfis de indução entre esses fármacos, mas também é possível que alguns desses efeitos possam decorrer de outras propriedades de indução das enzimas CIP.

medicamentos cardiovascularesA maioria das estatinas é extensivamente metabo-lizada pelo sistema CIP e dever-se-ia esperar que houvesse redução de seus níveis séricos na presença de um FAE indutor. Essa interação foi demons-trada entre sinvastatina e carbamazepina e entre atorvastatina e fenitoína. Há ainda evidências de que os pacientes tratados com FAEs indutores ne-cessitam de doses mais elevadas de estatinas e têm maior probabilidade de serem tratados de forma inadequada, o que indica que essa interação é cli-nicamente relevante. Verapamil e muitos dos blo-queadores de canais de cálcio são extensivamente metabolizados por CIP3A4 e CIP3A5 e podem estar sujeitos à indução enzimática. Há também vasta interação entre FAEs indutores de enzimas e varfarina, interação esta que, com a fenitoína, pode ser complexa, imprevisível e perigosa. FAEs in-dutores reduzem os níveis de varfarina por indu-zirem a CIP2C9. Para haver eficácia, é necessário aumentar a dose dos anticoagulantes em até dez

vezes com determinações do índice internacional normalizado até o ajuste. É preciso muito cuidado ao retirar esses FAEs indutores, pois o metabolis-mo do anticoagulante será alentecido e se sua dose não for reduzida, haverá risco de hemorragias.

utilidade clínica de fármacos antiepilépticos não indutores enzimáticosDada a gama de problemas relacionados com a in-dução de enzimas, a análise do risco-benefício da utilização de FAEs não indutores, alguns dos quais agora disponíveis para o tratamento da epilepsia recém-diagnosticada, deve ser realizada. Lamotri-gina e levetiracetam têm eficácia e tolerabilidade similares às da carbamazepina, e ambos são reco-mendados como opções de primeira linha para o tratamento de epilepsia focal recém-diagnosticada. Além disso, a gabapentina, outro agente não indu-tor enzimático, foi incluído na diretriz da American Academy of Neurology para o tratamento de epilep-sia focal recentemente diagnosticada, embora pa-reça menos eficaz que a carbamazepina para essa indicação. Para os pacientes com epilepsia genera-lizada idiopática, as opções de FAEs não indutores incluem valproato de sódio, lamotrigina e leveti-racetam. Em resumo, vários FAEs não indutores enzimáticos são opções válidas para o tratamento da epilepsia recém-diagnosticada.

FAEs não indutores modernos podem também ser alternativas preferíveis aos FAEs indutores tradicio-nais para tratamento como adjuvantes da epilepsia refratária, uma vez que sua eficácia é semelhante.

considerações finaisNeste artigo, foram resumidas as evidências dispo-níveis sobre os potenciais efeitos deletérios a longo prazo de FAEs indutores. Problemas clínicos po-dem ocorrer devido a interações farmacocinéticas com outros medicamentos, quer na introdução do indutor, quer quando de sua retirada. Há também

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uma conscientização crescente de que as vias endó-genas, principalmente as vias de esteroides, particu-larmente envolvidas no metabolismo da vitamina D e do colesterol, são alvos para esse processo.

A indução enzimática continuará durante o perío-do em que o paciente ingerir FAE indutor e não há como prever os problemas que poderão surgir ao longo da vida.

Tais observações têm implicações para a saúde das pessoas com epilepsia. Se um FAE indutor enzi-mático ainda deve ser usado como tratamento de primeira linha para a epilepsia recém-diagnostica-da, quando muitos outros FAEs não indutores têm se mostrado igualmente eficazes e são alternativas disponíveis, esse continua a ser um ponto de dis-cussão. No mínimo, as pessoas com epilepsia que tiveram as crises controladas com um FAE indu-tor devem ser examinadas com regularidade para

se avaliar problemas de longo prazo associados ao tratamento, como hiperlipidemia, osteoporose e disfunção sexual.

No mundo, há 60 milhões de pessoas com epilepsia e cerca de 80% delas vivem em países em desenvol-vimento, 85% da quais não recebem tratamento ade-quado4. Sem dúvida, algum tratamento para a epi-lepsia, o distúrbio neurológico grave mais comum, é melhor do que nenhum. No entanto, diante das evi-dências anteriores, enquanto em países desenvolvidos as maiores preocupações com o tratamento crônico de FAEs indutores se relacionam a doenças vascu-lares e câncer, parece paradoxal que a Organização Mundial da Saúde continue a indicar fenobarbital como tratamento de primeira linha em países tropi-cais nos quais crescimento populacional, desnutrição e doenças infectocontagiosas representam as princi-pais comorbidades entre as pessoas com epilepsia.

referências bibliográficas

1. Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM, Gidal BE, Vecht CJ, Schmidt D. Enzyme induction with antiepileptic drugs: cause for concern? Epilepsia. 2013;54(1):11-27.

2. Spina E, Avenoso A, Facciolà G, Salemi M, Scordo MG, Giacobello T, et al. Plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone: effect of co-medication with carbamazepine or valproate. Ther Drug Monit. 2000;22(4):481-5.

3. Relling MV, Pui CH, Sandlund JT, Rivera GK, Hancock ML, Boyett JM, et al. Adverse effect of anticonvulsants on efficacy of chemothera-py for acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2000;356(9226):285-90.

4. Ilangaratne NB, Mannakkara NN, Bell GS, San-der JW. Phenobarbital: missing in action. Bull World Health Organ. 2012;90(12):871-1A.

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Contraindicação: hipersensibilidade à oxcarbazepina. Interação medicamentosa: contraceptivos hormonais.

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OLEPTAL (oxcarbazepina). Registro MS nº 1.0525.0027. Uso Adulto. Composição, Formas farmacêuticas e Apresentações: Oleptal 300 e Oleptal 600: cada comprimido contém respectivamente 300 mg e 600 mg de oxcarbazepina; Embalagens contendo 30 comprimidos. Indicações: Tratamento de crises parciais (envolvendo os subtipos simples, complexos e crises parciais evoluindo para crises com generalização secundária) e crises tônico-clônicas generalizadas, em adultos e crianças. Como uma droga antiepiléptica de primeira linha para uso como monoterapia ou terapia adjuvante. Pode substituir outras drogas antiepilépticas quando o tratamento usado não for suficiente para o controle da crise. Contraindicações: pacientes com conhecida hipersensibilidade à oxcarbazepina ou a qualquer componente da formulação. Precauções e advertências: pacientes com antecedentes de hipersensibilidade à carbamazepina podem apresentar reações de hipersensibilidade com oxcarbazepina. Pode ocorrer reações dermatológicas sérias, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (S. de Lyell) e eritema multiforme. Em todos estes casos, deve-se considerar a descontinuação da oxcarbazepina. Pode ocorrer hiponatremia; pacientes com IC e falência cardíaca secundária devem ter avaliações regulares de seu peso para determinar a ocorrência de retenção de líquidos. Pacientes com distúrbios pré-existentes da condução devem ser cuidadosamente acompanhados. Quando há suspeitas de problema hepático, deve-se avaliar a função hepática e considerar-se a interrupção do tratamento. A oxcarbazepina pode tornar os contraceptivos orais menos efetivos. O uso de álcool, pois pode ocasionar um efeito sedativo aditivo. Gravidez: o benefício potencial do fármaco deve ser cuidadosamente avaliado contra seus riscos potenciais de malformações fetais. Particularmente importante durante os 3 primeiros meses de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Em mulheres em idade fértil, a oxcarbazepina deve ser administrada como monoterapia, sempre que possível. Durante a gravidez, um tratamento antiepiléptico eficaz não deve ser interrompido, uma vez que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e para o feto. Drogas antiepilépticas podem contribuir para a deficiência de ácido fólico. Recomenda-se que a resposta clínica seja cuidadosamente monitorada em mulheres em tratamento com OLEPTAL durante a gravidez e a determinação de mudanças na concentração plasmática de MHD, deverá ser considerada para assegurar que o controle das convulsões seja mantido neste período. Os níveis de MHD pós-parto, também devem ser monitorados, especialmente se a medição tiver sido aumentada durante a gravidez. Distúrbios hematológicos causados por agentes antiepilépticos têm sido relatados em crianças recém-nascidas. Por precaução, vitamina K1

pode ser administrada durante as últimas semanas de gravidez e para os recém-nascidos. Lactação: não deve ser administrado durante a amamentação. Pediatria: a oxcarbazepina não foi estudada em estudos clínicos controlados em crianças com menos de 2 anos de idade. Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: os pacientes devem ser avisados de que suas habilidades físicas ou mentais necessárias para dirigir ou operar máquinas podem ser prejudicadas. Os níveis séricos de sódio devem ser medidos antes do início e durante o tratamento em pacientes com patologias renais pré-existentes. Estas precauções devem ser especialmente aplicadas em pacientes idosos. Interações medicamentosas: a oxcarbazepina e o MHD podem ter interação com fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, ácido valpróico, viloxazina, antagonistas da diidropiridina cálcica e contraceptivos orais. Reações adversas: as mais comuns foram: fadiga, astenia, tontura, cefaléia, sonolência, agitação, amnésia, apatia, ataxia, concentração prejudicada, confusão, depressão, instabilidade emocional, náusea, vômito, constipação, diarréia, dor abdominal, hiponatremia, acne, alopecia, erupção cutânea, diplopia, vertigem e distúrbios de visão. Posologia: a dose diária deve ser dividida em 2 tomadas, com ou sem alimentação. Adultos: Monoterapia e tratamento adjuvante: dose inicial de 600 mg/dia (8-10 mg/kg/dia), divididos em 2 doses. O efeito terapêutico satisfatório é observado com 600 a 2.400 mg/dia. A dose pode ser elevada através de aumentos de 600 mg/dia, em intervalos semanais até atingir a resposta clínica desejada. Doses diárias acima de 2.400 mg não foram sistematicamente estudadas em ensaios clínicos. Pacientes com insuficiência hepática: na insuficiência leve a moderada não é necessário ajuste de dose. Não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave. Pacientes com insuficiência renal: nestes pacientes (“clearance” de creatinina < 30 mL/min) o tratamento deve ser iniciado com a metade da dose usual, ou seja 300 mg/dia e aumentada lentamente para atingir a resposta clínica necessária. Pacientes idosos: não é necessária nenhuma recomendação especial de dose porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas. (Fev 12). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA. PRODUTO DE CONTROLE ESPECIAL C1. “AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.”Referências: 1. Wellington K, et al. “Oxcarbazepine: an update of its efficacy in the management of epilepsy.” CNS Drugs 2001; 15(2): 137-163. 2. Pauletto G, et al. “Oxcarbazepine reduces seizure frequency in a high proportion of patients with both newly diagnosed and refractory partial seizures in clinical practice.” Seizure 2006; 15(3): 150-5. 3. Albani F, et al. “Oxcarbazepine long-term treatment retention in patients switched over from carbamazepine.” Neurol Sci 2006; 27(3): 173-5. 4. Passarella B, et al. “Long-term treatment with oxcarbazepine in clinical practice.” Funct Neurol 2005; 20(3): 131-3. 5. Sachdeo R, et al. “Oxcarbazepine (Trileptal) as monotherapy in patients with partial seizures.” Neurology 2001; 57(5): 864-71. 6. Schmidt D, et al. “Recommendations on the clinical use of oxcarbazepine in the treatment of epilepsy: a consensus view.” Acta Neurol Scand 2001; 104(3): 167-70.

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