Sumário · • Farmacologia molecular. Farmacodinamia ... - Que tipos de sinergismo conhece? - O...
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Sumário
Farmacodinamia.• Conceito de receptor. Afinidade e eficácia; constantes de
afinidade. Tipos e subtipos de receptores. Mecanismos transductores / efectores; família da proteína G, receptores ligados a canais iónicos, receptores com actividade enzimática (e.g., cinases da tirosina ou da serina) ou receptores directamente acoplados a uma enzima, receptores com capacidade de acção a nível do núcleo (receptores para esteróides), receptores no aparelho nuclear. Segundos mensageiros: AMPc, GMPc, IP3, DAG e outros.
• Do gene à proteína (receptor). Classificação dos receptores -critérios. Moduladores dos receptores. Reserva de receptores.
• Agonistas, agonistas parciais, agonistas inversos, antagonistas.
• Farmacologia molecular.
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Farmacodinamia
Estudo dos mecanismos de acção e efeitos dos fármacos
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Locais de acção dos fármacos
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Receptores
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“Agonista � chave”“Receptor � fechadura”
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Conceito de receptor
É uma estrutura proteica que reconhece a sua substância endógena
Classificação segundo critérios:
-Bioquímicos (e.g., sequência de aminoácidos)
- Funcionais / farmacológicos (afinidade e eficácia de fármacos; função)
- Genéticos (identificação do gene)
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Ligação do fármaco ao receptor
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Ligação do fármaco ao receptor
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Ligação do fármaco ao receptor
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Ligação do fármaco ao receptor
As substâncias apolares podem atingir elevadas concentrações à volta do receptor, na estrutura lipídica
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Um dos estereoisómeros ópticos é mais activo que o outro
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Há vantagem no uso de estereoisómeros?
• Se o estereoisómero não activo for de risco• Se não houver conversão in vivo do
estereoisómero activo no não activo• Se o índice terapêutico for pequeno• Se houver reacções adversas dependentes da
dose da forma racémica...
� SIM
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Nomenclatura dos receptores
• Segundo a IUPHAR...
http://www.iuphar-db.org/index.jsp
IUPHAR – International Union of Basic and Clinical Pharmacology
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Receptores
• Estímulo � receptor � mecanismo ou sistema transductor� mecanismo ou sistema efector�
segundo mensageiro ou activação / inibição dum canal iónico � efeito
(exemplo:noradrenalina� receptor adrenérgico beta � proteína G � adenilciclase� AMPc �
efeitos)
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Receptores (com 4 domínios transmembranares)
Nota: a maioria dos receptores tem 7 domínios transmembranares
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TIPOS DE RECEPTORES
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Receptores ligados a canais iónicos
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Receptor ionotrópico
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GABAA: Receptor ionotrópico
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Receptor ionotrópico
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Receptores ligados à formação de substâncias intermediárias (e.g., segundos mensageiros) – receptores metabotrópicos
Receptor metabotrópico
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Receptor metabotrópico
Receptor com 7 domínios transmembranares: 7-TM
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Receptor metabotrópico� mecanismo de transducção
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Receptor metabotrópico
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Gq
Gi
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Receptor metabotrópico(formação de AMPc)
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Metabolismo do AMPc
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Cinases
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Receptor metabotrópico(formação de IP3 e diacilglicerol(DAG))
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Receptores com capacidade enzimática
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Receptor com actividade enzimática
ANP: atrial natriuretic peptide
Retinal axon growth
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Receptor com actividade enzimática
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Receptor directamente acoplado a uma enzima
STAT-signal transducers and activators of transcription
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Receptores no citoplasma e/ou no núcleo (� aumento da transcrição)
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Receptor no citoplasma ou no núcleo � produção proteica
Receptor para esteróides (no citoplasma)ou para as hormonas da tiróide (no núcleo)
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Receptor no citoplasma
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Exemplo do receptor para os esteróides
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(� diminuição da resposta)
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Dessensibilização
e
subregulação de receptores
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Internalização dos receptores
Síntese de receptores (são proteínas!)
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Farmacodinamia
• Acções e efeitos
– Agonista: com afinidade para o(s) seu(s) receptor(es) e com eficácia (ou actividade intrínseca)
• Agonista (total): actividade intrínseca de 1,00 (ou 100% de eficácia)
• Agonista parcial: actividade intrínseca < 1,00
– Antagonista: com afinidade e sem eficácia• Antagonista competitivo ou não competitivo
– Agonista inverso
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Modulação de receptores
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Agonista inverso GABAA - sarmazenil tem propriedades axiogénicas e convulsionantes
Interacção fármaco- receptor
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Curvas concentração – efeito (não são sinónimo de curvas dose – efeito)
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Quantificação do efeito em função da concentração de fármaco
Drug concentration
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Solução ou soluto fisiológico não é o mesmo que soro fisiológico!
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Curvas de concentração - efeito
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Curvas concentração-resposta
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Agonismo
A: agonista total
B e C: agonistas parciais
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Agonista inverso GABAA - sarmazenil tem propriedades axiogénicas e convulsionantes
Interacção fármaco- receptor
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Potência é diferente de eficácia!
pD2
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Geralmente a semivida não depende da dose administrada e da concentração sanguínea obtida…
Mas existem fármacos cuja semivida aumenta com o aumento da concentração
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… mas a cinética do efeito é dependente da dose
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Respostas de tudo ou nada
ED50
LD50
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• Índice terapêutico = LD50 / ED50
(LD50 : dose letal média)
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Estudos com radioligandos
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CONCEITO DE RESERVA DE RECEPTORES
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IC50 K i: valor absoluto!!
Constante de inibição: concentração de um ligando que ocuparia 50% dos receptores na ausência de radioligandos
K i KB (antagonista)
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Farmacodinamia
• Constantes com utilidade em Farmacologia:
– Para medir afinidade dos agonistas:
• KD, KA, ED50, EC50, pED50, pEC50, pD2
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Curvas concentração-resposta antes e após a adição de concentrações crescentes de antagonista
Neste exemplo é um antagonismo competitivo:deslocação para a direita, curvas paralelas e mantendo o efeito máximo
Razão das concentrações eficazes médias �avaliação da afinidade do antagonista
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Determinação do valor de pA2
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Farmacodinamia
• Constantes com utilidade em Farmacologia:
– Para medir afinidade dos antagonistas:
• KD, KB, pKB, pA2
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Como e onde actuam os fármacos?
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Interacções
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Interacções
• Podem ocorrer a nível – Farmacêutico– Farmacocinético (durante a absorção, a distribuição, a
metabolização ou a eliminação)
– Farmacodinâmico• Antagonismo
– Competitivo– Não competitivo– Fisiológico
• Sinergismo– Adição– Potenciação
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Questão
• Os fármacos A, B, C e D, que actuam no mesmo subtipo de receptor, têm um pD2 de 6,00, um Ki de 0,1 µM, um pEC50 de 8,00 e um KD de 1 nmole/L, respectivamente. – 1. Alinhe-os por ordem crescente de afinidade.
– 2. São agonistas e/ou antagonistas?
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Outros conceitos
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• Tolerância ou habituação ou acostumação
• Acumulação
• Hipersensibilidade (ou resposta anormalmente elevada a um fármaco)
• Dependência– Psicológica ou vício
– Física (com síndroma de privação ou abstinência)
• Reacções imunológicas (humorais ou celulares)
• Evento adverso e reacção adversa (tipo A ou B, e outros)
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Questões para estudo
- Qual é a importância clínica de se conhecerem cada vez melhor os diversos subtipos de receptores?
- O antagonista tem maior afinidade para o receptor do que o agonista?
- Quais são as limitações dos agonistas com estrutura peptídica?
- A existência numa célula de um gene para um determinado tipo de receptor significa que exista nessa célula esse receptor?
- Quais são os riscos do desenvolvimento da tolerância aos fármacos?
- Quanto maior for a tolerância maior será a acumulação dum fármaco?
- Qual é a importância da história medicamentosa na caracterização e prevenção da alergia a um fármaco?
- Que tipos de sinergismo conhece?
- O que é a sub ou a sobressensibilização dos receptores?