Solange Brandao

Solange Maria Coutinho Brando

AVALIAO DOS RESULTADOS DAS ANLISES DE FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS NO ENSAIO DE DISSOLUO

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAO EM VIGILNCIA SANITRIA

PPGVS /INCQS

FOCRUZ

2006

ii

Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais no

Ensaio Dissoluo


Curso de Especializao em Controle da Qualidade de Produtos,

Ambientes e Servios Vinculados Vigilncia Sanitria

Instituto Nacional de Controle de Qualidade e Sade

Fundao Oswaldo Cruz.

Orientadora: Me. Ktia Miriam Peixoto Menezes

Rio de Janeiro

2006

iii

Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais no Ensaio Dissoluo


Monografia submetida Comisso Examinadora do INCQS para a obteno do grau de Especialista em Controle da Qualidade de Produtos, Ambientes e Servios Vinculados Vigilncia Sanitria do Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Sade/ FIOCRUZ.

Aprovado:

______________________________________________________ Me. Ktia Miriam Peixoto Menezes (Orientador /presidente) INCQS/ FIOCRUZ

________________________________________________________ Me. Maria do Carmo Miranda (segundo membro) INCQS/ FIOCRUZ

__________________________________________________________ Me. Wilson Camargo (terceiro membro) INCQS/ FIOCUZ

___________________________________________________________ Dr. Leonardo Lucchetti Caetano da Silva (suplente) INCQS/ FIORUZ

Rio de Janeiro2006

iv

Brando, Solange Maria Coutinho

Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais no Ensaio de Dissoluo / Solange Maria Coutinho Brando. Rio de Janeiro: INCQS/ FIOCRUZ, 2006.

xiii, 35 p., il.

Monografia Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Sade, Fundao Oswaldo Cruz, Programa de Ps-graduao em Vigilncia Sanitria, Especializao em Controle da Qualidade de Produtos, Ambientes e Servios Vinculados Vigilncia Sanitria, 2005. Orientador: Ktia Miriam Peixoto Menezes.

1.Ensaio de Dissoluo. 2.Formas Farmacuticas Slidas Orais. 3.Avaliao de resultados. Laboratrio Oficial.

I. Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais no Ensaio de Dissoluo. Evaluation of Analysis Results of Oral Solid Pharmaceutical Forms in Assay ofDissolution.

vDedico este trabalho a minha me Maz (in memoriam) pelo amor, dedicao e carinho

.

Feliz aquele que transfere o que sabe e aprende o que ensina.(Cora Coralina)

Feliz de quem atravessa a vida inteira tendo mil razes para viver. (Dom Hlder Cmara)

.

vi

Agradecimentos

A Deus por me mostrar o caminho e estar sempre ao meu lado.

Ao meu companheiro e amigo Antonio pelo incentivo, apoio e estmulo.

As minhas filhas Maria Carolina, Juliana e Clarice por existirem e serem do jeito que so.

Ao meu Pai que sempre torce por mim.

As minhas irms Ninha e Sussu a minha gratido.

A minha tia Pilar (minha me), sempre presente na minha vida.

A minha tia Jandira pela fora e incentivo.

A minha chefe, orientadora e amiga Ktia pela amizade, pacincia, interesse e dedicao.

A direo do INCQS por dar a oportunidade de realizao deste curso.

Aos amigos Mariete, Lenilson, Maria Virginia, Maria do Carmo, Euclides, Llian, Andr,

Sinea, Sonia Veloso, Sonia Simas, Jos Luiz, Dolores, Marcio, Beth, Antenor, Janete,

Adriana, Ana Simes, Leonardo 3, Nilzete, Carminha, Rosangela,Wilson, Ana Fust, Ktia

Cristina, Jailey, Silvana, Leonardo 2 ........ Obrigada pelo companheirismo, pelo trabalho em

equipe. Meu carinho e meu respeito.

A minha mais nova amiga Claudia Ribeiro Souto minha admirao e amizade.

A todos os colegas da Especializao pelo companheirismo e amizade durante a realizao

das disciplinas.

Deus abenoe a todos!

vii

RESUMO

O ensaio de dissoluo do ponto de vista da Vigilncia Sanitria, atende ao binmio

eficcia e segurana, importante por permitir verificar a correlao da quantidade de

substncia ativa liberada e dissolvida no meio prprio, portanto a quantidade que est

disponvel para a absoro em funo do tempo.

O ensaio de dissoluo uma ferramenta importante na indstria farmacutica e

adequadamente realizado serve para atender a algumas funes: orientar o desenvolvimento

de formulaes, monitorar o processo de fabricao, detectar desvios de fabricao e

minimizar o risco da falta de bioequivalncia entre lotes.

Este estudo discute os resultados insatisfatrios das anlises das Formas Farmacuticas

Slidas Orais dando nfase ao ensaio de dissoluo, no perodo de 2000 a 2004, com vistas a

identificar possveis fontes de agravo sade pblica.

A avaliao dos resultados das anlises dos ltimos 5 anos permitiu: apontar classes

teraputicas a serem inseridas nos programas de monitoramento da qualidade de

medicamentos; destacou a reincidncia de uma empresa sendo reprovada em mais de um

produto, em mais de uma substncia ativa e em anos diferentes; ressaltando tambm a

importncia do papel do Laboratrio Oficial (INCQS) no contexto da Vigilncia Sanitria.

Palavras chave: Ensaio de dissoluo, Formas Farmacuticas Slidas Orais, Avaliao de

resultados e Laboratrio Oficial.

viii

ABSTRACT

Dissolution test in the frame of Health Surveillance is related to effectiveness/ safety

of a drug product, allowing to determine the fraction dissolved in vitro of a drug, which

becomes available to in vivo absorption.. Dissolution test is an important tool not only for

quality control, but also in development of products and monitoring production processes, in

order toassure reproducibility between consecutive batches.

The aim of this study is to discuss several cases of non-conforming samples analyzed

in the laboratory of National Institute of Health Quality Control (INCQS) in the period 2000-

2004, in order of relevant factors in Drug Monitoring to be identified.

The review of analytical results throughout all these years allowed pointing out what

therapeutic categories could be inserted in monitoring drug programs, correlating number of

non conforming results with individual producers on different active substances, stressing the

role of the laboratory (INCQS) as reference in the frame os Health Surveillance in Brazil.

ix

Listas de Abreviaturas

ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

E 1 Estgio 1

E 2 Estgio 2

E 3 Estgio 3

FDA Food and Drug Administration

INMETRO Instituto de Metrologia

LACEN Laboratrios Centrais

Programa Z Programa de Validao de Processos de Registros de medicamentos (Fase I:

Validao Documental; Fase II: Validao Tcnica; Fase III: Validao Laboratorial).

PROVEME Programa Nacional de Verificao da Qualidade de Medicamentos

Q Quantidade de substncia ativa expressa em porcentagem, liberada no meio de dissoluo

em um determinado tempo da monografia e sob condies especficas.

REBLAS Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade

RPM rotaes por minuto

SGA Sistema de Gerenciamento de Amostras

USP Farmacopia Americana

xLista de Tabelas

Tabela1-Amostras medicamentos: Dissoluo e Desintegrao em relao ao total de

amostras analisadas por ano (2000 -2004) .......................................................................... 15

Tabela 2 -Resultado das anlises de Dissoluo no perodo de 2000 a 2004 ......................... 16

Tabela 3-Relao das Substncias Ativas reprovadas no perodo de 2000 a 2004 e motivos de

apreenso ................................................................................................................................ 18

Tabela 4-Relao de Substncias Ativas Reprovadas (2000 a 2004) ................................... 19

Tabela 5-Relao de fabricantes com amostras reprovadas por ano e a incidncia de

reprovao no perodo de 2000 a 2004 ................................................................................... 20

Tabela 6-Distribuio de produtos reprovados segundo Indicao Teraputica no perodo de

2000 a 2004 e a incidncia de reprovao ........................................................................... 22

xi

Listas de Figuras

Figura 1- Mtodo 1: Cesta rotatria ............................................................................... 04

Figura 2- Mtodo 1: Haste que compe a cesta rotatria ................................................ 05

Figura 3- Mtodo 2: P giratria ......................................................................................05

Figura 4- Aparelho de Dissoluo................................................................................... 06

xii

Lista de Grficos

Grfico 1-Amostras Analisadas 2000 a 2004 - dissoluo e desintegrao: representao

grfica da tabela 1 ................................................................................................................... 15

Grfico 2-Porcentagem de medicamentos analisados onde foram realizados o ensaio de

Dissoluo e o teste de Desintegrao no perodo de 2000 a 2004 ....................................... 16

Grfico 3-Representao grfica dos resultados dos ensaios de dissoluo por ano ............ 17

Grfico 4-Distribuio das Empresas que apresentaram produtos reprovados nas Regies do

Brasil e a quantidade dos produtos reprovados no perodo de 2000 a 20004 ........................ 21

xiii

SUMRIO

1- INTRODUO ........................................................................................................... 01

1.1- Breve Histrico Farmacopeico ...................................................................................02

1.2- Teste de Dissoluo ....................................................................................................03

1.3- Descrio do Aparelho ...............................................................................................04

1.4- Fundamento do Mtodo ............................................................................................. 06

1.5- Variveis que Afetam o Teste .................................................................................... 07

1.6- Calibrao do Aparelho de Dissoluo ...................................................................... 08

1.7- Critrios de Aceitao ................................................................................................ 09

1.8- O Laboratrio ............................................................................................................. 09

2- IMPORTNCIA / RELEVNCIA ............................................................................... 13

3- OBJETIVO GERAL ...................................................................................................... 13

3.1- Objetivo Especfico ......................................................................................................14

4- MTODO / METODOLOGIA .......................................................................................14

5- RESULTADOS ............................................................................................................ 15

6- DISCUSSO ................................................................................................................ 23

7- CONCLUSO ............................................................................................................. 30

8- PERSPECTIVAS .......................................................................................................... 31

9- REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS .......................................................................... 32

1- INTRODUO:

Freqentemente os medicamentos so administrados por via oral mediante formas

slidas de dosagem tais como comprimidos e cpsulas. Devido facilidade de

manipulao, identificao, portabilidade, dosagem precisa por unidade de tomada e

administrao para o paciente permanece at hoje como as formas mais populares de

administrao e apresentao. Do ponto de vista farmacutico, as formas slidas so mais

estveis que suas contrapartidas lquidas e, assim so as preferidas para os frmacos pouco

estveis. A fabricao industrial em grande escala diminui o custo, assim como a facilidade

na embalagem, estocagem e distribuio. (L HIR, 1997)

Na fabricao dos comprimidos e cpsulas geralmente so adicionados, alm da

substncia ativa, excipientes inertes para melhorar a aparncia fsica das formulaes,

facilitar seu manuseio, melhorar a estabilidade e ajudar a desintegrao aps a

administrao. Embora inertes muitas vezes, esses ingredientes influenciam as

caractersticas de liberao da substncia ativa da sua matriz. Conseqentemente deve ser

tomado cuidado especial na seleo e avaliao desses excipientes e na tecnologia de

fabricao para assegurar que a disponibilidade fisiolgica e a eficcia teraputica da

substncia ativa no sejam diminudas. Os frmacos devem ser liberados da forma

farmacutica na quantidade apropriada e de modo que o incio e a durao de sua ao

sejam os desejados. (STORPIRTIS, OLIVEIRA, RODRIGUES, MARANHO, 1999)

Em alguns casos, as propriedades fsico-qumicas da substncia ativa tais como:

solubilidade, o tamanho das partculas, polimorfismo, higroscopicidade, presena de

impurezas, influenciam sua disponibilidade fisiolgica. (CRCAMO, 1981; ANSEL,

POPOVICH, ALLEN, 2000a) Assim de grande importncia para a eficcia de um

produto que as caractersticas inerentes ao frmaco, a presena de excipientes que

favoream ou dificultem a dissoluo e as tcnicas de fabricao empregadas sejam bem

desenvolvidas, estabelecidas e controladas. (GIBALDI,1991; ANSEL, POPOVICH,

ALLEN, 2000b) Estes fatores devem ser vastamente estudados durante o desenvolvimento

farmacotcnico do produto.

2Um controle adequado durante o processo de fabricao do medicamento seguindo

as boas prticas de fabricao, deve reduzir ao mnimo a variao entre doses unitrias no

lote e entre os lotes.

O ensaio de dissoluo uma ferramenta importante na indstria farmacutica e

adequadamente realizado serve para atender a algumas funes: orientar o desenvolvimento

de formulaes, monitorar o processo de fabricao, minimizar o risco da falta de

bioequivalncia entre lotes e obter dos rgos competentes a aprovao para a

comercializao de produtos. (SKOUG at al, 1997)

1.1- BREVE HISTRICO FARMACOPEICO:

A Farmacopia Helvtica (Sua), em 1934, foi o primeiro compndio oficial a

introduzir o teste de desintegrao para comprimidos, que se tornou oficial na Farmacopia

Americana (United States Pharmacopoeia USP XIV), em 1950 para produtos de liberao

imediata e para a avaliao qualitativa. (MARQUES, 2004)

Na dcada de sessenta foi reconhecido o fato que o teste de desintegrao para

comprimidos, no tem necessariamente uma correlao com a ao in vivo, porm a

maneira do fabricante demonstrar que uma frmula medicamentosa em comprimido num

lote de produo tem as mesmas caractersticas de desintegrao de outro lote.

Em 1970, a Farmacopia Americana XVIII, (USP 18, 1970) oficializou o primeiro

teste de dissoluo para comprimidos de prednisona e o Governo Americano estabeleceu

padres de dissoluo para a digoxina. As 6 primeiras monografias de formas orais slidas

e o mtodo 1 (cesta rotatria) foram introduzidas nesta edio.

Entre 1971 e 1975, o FDA (Food and Drug Administration), constatou que

resultados interlaboratorias de dissoluo no eram reprodutveis. Identificou-se uma falta

de padronizao da tcnica utilizada pelos diferentes laboratrios. Depois de vrios anos de

treinamento do pessoal tcnico dos laboratrios, obteve-se uma melhor padronizao, e a

Farmacopia Americana vem substituindo o teste de desintegrao pelo teste de dissoluo,

em suas monografias.

Em 1977, houve a introduo com posterior oficializao do mtodo 2, ps pela

Farmacopia Americana. (Pharmacopoeia Phorum,1977).

3A partir de 1980, houve a fase de oficializao do teste em diversos pases e a USP

XX passa a incluir o teste nas monografias de comprimidos. Aproximadamente 60

monografias foram acrescentadas nesta edio. Houve tambm a introduo dos

comprimidos calibradores (Prednisona e Ac. Saliclico), para garantir a reprodutibilidade

dos resultados.

Em 1988, a Farmacopia Brasileira 4 edio, oficializa o teste no Brasil e a

Farmacopia Britnica no Reino Unido.

Em 1990, a USP XXII, introduz cerca de 400 monografias para dissoluo e

incorpora trs aparelhos para a dissoluo de formas transdrmicas.

Em 1995, a USP 23, apresenta cerca de 532 monografias e introduz mais dois

aparelhos para as frmulas de liberao prolongada.

Em 2000, a USP 24, apresenta cerca de 600 monografias.

Em 2002, a USP 25, apresenta cerca de 662 monografias com o teste de dissoluo,

sendo 58 monografias com o teste para liberao prolongada e 148 monografias com o teste

de desintegrao.

A partir de 2003, USP 26, a Farmacopia Americana passou a ser editada

anualmente, e mais monografias para o ensaio de dissoluo so acrescentadas.

Em 2004, USP 27, apresenta as primeiras 4 monografias para suspenso oral.

Em 2005, USP 28, apresentam 100 monografias para suspenso oral, 183

monografias para vrios tipos de suspenso inclusive oral.

1.2- TESTE DE DISSOLUO:

Para a realizao do teste de dissoluo necessrio conhecer o aparelho, as

variveis que afetam o teste, o ensaio (mtodo), o uso dos calibradores e o critrio de

aceitao, ou seja, quando um produto estar aprovado segundo as especificaes das

farmacopias vigentes. (HANSON, 2004)

41.3- DESCRIO DO APARELHO:

O aparelho de dissoluo (Figura 4) consiste de sistema contendo as seguintes

partes: frasco de forma cilndrica, fundo arredondado, de vidro, plstico ou outro material

transparente e inerte que no reaja, adsorva ou interfira com o medicamento a ser testado

com 1 litro de capacidade. Deve ser adaptada tampa de material transparente com uma

abertura central para permitir a colocao de agitadores, uma outra para permitir as coletas

de amostras e a insero do termmetro, uma haste metlica (de ao inoxidvel) para agitar

o meio de dissoluo podendo ter em seus extremos dois tipos de agitadores (cestas ou ps)

e sistema selecionador de velocidade (25 a 150) rpm para imprimir a velocidade de rotao

especificada na monografia do produto. Os recipientes so imersos em banho de gua de

material transparente e tamanho adequado que deve possuir dispositivo capaz de manter a

temperatura homognea de 37 C 0,5 C durante todo o teste. A montagem do aparelho

deve permitir a visualizao das amostras testadas e dos agitadores durante o teste.

(HANSON, 2004)

Mtodo 1 Cesta rotatria

O mtodo 1 consiste de um agitador, haste de ao inox (Figura 2), com uma cesta

desmontvel do mesmo material em sua extremidade (Figura 1). A tela utilizada para a

confeco da cesta deve ter um fio de espessura 0,254 mm de dimetro e 0,381mm de

abertura a menos que outra especificao conste na monografia do produto. Este mtodo

utilizado para formas farmacuticas (comprimidos ou cpsulas) que flutuam no meio de

dissoluo. (HANSON, 2004).

Figura 1: Mtodo 1 cesta rotatria

5

Figura 2 Mtodo 1 Haste que compe a cesta rotatria

Mtodo 2 P

O mtodo 2 consiste de um agitador (haste de ao inoxidvel) apresentando em sua

extremidade uma lmina (p), formando um conjunto nico (Figura 3). Pode ser revestido

de material inerte (polifluor-carbono). Caso a cpsula flutue gerando resultados no

reprodutveis, a amostra pode ser envolvida com um fio metlico em espiral, com poucas

voltas, tendo o cuidado especial para que a mesma fique folgada e que no seja danificada

durante a operao. So utilizadas para formas farmacuticas mais densas. (HANSON,

2004)

Figura 3 Mtodo 2 P giratria

6 Figura 4: Aparelho de Dissoluo

1.4- FUNDAMENTO DO MTODO:

O ensaio de dissoluo um procedimento no qual um frmaco liberado de sua

forma farmacutica para a soluo, sob particulares condies experimentais e especfica

aparelhagem. Existem dois tipos de ensaios de dissoluo - o de rotina no controle de

qualidade (mtodo farmacopeico) e o perfil de dissoluo, utilizado para orientar o

desenvolvimento de novas formulaes e assegurar a uniformidade da qualidade e

desempenho do medicamento depois de determinadas alteraes. So mtodos mais

elaborados capazes de detectar variveis crticas de fabricao.

O teste rotineiro deve ser conduzido por procedimento e aparelhagem consoante

exigncias das Farmacopias, em 6 comprimidos ou cpsulas simultaneamente. Estas

matrizes so adicionadas individualmente a seis recipientes (cubas de dissoluo) contendo

um volume medido de meio de dissoluo, a 37 C, convenientemente desgaseificado. No

7momento de adio das matrizes (tempo zero), inicia-se a agitao do meio, mediante

cestas rotatrias ou ps com velocidade pr-fixada e durante o intervalo de tempo

especificado na monografia correspondente. So coletadas alquotas do meio de dissoluo

de cada vaso ao final do tempo especificado, ou em intervalos regulares menores, no caso

de se desejar traar o perfil de dissoluo do produto. Aps a filtrao da alquota fazem-se

diluies, se necessrio, e a concentrao do frmaco determinada mediante uma tcnica

de deteco adequada. O resultado final do teste de dissoluo deve ser apresentado sob a

forma de porcentagem de substncia ativa dissolvida num determinado intervalo de tempo

especificado na monografia do produto. (FARMACOPIA BRASILEIRA, 1988)

Os meios de dissoluo tpicos so: cido clordrico (entre 0,1 e 0,001 N), tampo

acetato: acetato de sdio e cido actico (pH entre 4,1 e 5,5; 0,05 M), tampo fosfato:

fosfato monobsico de potssio e hidrxido de sdio (pH entre 5,8 e 8,0; 0,05 M), gua

purificada, solues de polisorbatos 20, 40, 60 e 80, solues de lauril sulfato de sdio,

solues de laurilmetilamina, solues de cetrimida, solues de sais biliares, combinaes

de tensoativos e cidos ou tampes, fluido gstrico simulado sem enzima, fluido intestinal

simulado sem enzima. (MARQUES & BROWN, 2002)

So vrios os mtodos de quantificao utilizados para determinar a concentrao

da substncia ativa no meio de dissoluo. O mtodo escolhido depende da natureza do

medicamento. Os mtodos usados so o espectrofotomtrico, fluorimtrico, cromatografia

lquida, ICP (espectrometria de emisso tica com plasma).

1.5- VARIVEIS QUE AFETAM O TESTE:

Para que os resultados do teste sejam significativos, necessrio que haja

reprodutibilidade em testes sucessivos, quando um mesmo produto testado por pessoas

diferentes e/ou em laboratrios diferentes. Para isto, necessrio que todas as variveis que

possam afetar o teste sejam conhecidas, controladas e padronizadas. Estas variveis esto

relacionadas com o funcionamento do aparelho e com a tcnica propriamente dita.

8Dentre os fatores relacionados com o aparelho esto:

Nivelamento do aparelho em relao superfcie plana; Alinhamento do sistema de agitadores; Centralizao do eixo de agitao em relao ao recipiente; Vibrao; Velocidade de agitao; Temperatura; Posicionamento da haste.

Os fatores que esto relacionados com a tcnica de dissoluo so caractersticas

relacionadas ao meio de dissoluo, tais como:

Diferena de pH do meio Gases dissolvidos Volume do meio de dissoluo Temperatura (HANSON, 2004).

1.6 CALIBRAO DO APARELHO DE DISSOLUO:

A Farmacopia Americana comercializa comprimidos calibradores do

sistema de dissoluo. Existem dois tipos de calibradores: desintegrantes (Prednisona 10

mg com lactose) e no desintegrantes (cido saliclico 300 mg). Os comprimidos vm

acompanhados de protocolo com nmero de lote e com as especificaes para cada mtodo

(Cesta ou p) e para cada rotao (50 e 100 rpm). Estes calibradores so sensveis

geometria do sistema de agitadores, mas so insensveis a deaerao. O equipamento deve

ser verificado sempre que for transportado, ou quando ocorrerem mudanas significativas

nas vizinhanas. A verificao realizada com os calibradores de uma maneira regular

auxilia o analista na deteco de problemas no instrumental e na padronizao dos

procedimentos. O estabelecimento das especificaes para os comprimidos calibradores

determinado por estudos colaborativos encabeados pela Farmacopia Americana.

9

1.7- CRITRIO DE ACEITAO:

A menos que a monografia do produto especifique diversamente, a amostra estar

aprovada quando os resultados estiverem de acordo com o Estgio 1, Estgio 2 e Estgio 3.

No primeiro estgio (E1), so testados 6 unidades e cada unidade deve apresentar resultado

igual ou maior que Q + 5%. Se este critrio no for atendido, repetir o teste com mais 6

unidades, Estgio E2. A mdia das doze unidades (E1+E2) deve ser igual ou maior a Q e

nenhuma unidade testada deve apresentar valores inferiores a Q 15%. Se este critrio

ainda no for atendido repetir o teste com mais 12 unidades. A mdia das 24 unidades

(E1+E2+E3), deve ser igual ou maior que Q, somente duas unidades podem apresentar

valores inferiores a Q 15% e nenhuma unidade pode apresentar valores inferiores a Q

25%. Caso o critrio para o terceiro estgio ainda no seja atendido o produto est

reprovado no ensaio.

O termo Q a quantidade de substncia ativa, expressa como porcentagem do valor

rotulado que liberada de sua matriz e dissolvida no meio de dissoluo, conforme

especificao da monografia do produto. Os valores 5%, 15% e 25% tambm so

calculados em relao ao rotulado da substncia ativa.(UNITED STATES

PHARMACOPOEIA 28, 2005)

1.8- O LABORATRIO:

O Laboratrio oficial tem como principal funo avaliao analtica dos

medicamentos para fornecer subsdios e elucidar dvidas quanto qualidade mnima dos

produtos sujeitos vigilncia sanitria. Como rgo de controle oficial da qualidade de

insumos e de proteo sade, o Laboratrio deve manter posio neutra e objetiva que

concilie os interesses e a defesa do consumidor com o desenvolvimento de uma indstria

moderna e eficiente e ao mesmo tempo, fornea dados imprescindveis execuo dos

programas de vigilncia sanitria, tanto no nvel federal quanto nos nveis estaduais e

municipais de sade. (SILVA, 2000)

10

O Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade, INCQS foi incorporado

Fundao Oswaldo Cruz por decreto federal n 82.201 de 30/08/1978 e foi criado pelo ato

da presidncia da FIOCRUZ n 044/81 em julho de 1981 em substituio ao Laboratrio

Central de Drogas e Medicamentos e Alimentos. A insero administrativa do INCQS, no

mbito da FIOCRUZ, fornece-lhe a necessria iseno cientfica e tecnolgica para o pleno

desenvolvimento das suas funes de servios aos rgos pblicos e privados. Entre seus

parceiros esto a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, os Laboratrios Centrais e

Centros de Vigilncia Sanitria das Secretarias Estaduais e Municipais de Sade. (INCQS,

2006)

O INCQS como membro integrante do Sistema de Vigilncia Sanitria Brasileira,

tem como sua responsabilidade as aes tecnolgicas e normativas correspondentes ao

controle e fiscalizao de produtos e substncias de interesse para a sade verificando o

cumprimento da legislao. Esto no escopo de sua competncia as anlises laboratoriais

previstas na legislao sanitria; emisso de documentos ou normas; participao em

inspeo de indstrias quando convidado; avaliao de processo de registro de produtos e

capacitao de recursos humanos.

Os medicamentos chegam para a anlise no INCQS por apreenses fiscais, por

programas de anlise com a ANVISA e Vigilncias Estaduais ou Municipais, enviados

pelos Laboratrios Centrais ou para anlise em processos Judiciais.

Os resultados das anlises laboratoriais iro nortear as aes fiscalizadoras dando

subsdios para dirimir dvidas quanto qualidade mnima de produtos sujeitos Vigilncia

Sanitria. Essas anlises so realizadas de acordo com normas contidas em compndios

oficiais que contribuiro para elucidar possveis irregularidades.

As normas oficiais devem incorporar o padro mnimo de qualidade suficiente, no

entender do Estado, para a aceitao do produto tendo em vista as tecnologias de produo

em uso no Pas. Em termos objetivos, a norma oficial representa o risco aceitvel, num

dado momento, face ao conhecimento j acumulado e incorpora o reconhecimento social do

risco e a necessidade de controle do mesmo. O conjunto de normas aplicadas avaliao

analtica chama-se Monografia Oficial cujo objetivo estabelecer padres para a tomada de

deciso quanto aceitao ou recusa de produtos. O ensaio de dissoluo est inserido na

11

maioria das farmacopias vigentes (monografias oficiais), sendo requisito imprescindvel

no conjunto de norma. (SILVA, 2000)

At as dcadas 50/60, a anlise fsico-qumica atestava o teor adequado do frmaco

e era considerada suficiente para a aprovao de um determinado lote de medicamento.

Com o avano das pesquisas cientficas na rea de Biofarmcia ou Biofarmacotcnica,

constatou-se que a formulao farmacutica exercia papel importante no complexo sistema

que vai desde a administrao do frmaco ao organismo at o momento da sua ao

farmacolgica especfica. Esta influncia seria ainda maior quando esta frmula fosse do

tipo slida: compridos, cpsulas, drgeas.

O teste de dissoluo visa avaliar e quantificar a liberao de uma droga a partir de

um comprimido ou cpsula em condies padronizadas e por um perodo de tempo

especificado. Este ensaio visa atender uma ou mais das seguintes funes: orientar o

desenvolvimento de formulaes/processos, monitorar a performance do processo de

fabricao, minimizar o risco de falta de bioequivalncia entre lotes, atestando a

reprodutibilidade lote a lote, fazer parte da documentao para registro junto s autoridades

regulatrias. O teste de dissoluo exigido para todas as formas farmacuticas slidas

orais nas quais a absoro da substncia ativa necessria para que o produto exera seu

efeito teraputico.

Esse teste tem fundamental importncia no conjunto de medidas destinadas a

verificar a conformidade do produto quanto identidade, atividade, pureza, eficcia,

segurana, inocuidade e integridade segundo as especificaes mnimas de qualidade

preconizadas em compndios oficiais. Seus resultados indicam fatores que podem alterar a

solubilidade e a liberao do frmaco a partir da forma farmacutica com o

comprometimento da biodisponibilidade. Atualmente o ensaio utilizado tambm para

desenvolvimento e controle de outras formas farmacuticas tais como: suspenses,

supositrios, pomadas, gis, cremes, adesivos transdrmicos, implantes, lipossomas.

(MARQUES & BROWN, 2002)

Com a aprovao da Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, (BRASIL, 1999a) foram

criadas as condies para a implantao de medicamentos genricos, em consonncia com

normas internas adotadas pela Organizao Mundial de Sade, Europa, Estados Unidos e

12

Canad. A legislao brasileira tendo como base a regulamentao tcnica e a experincia

de diversos pases na rea de medicamentos genricos, estabelece que, para um

medicamento ser registrado como genrico, necessrio comprovar a equivalncia

farmacutica e bioequivalncia (mesma biodisponibilidade) em relao ao medicamento de

referncia indicado pela Anvisa. (BRASIL, 2003a) Esta Lei estabeleceu o medicamento

genrico no Pas ressaltando a necessidade de assegurar a qualidade, segurana e eficcia

do mesmo e garantir sua intercambiabilidade com o respectivo medicamento referncia.

A equivalncia farmacutica entre dois medicamentos relaciona-se comprovao

de que ambos contm o mesmo frmaco (mesma base, sal ou ster da mesma molcula

terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma farmacutica, o que pode ser avaliado

por meio de testes in vitro dissoluo, pelo perfil de dissoluo. (SHARGEL & YU,

1999; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1999). Portanto, pode ser considerada como

indicativo da bioequivalncia entre os medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la,

pois o ensaio in vivo soberano. As especificaes de dissoluo para os medicamentos

genricos so as mesmas do medicamento de referncia e so confirmadas testando o

desempenho de dissoluo do biolote (lote utilizado para o estudo de bioequivalncia).

Caso a dissoluo do genrico seja substancialmente diferente da dissoluo do

medicamento de referncia e o estudo in vivo tenha comprovado a biequivalncia entre

ambos uma especificao de dissoluo diferente para o genrico pode ser estabelecida

desde que baseada em uma correlao in vitro - in vivo validada. Nesse caso, esta

especificao deve ser cumprida durante o tempo de permanncia do medicamento

genrico no mercado. (BRASIL, 2003c)

O Setor de Medicamentos para a realizao das anlises est dividido em dois

grupos:

um grupo realiza os ensaios de teor, identificao, uniformidade de contedo, substncias

relacionadas e o outro grupo que realiza o ensaio de dissoluo. Quando o medicamento

chega ao Setor por intermdio da Sala de Amostras, verifica-se a denncia e se esta estiver

direcionada faz-se s anlises requeridas, caso contrrio os ensaios farmacopeicos sero

realizados.

13

2-IMPORTNCIA/RELEVNCIA:

Do ponto de vista da Vigilncia Sanitria este ensaio, que atende ao binmio

eficcia e segurana, importante por permitir verificar a correlao da quantidade de

substncia ativa liberada e dissolvida no meio prprio, portanto a quantidade que est

disponvel para a absoro em funo do tempo.

Considerando que as preparaes farmacuticas orais slidas so as formas de

administrao e apresentao mais utilizadas, a identificao de problemas tendo como

ferramenta a avaliao analtica de resultados do teste de dissoluo, permitir fornecer

dados para a execuo de programas especficos visando apontar possveis riscos sanitrios.

Tambm se justifica o presente trabalho, como uma tentativa de nortear as aes

fiscalizadoras dando subsdios para dirimir dvidas quanto a qualidade mnima desses

produtos em relao ocorrncia de falta de efeito (no liberao ou baixa liberao) ou

efeito txico (liberao total e rpida).

Portanto, mais do que informar sobre a presena de determinada substncia ativa e

sua concentrao, o ensaio uma ferramenta que possibilita a verificao de possveis

correlaes in vivo in vitro, detectar desvios de fabricao, verificar a uniformidade

durante a produo do lote, reprodutibilidade lote a lote e minimizar o risco de falta de

bioequivalncia entre lotes.

A avaliao dos resultados dos ltimos 5 anos permitir traar um perfil deste teste

no contexto dos ensaios realizados no Setor de Medicamentos, do Laboratrio de

Medicamentos, Saneantes e Cosmticos, do Departamento de Qumica, do Instituto

Nacional de Controle da Qualidade em Sade, da Fundao Oswaldo Cruz.

3. OBJETIVO GERAL:

Avaliao dos resultados das anlises de Formas Farmacuticas Orais Slidas,

dando nfase ao ensaio de dissoluo, no perodo de 2000 a 2004, com vistas a identificar

possveis fontes de agravo a sade pblica, independente de sua modalidade de anlise

(Fiscal, Controle, Orientao e Contra-Prova).

14

3.1- OBJETIVO ESPECFICO:

Identificar e avaliar os resultados analticos resultantes do ensaio de dissoluo;

Identificar a proporo de resultados satisfatrios e insatisfatrios;

Correlacionar os motivos de apreenso e os resultados obtidos;

Identificar as aes fiscalizadoras tomadas em conseqncia dos resultados obtidos;

Identificar, empresas, regies e classes de produtos, para aes de Vigilncia

Sanitria, com vistas melhoria da qualidade de produtos, visando segurana e eficcia.

4. MTODO / METODOLOGIA:

Foram selecionados os resultados das anlises de formas farmacuticas orais

slidas, do Programa de Medicamentos, no perodo de 2000 a 2004, com a ajuda do

Sistema de Gerenciamento de Amostra (SGA), do Livro de registro de amostras do Setor de

Medicamentos, do Livro de registro de amostras do laboratrio de dissoluo, do caderno

dos analistas e dos Processos formados quando o medicamento entra para anlise no

INCQS.

Os itens consultados foram: ano, nmero da amostra, nome do produto, situao

(amostra fechada, ou seja, com todos os ensaios realizados), forma farmacutica,

modalidade de anlise, detentor (fabricante), motivo da apreenso, ensaios realizados e

concluso.

15

5- RESULTADOS:

Tabela 1: Amostras de medicamentos onde foram realizados os ensaios de dissoluo e

desintegrao em relao ao total de amostras analisadas por ano e no perodo:

AnoAmostras

AnalisadasTeste de

Dissoluo Desintegrao2000 292 77 (26,4%) 2 (0,7%)2001 250 59 (23,6%) 6 (2,4%)2002 335 85 (25,4%) 4 (1,2%)2003 318 69 (21,7%) 2 (0,6%)2004 271 65 (24,0 %) 4 (1,5%)Total 1466 355 18

0

100

200

300

400

Am

ostr

as

Ano

Amostras Analisados (2000 a 2004)

Amostras Analisadas 292 250 335 318 271

Dissoluo 77 59 85 69 65

Desintegrao 2 6 4 2 4

2000 2001 2002 2003 2004

Grfico 1: Representao grfica da tabela 1

Observao: A Coordenao do programa de medicamentos planejou um nmero de

anlises de formas farmacuticas orais slidas suficiente para que a equipe de dissoluo

tivesse a oportunidade de liberar o resultado no prazo determinado.

16

FFOS X Outras Formas Farmacuticas (%)

75%

24%1%

Outras Formas Farmacuticas Dissoluo Desintegrao

Grfico 2: Porcentagem de medicamentos analisados: Formas Farmacuticas orais slidas

(ensaio de dissoluo e desintegrao) e Outras formas farmacuticas.

Tabela 2: Resultados das anlises dos ensaios de dissoluo no perodo de 2000 a 2004 de

acordo com a Avaliao Final:

Avaliao Final (Amostras Aprovadas, Reprovadas e No Se Aplica):

Ano 2000 2001 2002 2003 2004Aprovadas 58 51 74 61 56

Reprovadas19

(25%)8

(14%)11

(13%)8

(12%)9

(14%)Contra Prova 4 1 1 0 2Correlativo 1 2 2 1 0

No se aplica 0 0 2 0 1

Obs: As amostras que apresentaram resultados: No se Aplica so referentes a estudo

colaborativo e para efeito deste trabalho no sero computadas.

17

58

19

4 1 0

51

8

12 0

75

11

1 22

61

8

0 1 0

56

92 0 1

0

10

20

30

40

50

60

70

80R

esul

tado

s

2000 2001 2002 2003 2004

ANO

Aprovada Reprovada Contra Prova Correlativo No se Aplica

Grfico 3 Representao grfica dos resultados dos ensaios de dissoluo em relao a

cada ano.

18

Tabela 3 Relao das Substncias Ativas reprovadas no perodo de 2000 a 2004 com o

Motivo da apreenso:

Substncia Ativa Motivo de Apreenso Ano

cido acetil saliclico Alterao do odor 2004

Albendazol Para aferir padro de identidade e qualidade 2000

Atenolol Pacientes inscritos no programa de hipertenso relataram que o

produto no faz efeito

2001

Captopril Alteraes Organolpticas (odor e sabor) 2000

Carbamazepina Programa de monitoramento de medicamentos 2001

Cimetidina Programa da Secretria Estadual de Sade do Rio de Janeiro,

Programa de monitoramento

2000;

2004

Claritromicina Programa de monitoramento 2004

Clofazimina Alteraes organolpticas (cor, cheiro e sabor) 2003

Cloridrato de diltiazem Anlise de cardiotnicos do Inmetro 2000

Diclofenaco Sdico Sinais de impureza 2001

Estrognios No consta motivo de apreenso 2002

Fenobarbital Ausncia de efeito. Solicitado ensaio de dissoluo 2000

Fluoxetina No consta motivo da apreenso 2003

Furosemida Produto no faz efeito 2000

Gliclazida Fazer dissoluo 2004

Isoniazida Produto no apresenta o efeito teraputico desejado 2002

Isotretinona No consta motivo da apreenso 2002; 2003

Levonorgestrel Para aferir padro de identidade e qualidade 2000

Levotiroxina Sdica Suspeita de falta de princpio ativo 2000; 2001

Losartan Potssico No consta motivo da apreenso 2000

Nifedipina No consta motivo da apreenso 2000; 2001

Norfloxacino Suspeita de neficcia

No apresenta resposta clnica

2001; 2004

Omeprazol Produto apresenta reaes adversas 2000

Prednisona Suspeita de caractersticas organolpticas alteradas,

No consta motivo de apreenso

2000; 2003

Ranitidina Forte cheiro ao macerar o produto. Odor de estragado 2003

Rifampicina Produto no apresenta o efeito teraputico desejado 2002

19

Tabela 4 - Relao de Substncias Ativas reprovadas no perodo de 2000 a 2004.

Substncia Ativa Ano Quantidades

cido Acetilsaliclico 2004 1

Albendazol 2000 1

Atenolol 2001 3

Captopril 2000 2

Carbazepina 2001 1

Cimetidina 2000 e 2004 2 +1

Claritromicina 2004 2

Clofazimina 2003 1

Cloridrato de diltiazem 2000 1

Diclofenaco sdica 2001 1

Estrognios 2002 1

Fenobarbital 2000 4

Fluoxetina 2003 1

Furosemida 2000 1

Gliclazida 2004 4

Isoniazida 2002 1

Isotretinona 2002, 2003 8 + 2

Levonorgestrel 2000 1

Levotiroxina sdica 2000 e 2001 1 + 1

Losartan potssico 2000 2

Nifedipina 2000, 2001 2 +1

Norfloxacino 2001, 2004 1 + 1

Omeprazol 2000 1

Prednisona 2000, 2003 1 + 1

Ranitidina 2003 3

Rifampicina 2002 2

Obs: 19 produtos em 2000, 08 produtos em 2001, 12 produtos em 2002, 08 produtos em

2003 e 9 produtos e 2004.

20

Tabela 5: Relao dos fabricantes que obtiveram amostras reprovadas por ano e a

incidncia de reprovao (55 produtos e 56 substncias ativas)

Industrias Substncias Ativas e incidncia por ano

1- A Levotiroxina sdica (2000); Levotiroxina sdica (2001). = 2

2- B Atenolol (2001) = 1

3- C Claritromicina (2004) = 2

4- D Nifedipina (2001) = 1

5- E Cloridrato de diltiazem (2000) = 1

6- F Fluoxetina (2003) = 1

7-G Captopril (2000) = 2

8-H Losartan Potssico (2000) = 2

9- I Ranitidina (2003) = 3

10- J Fenobarbital (2000) = 4

11- K Cimetidina (2000) = 2

12- L Carbamazepina (2001) = 1

13- M Norfloxacino (2004) = 1

14- N Albendazol (2000); Atenolol (duas 2001);diclofenaco sdico (2001) = 4

15- O Omeprazol (2000); Norfloxacino (2001); Ac. acetilsaliclico (duas 2004) = 4

16- P Estrognios (2002) = 1

17- Q Gliclazida (2004) = 2

18- R Nifedipina (2000) = 2

19- S Clofazimina (2003) = 1

20- T Levonorgestrel (2000) = 1

21- U Isotretinona (oito amostras 2002); (duas mostras 2003) = 10

22- V Furosemida (2000) = 1

23- X Prednisona (2000) = 1

24- Y Gliclazida (2004) = 2

25-W Isoniazida (2002) e Rifampicina (duas amostras 2002) = 3

26- Z Prednisona (2003) = 1

21

0

10

20

30

40

Regies do Brasil

Pro

duto

s

Produtos Indstrias

Produtos 10 7 37 1

Indstrias 4 3 17 1

Centro Oeste Nordeste Sudeste Sul

Grfico 4 Distribuio das Empresas que apresentaram produtos reprovados nas Regies

do Brasil e a quantidade dos produtos reprovados mo perodo de 2000 a 2004.

22

Tabela 6 Distribuio dos Produtos reprovados segundo Indicao Teraputica no perodo

de 2000 a 2004 (55 produtos e 56 substncias ativas) e a incidncia de reprovao:

Indicao Teraputica Incidncia Reprovao

Antiacne 10

Anti-hipertensivo 10

Anticonvulsivante 5

Diurtico 5

Antibacteriano 4

Antidiabtico oral 4

Antilceras ppticas 4

Antiinflamatrio 3

Tuberculosttico 3

Hormnio (tireoidiano) 2

Analgsico 1

Antidepressivo 1

Anti-helmntico 1

Hansenosttico 1

Hormnio (anticoncepcional) 1

Hormnio (antimenopausa) 1

23

6-DISCUSSO:

A maioria dos produtos em que foram realizados os ensaios de dissoluo Anlise

Fiscal. Tambm foram recebidas para anlises amostras de Orientao, no prevista na

legislao, advindas do Judicirio e de LACENS impossibilitados de realizar as anlises.

Estas amostras so coletadas de modo inadequado e no caso de reprovao s servir como

indicador para a Vigilncia Sanitria realizar uma inspeo na Indstria ou coletar amostras

segundo os procedimentos preconizados para a sim, ser feito anlise segundo a

legislao.

No ano de 2000 observaram-se dois casos de anlise de orientao, um do poder

judicirio e outro a pedido do LACEN RS, por suspeita quanto ao princpio ativo,

apresentando resultado satisfatrio.

Em 2001 houve uma anlise de orientao, proveniente de uma farmcia de

manipulao apresentando resultado insatisfatrio no ensaio de dissoluo.

Em 2002 o laboratrio de dissoluo recebeu quatro amostras de orientao tendo

como substncia ativa Estrognios conjugados encaminhados por um LACEN

impossibilitado de fazer a anlise. As anlises foram realizadas e as amostras foram

aprovadas. Tambm foram recebidas seis amostras de um contraceptivo oral por solicitao

do Ministrio Pblico, cujos produtos foram aprovados. Adicionalmente um medicamento

do Programa Z da ANVISA requerido o ensaio de dissoluo foi aprovado.

No ano de 2003, somente uma amostra de hormnio advinda de um mandato

judicial que foi aprovada no ensaio de dissoluo.

Em 2004 no houve nenhuma entrada desta modalidade de anlise.

No perodo em estudo (2000 a 2004) num total de 355 amostras enviadas para

dissoluo 15 foram da modalidade Orientao, ou seja, ficou a margem da legislao

embora tivesse a finalidade de orientar e direcionar algum tipo de ao da VISA. Sugere-se

que durante a consulta para a realizao dessas anlises se oriente para que a VISA local

seja procurada e a legislao seguida.

Verificou-se em 2002 um aumento no nmero de amostras devido realizao de

Programa de Monitoramento de Medicamentos Genricos, Programa de Monitoramento da

24

Qualidade de Produtos e Programa Z, Fase III, validao laboratorial. Nos demais anos

verificou-se pouca variao (Tabela 1 e Grfico 1). A realizao de Programas

importante, pois o laboratrio pode preparar antecipadamente sua capacidade analtica

organizando o laboratrio segundo a disponibilidade de analistas, metodologias validadas e

aparelhos. Tem-se que verificar e definir as prioridades dos produtos a serem investigados

para que a Vigilncia Sanitria possa exercer o seu papel e conseqentemente obter

respostas mais rpidas.

A tabela 1 apresenta a distribuio do ensaio de dissoluo mantendo-se em uma

faixa de 20% a 25% e o teste de desintegrao com maior resultado em 2001 quando

chegou a 2,4%. Este teste s realizado quando no existe nas monografias oficiais o

ensaio de dissoluo para a substncia ativa em questo.

A seguir, no (Grfico 2) observa-se que 373 dos produtos, ou seja, 25% do total dos

1466 produtos analisados foram direcionados para a realizao do ensaio de dissoluo

(355) e do teste de desintegrao (18). Verifica-se que as formas farmacuticas orais slidas

correspondem cerca de 25% das formas farmacuticas que chegam ao laboratrio para

anlise excluindo as formas manipuladas em que este ensaio ainda no est legalmente

definido e nem se dispe de requisitos tcnicos para avaliao.

Na tabela 3 observa-se uma sensvel reduo no percentual de amostras reprovadas

de 2000 a 2001 de 25 % para 14% e a manuteno deste ndice nos anos seguintes (grfico

4).

Com a aprovao Lei n 9787 de 10/02/99 (BRASIL, 1999a) que estabelece as

bases legais para registro de medicamentos genricos no Pas com requisitos essenciais

relativos a esta categoria, incluso da RDC 391/99 (BRASIL, 1999b) regulamento tcnico

para medicamento genrico com exigncias de teste de bioequivalncia e equivalncia

farmacutica para a concesso de registro inserindo pela primeira vez no Brasil a

dissoluo de medicamentos no contexto legal, assumindo papel fundamental na

comprovao da equivalncia farmacutica entre o medicamento genrico e seu respectivo

medicamento de referncia indicado pela ANVISA no caso de formas farmacuticas slidas

(BRASIL, 1999b), e embora o ensaio de dissoluo j estivesse fazendo parte da

25

Farmacopia Americana desde 1970 (USP XVIII, 1970) e da Farmacopia Brasileira desde

1988 (FB, 1988) como metodologia geral, s a partir das guias inseridas na Legislao a

Industria comeou a se mobilizar em relao ao ensaio.

No ano de 2000 foram realizadas quatro contra provas que confirmaram os

resultados das anlises fiscais. Nos anos de 2001 e 2002, somente uma empresa pediu

contra prova, confirmando o resultado da anlise fiscal. Em 2003 no houve nenhum

pedido de contra prova e em 2004 apenas 2 pedidos com a confirmao do resultado da

anlise fiscal. O baixo nmero de solicitao de anlises de contra prova confirmam a

confiana nos resultados institucionais em que as empresas se abstm do exerccio do

contraditrio ou reconhecem que seus produtos apresentavam problemas.

Aps a emisso de laudo final, laudos que complementem ou laudos de correo so

correlativos, em virtude disto na tabela 3, no ano de 2000, um correlativo em que o produto

(cloridrato de diltiazem), reprovado em dissoluo por anlise segundo a metodologia da

USP 24 (2000) foi refeito, pois o fabricante utilizava a metodologia da USP 22 (1990) para

liberar o lote que havia sido fabricado em novembro de 1999.

A metodologia da USP 22 (1990) descreve o ensaio de dissoluo de um ponto, ou

seja, a coleta da alquota feita no tempo de 45 minutos e o critrio de aceitao no

menos que 75% do declarado neste tempo. A metodologia da USP 24 (2000) descreve um

ensaio de dissoluo de 2 pontos: uma coleta da amostra em 30 minutos e outra em 3 horas

e os critrios de aceitao de Q 60% em 30 minutos e Q 80 % em 3 horas. Na poca comunicao com a responsvel por editar os mtodos de dissoluo na USP, Margareth

R.C.Marques*, respondeu: Antes que qualquer modificao, incluso ou excluso em

qualquer monografia ou captulos gerais da USP se torne oficial, o texto modificado

publicado na revista Pharmacopeial Forum para comentrios pblicos, sendo explicada as

razes e justificativas para a mudana, acrescentando que esta modificao foi necessria

a fim de verificar dose dumping, incluindo assim o tempo de 30 minutos.

______________________________________

* MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development Department, US

Pharmacopoeia) Comunicao Pessoal, 2000.

26

No caso da substncia ativa em questo existem indicaes na literatura de absoro

varivel ao longo do trato intestinal fazendo com que seja mais bem absorvida nas regies

distais do intestino delgado; desta forma uma liberao muito rpida no desejvel

existindo na literatura relatos de reaes adversas quando isto acontece.

Aps vrias reunies com a empresa e a ANVISA foi levado em considerao

data de fabricao do produto e o mtodo de anlise da USP XXII (USP, 1990) por estar

inserido no registro e o fato da empresa se comprometer com a ANVISA em estudar e

revisar a sua metodologia de anlise. Realizada a anlise segundo USP XXII (USP, 1990)

foi aprovado o produto e emitido laudo correlativo.

Em 2001 foram dois correlativos: o primeiro (carbamazepina), a dissoluo na USP

23 (USP,1995) era de um s ponto e na USP 24 (USP, 2000) foi modificado para dois

pontos. Tambm neste caso a liberao do lote (fabricao em 02/2001) havia sido em

concordncia com o mtodo da USP 23 (USP, 1995) contido no registro. O INCQS

desconhecia o mtodo de registro. Realizado o ensaio segundo esta metodologia o produto

foi aprovado. A ANVISA foi informada e tambm estabeleceu o compromisso com a

empresa de rever a metodologia do produto. O segundo correlativo foi aberto por problema

no SGA que fechou a amostra impossibilitando os analistas de inserir os resultados.

Em 2002, dois correlativos do mesmo produto (isotretinona) foram abertos, sendo o

primeiro para correo de erro na apresentao do produto e o segundo para correo do

nmero do lacre da amostra testemunho.

Em 2003, um correlativo foi aberto, pois o produto, um contraceptivo oral enviado

pelo Tribunal de Justia, foi analisado duas vezes sendo aprovado. Isto se deu porque o Juiz

anulou o primeiro resultado, pois queria que o reclamante ou pessoa de sua confiana

estivesse presente durante a realizao dos ensaios.

Os produtos apresentando concluso: No se aplica, de 2002 so de estudos

colaborativos com a Farmacopia Americana para o estabelecimento da faixa de liberao

dos comprimidos calibradores usados para a adequao do equipamento de dissoluo e o

27

produto de 2004 foi anlise realizada por um LACEN e encaminhada pelo Instituto a

ANVISA.

Nas tabelas de nmeros 4 e 5 so apresentadas as substncias ativas cujos produtos

foram reprovados no ensaio de dissoluo com os respectivos motivos de apreenso durante

os cinco anos pesquisados. No ano de 2000, foram 19 produtos contendo doze substncias

ativas diferentes. Estes produtos obtiveram resultados reprovatrios, confirmando algumas

das denncias. A ausncia de motivo da apreenso ou a sua descrio deficiente prejudicam

o direcionamento da anlise para os problemas apresentados pelos produtos.

Em 2001, seis substncias ativas contidas em 8 produtos analisados foram

reprovadas. Vrios foram os motivos da apreenso e em somente um produto no consta o

motivo da denncia. Para o Atenolol, Levotiroxina sdica e Norfoxacino as denncias

foram confirmadas com o resultado insatisfatrio.

No ano 2002, quatro substncias ativas contidas em doze produtos foram

reprovadas, sendo que em dois destes o motivo de denncia foi o produto no apresentar o

efeito teraputico desejado e nos produtos restantes no constavam os motivos da

apreenso. Trs empresas detentoras dos produtos no questionaram o resultado do

Instituto. Porm a empresa detentora dos outros produtos (isotretinona) questionou o

resultado do INCQS e requereu a contra prova de uma das amostras reprovadas.

Durante a anlise Fiscal foi verificado que o mtodo de dissoluo do produto

contendo esta substncia ativa no estava inscrito em nenhuma Farmacopia, sendo

solicitado o mtodo ao fabricante e a ANVISA. Realizadas as anlises, alguns dos produtos

apresentaram resultados reprovatrios, ficando desse jeito reprovados. A empresa solicitou

contra prova e realizada a anlise o resultado foi mantido. Como vrios lotes haviam sido

reprovados em dissoluo e uniformidade de contedo, foi enviado a ANVISA juntamente

com os laudos um relatrio tcnico. Ainda em 2003 chegaram dois produtos para anlise

que foram reprovados, no havendo contestao da empresa. Este laboratrio foi

inspecionado e s agora em 2005 foi apreendido o produto para anlise no INCQS, no

tendo sido esta ainda realizada.

28

Em 2003, cinco substncias contidas em oito produtos foram analisadas sendo que

em quatro dos produtos no constava o motivo da apreenso e nos outros quatro o motivo

eram alteraes organolpticas. No havendo nenhuma alterao no aspecto o Instituto tem

por norma prosseguir na realizao das anlises previstas em compndios

oficiais. Os produtos foram reprovados em dissoluo e nenhuma das empresas pediu

contra prova.

Na tabela 8, ano de 2004, cinco substncias ativas contidas em 9 diferentes produtos

foram analisadas e os motivos de apreenso foram: trs de produtos inseridos em programa

de monitoramento de medicamentos (cimetidina e claritomicina fiscal e contra prova), o

cio acetil saliclico por alterao de odor e o norfloxacino por no apresentar resposta

clnica. Os demais (quatro) vieram apenas para fazer dissoluo.

A empresa de um dos medicamentos que fazia parte do programa de monitoramento

de medicamentos discordando da reprovao pediu contra prova nos ensaios de dissoluo

e uniformidade de contedo. Na contra prova o resultado da dissoluo repetiu

(insatisfatrio) e o resultado da uniformidade de contedo no (satisfatrio). Como o

primeiro resultado da uniformidade apresentou um desvio padro relativo alto podemos

deduzir que o produto estaria com algum problema de natureza farmacotcnica. Em ata a

empresa alegou que obteve resultados satisfatrios em todos os ensaios e que o resultado

insatisfatrio para o ensaio de dissoluo foi em decorrncia da inobservncia dos cuidados

de armazenamento do produto no local onde foi coletado.

Os produtos encaminhados especialmente para a realizao do ensaio de dissoluo

(gliclazida), tiveram os resultados insatisfatrios bastante questionados, varias anlises

foram realizadas em diferentes laboratrios (REBLAS) dando diferentes resultados

(sat/insat). Um ensaio realizado com o produto de referncia de produo francesa obteve

resultado satisfatrio (aprovado), no tempo requerido para esta forma farmacutica em

nossos laboratrios. Por outro lado estudos de bioequivalncia para o genrico que estavam

sendo realizados em outra instituio com o produto, no estavam obtendo

biodisponibilidade adequada. O fato foi comunicado a ANVISA. Aps mais duas

29

reprovaes no ensaio de dissoluo a ANVISA, em junho de 2004 publica a resoluo

determinando a interdio cautelar do produto em todo o territrio nacional.

A tabela 5 mostra uma relao das substncias ativas reprovadas no perodo de 2000

a 2004. As mais reprovadas foram: fenobarbital 4 produtos, atenolol 3 produtos,

isotretinona 10 produtos, ranitidina 3 produtos e gliclazida 4 produtos, produtos crticos

pela possibilidade de danos a sade.

Foi verificada com a ajuda do Sistema de Gerenciamento de Amostras (SGA) a

relao dos fabricantes que tiveram produtos reprovados e a incidncia de reprovao por

ano (Tabela 6). Em vinte e seis empresas com produtos reprovados, a empresa U foi

empresa com maior nmero de reprovaes: 8 produtos no ano de 2002 e dois produtos em

2003, enquanto as empresas N e O apresentaram maior nmero de substncias ativas

reprovadas, ocorridas em anos diferentes.

O grfico 5 representa a distribuio das Indstrias com produtos por regies do

Brasil e o sudeste apresenta o maior nmero de empresas com o maior ndice de reprovao

de produtos. Na tabela 6 verifica-se a reincidncia de uma empresa sendo reprovada em

mais de um produto, em mais de uma substncia ativa e em anos diferentes, demonstrando

a pouca efetividade das aes de Vigilncia Sanitria. Independentemente da regio a

proporo de produtos reprovados pelos respectivos produtores se mantm.

A tabela 7 apresenta a distribuio dos produtos segundo a indicao teraputica no

perodo de 2000 a 2004 com cinqenta e seis substncias ativas e cinqenta e cinco

produtos. As maiores incidncias de reprovao foram de anti-hipertensivo e de antiacne

com dez produtos reprovados. A seguir cinco anticonvulsivantes, cinco dirticos, quatro

hormnios, quatro antibacterianos, quatro antidiabticos orais, quatro antilceras ppticas,

trs antiinflamatrios, dois tuberculostticos, um hansenosttico, um antidepressivo, um

analgsico e um antihelmntico. Esta tabela aponta classes teraputicas a serem inseridas

nos programas de monitoramento da qualidade de medicamentos pelo risco que

representam.

30

7-CONCLUSO:

Apesar das Formas Farmacuticas Orais serem as mais populares representam

apenas (25%) dos medicamentos analisados sendo reprovados cerca de 15% destes no

ensaio de dissoluo. Fato grave que implica diretamente na eficcia e segurana dos

medicamentos, principalmente pelas classes, princpios ativos reprovados e reincidncia de

produtores.

Foi constatada dificuldade na obteno de dados dos campos selecionados no

Sistema de Gerenciamento de Dados (SGA), que no estavam preenchidos, como por

exemplo a Forma Farmacutica. A disponibilizao de pessoa treinada seria importante.

Considerando o nmero de anlises de amostras da modalidade orientao, no

prevista na legislao, sugere-se informar aos LACENS e Poder Judicirio para a coleta

fiscal. Esclarecer que a execuo de ensaio em amostra fiscal para LACEN no deve ser

orientao mas mantido o carter fiscal original e que os processos no Poder Judicirio so

independentes mas complementares aos de Vigilncia Sanitria e no a sua substituio.

Ficou evidenciado que o laboratrio deveria dispor das metodologias analticas

constantes dos processos de registros de medicamentos para agilizar as anlises, avaliar os

mtodos e dirimir dvidas.

Os termos de apreenso no apresentam dados suficientes para a conduo das

analises pelo laboratrio analtico, o que dificulta a investigao da denncia. O motivo da

apreenso fundamental para orientar e diferenciar a abordagem laboratorial. Sugere-se o

treinamento das VISAS e reformulao dos termos de apreenso.

A construo de tabelas utilizando os resultados dos dados analticos existentes

til na gerao de programas especficos em vigilncia sanitria por classes teraputicas,

princpios ativos e empresas com maior ndice de reprovao.

31

Verificou-se que o baixo ndice de formas farmacuticas orais slidas analisadas

(25%) ao longo dos anos deveu-se a limitao da demanda nos programas por falta de

capacidade analtica: numero de tcnicos e equipamentos.

8- PERSPECTIVAS:

1 Seria necessrio investir na formao de pessoal principalmente dos LACENS para

diminuir a demanda do INCQS de modo a que ele pudesse avaliar mtodos de registro e

desenvolver pesquisas.

2 Discutir os dados que contm o SGA, sistema de alimentao e coleta, disponibilizando

treinamentos.

3 Sugerir a ANVISA programas recorrentes das substncias ativas reprovadas com

inspeo das indstrias e cumprimento dos preceitos legais.

4 Verificar e discutir com a ANVISA forma de agilizao da entrega das metodologias

existente no registro dos produtos.

5 Estabelecer uma abordagem para as denncias e motivos de apreenso considerando a

reestruturao do Termo de Apreenso juntamente com os laboratrios oficiais, VISAS e

ANVISA de maneira a poder atender as necessidades especficas de cada esfera no

processo investigativo.

32

9-REFERNCIAS:

1-ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR. Formas Farmacuticas e Sistemas de Liberao

Controlada. 6 ed., Ed. Premier, p. 32-47, 2000a.

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setembro de 1976, que dispe sobre a vigilncia sanitria, estabelece o medicamento

genrico, dispe sobre a utilizao de nomes genricos em produtos farmacuticos e

d outras providncias. Dirio Oficial da Unio, Braslia, 11 fev. 1999. Seo 1, p.1.

4-BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo 391, de 09 de agosto de

1999. Regulamento tcnico para medicamentos genricos. Dirio Oficial da Unio,

Braslia 10 agosto 1999b.

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Regulamento tcnico para medicamentos genricos. Dirio Oficial da Unio, Braslia, 02

jun. 2003a.

6-BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n.897, de 29 de maio de 2003.

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Braslia, 02 jun. 2003b.

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Guia para ensaios de dissoluo de formas farmacuticas slidas orais e liberao

imediata, (FFSOLI). Dirio oficial da Unio, Braslia, 02 jun. 2003c.

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Solange Brandao

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