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Click to edit Master title styleSWITCH de ATZ-r para DRV-r
Comorbidades
Estevão Portela Nunes
Instituto Nacional de Infectologia
FIOCRUZ
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Conflitos de Interesse
De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com aRDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que:
• Pesquisa Clínica: como médico investigador, participo de estudos patrocinadospor: Abbvie
• Apresentações: como palestrante convidado, participo dos eventos de:GSK/ViiV,Janssen, Abbvie, Bristol-Meyers
• Consultoria: como membro de advisory boards, participo de reuniões com:Abbvie,GILEAD, GSK;ViiV, Janssen
Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.
Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia dopensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão,aspectos que esta empresa respeita.
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Princípios do Switch
• Lógica da Troca-, Simplificação, Melhora da tolerabilidade, melhora
da toxicidade a longo prazo, custo, gravidez
• Revisão cuidadosa da História de tratamento- especial atenção a
falha prévia e potencial de seleção de cepas de resistência
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Princípios do Switch
• Switch intra classe- previsível em relação a resistência e
eventos adversos
• Switch entre classes- Atenção em relação a barreira
para resistência especialmente em pacientes com
histórico de falha virológica prévia. Perfil de segurança e
tolerabilidade menos previsível
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SWITCHMRK -1 and -2: Troca de
LPV/RTV para RAL
Switch to RAL*
(Protocol 032: n = 174;
Protocol 033: n = 176)
Continue LPV/RTV*
(Protocol 032: n = 174;
Protocol 033: n = 178)
HIV-infected supressed
HIV-1 RNA for
≥ 3 months
on LPV/RTV-based
regimen
(Protocol 032: N = 348;
Protocol 033: N = 354)
HIV-1 RNA
< 50 copies/mL na
semana 24
EStratificação por tempo de usod e
LPV/r(≤ vs > 1 ano)
Alteração de
lípides na semana
12
*
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SWITCHMRK 1 e 2: Desfecho
Virologico na semana NC = F
• criterio para não inferioridade: limite inferior do IC para
diferença entre os braços < 12%
RAL + ARVs, n
174 166 169 173 172 176 176 176 176 175
LPV/RTV + ARVs, n
174 171 171 171 174 178 178 177 177 178
50
60
70
80
90
100
0 4
Weeks
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL (
%)
8 12 24
87%
81%
∆ : -6.6 (95% CI: -14.4 to 1.2)
Protocol 032 Protocol 033
50
60
70
80
90
100
0 4
Weeks
8 12 24
∆ : -5.8 (95% CI: -12.2 to 0.2)
94%
88%
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL (
%)
Eron J, et al. CROI 2009. Abstract 70aLB. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey,
USA. Copyright © 2009 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved.
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STRIIVING: Switch From Suppressive ART to
Fixed-Dose DTG/ABC/3TC
• Randomized, open-label phase IIIB study
– Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24
– 12% to 13% of pts withdrew after randomization; ~ one half of withdrawals
were for protocol deviations
HIV-1 RNA < 50 copies/mL
on stable ART ≥ 6 mos;
no previous virologic failure;
HLA-B*5701 negative
(N = 551)
DTG/3TC/ABC(n = 274)
Wk 48Wk 24
Trottier B, et al. ICAAC 2015.
*Containing 2 NRTIs plus NNRTI, PI, or INSTI.
Baseline ART*(n = 277)
DTG/3TC/ABC
PI NNRTI INSTI FTC/TDF
BL ART use, % 42 31 26 77
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STRIIVING: Outcomes at Wk 24
• Switch to DTG/3TC/ABC
noninferior to continued BL ART
• Treatment difference (95% CI):
– ITT-exposed (E): -3.4 (-9.1 to 2.3)
– Per protocol (PP): -0.3 (-4.9 to 4.4)
• No cases of protocol-defined
virologic failure
– 3 pts in DTG/3TC/ABC arm (1%)
and 4 pts in BL ART arm (1%) had
HIV-1 RNA > 50 but < 100
copies/mL through Wk 24
• 11 pts discontinued for AEs in
DTG/3TC/ABC arm vs 0 in baseline
ART arm
• However, significantly greater
increase in treatment satisfaction
score from baseline to Wk 24 in
DTG/3TC/ABC arm vs baseline
ART arm (P < .001)
Trottier B, et al. Trottier Antivir Ther 2017.
52
100
80
60
40
20
0Virologic
Success
Virologic
Nonresponse
No Virologic Data
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL (
%)
DTG/3TC/ABC (n = 274)
Baseline ART (n = 277)
:
DTG/3TC/ABC (n = 220)
Baseline ART (n = 215)
85 8893 93
1410
61 1 < 1
ITT-E:
PP
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Cenario 1- InI por InI
Estudo SPRING• Fase III, randomizado, duplo-cego, duplo-placebo, multicêntrico, de grupos paralelos, estudo
de não inferioridade, pacientes virgens de tratamento
• Ambos os braços incluem 2 ITRNs (backbone) administrados uma vez ao dia (ABC/3TC ouTDF/FTC)
• Desfecho primário: % <50 c/mL na semana 48 (“snapshot”), margem de não-inferioridade de10%
DTG PBO 1x dia + RAL 400 mg 2x dia
+ 2 ITRNs*
DTG 50 mg 1x dia+ RAL PBO 2x dia
+ 2 ITRNs*
Fase abertaFase cega
Semana 96Randomização Semana 48
DTG 50 mg 1x dia open-label
+ 2 ITRNs
HIV ARV-naïve
RNA HIV-1 ≥1000 c/mL
1:1 Randomização
Estratificado por CV e
ITRN
* ABC/3TC ou TDF/FTC (escolha do investigador)
4. RAFFI, F. et al. Lancet, 381(9868): 735-43, 2013.
Figura 2 – Adaptada a partir da referência 4
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SPRING- Resposta Virológica
DTG 88%
RAL 85%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
BL S4 S8 S12 S16 S24 S32 S40 S48
Semana
Pro
po
rção
<5
0 c
/mL
(%)
DTG 50 mg 1x dia
RAL 400 mg 2x dia
Variação média da contagem basal de células CD4+ (células/mm3) S4 S24 S48
DTG 50 mg 1x dia 87 (26, 149) 183 (100, 295) 230 (128, 338)RAL 400 mg 2x dia 88 (32, 163) 182 (94, 296) 230 (139, 354)
Diferença ajustada de tratamento para dolutegravir
vs raltegravir: 2,5% (IC 95%: -2,2%, 7,1%)
4. RAFFI, F. et al. Lancet, 381(9868): 735-43, 2013.
Gráfico 2 – Adaptado a partir da referência 4
Tabela 4 – Adaptada a partir da referência 4
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Sumário de eventos adversos
DTG 50 mg 1x dia
n=411n (%)
RAL 400 mg 2x dia
n=411n (%)
Eventos grau 2- 4
(relacionados ao medicamento)
24 (6) 27 (7)
Grau 3 2* 5***
Grau 4 2** 0
Eventos adversos graves 29 (7) 31 (8)
Relacionados ao medicamento 3
Arritmia, hipersensibilidade,
hepatite
5
Convulsão (2), afasia,
hipersensibilidade/hepatite#,
diarreia
EAs que levaram a descontinuação 10 (2) 7 (2)
Eventos com >1 paciente
Hepatite C aguda 2 (<1) 0
ALT aumentado 2 (<1) 1 (<1)
AST aumentado 1 (<1) 1 (<1)
Náusea 1 (<1) 1 (<1)
* Grau 3: cefaleia, vertigem, sensação anormal, arritmia** Grau 4: Hipersensibilidade à droga com alterações de ALT/AST/ALP/BilT/LFT, hepatite *** Grau 3: náusea, dor abdominal, afasia, erupção medicamentosa, fadiga, aumento da ALT, aumento da CPK, lipase aumentada, diminuição do apetite# Um indivíduo com hepatite citolítica, hipersensibilidade, gripe, linfadenite viral
4. RAFFI, F. et al. Lancet, 381(9868): 735-43, 2013.
Tabela 8 – Adaptada a partir da referência 4
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Cenario 2- IP/r por IP/r
• Trocas efetuadas no Brasil por
indisponibilidade do IP-r
– Fosamprenavir/r por Lopinavir/r, Atazanavir/r ou
Darunavir/r
– Lopinavir/r por Atazanavir/r ou Darunavir/r
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15
ACTG A5257 Incidência acumulada de falha de tratamento até a
semana 96
Falha Virológica
Atazanavir/r versus raltegravir
Darunavir/r versus raltegravir
Atazanavir/r versus darunavir/r
-20 -10 0 10 20
Diferença na Incidência acumulada até sem 96
Lennox JL, et al. Ann Intern Med. 2014;161:461-471.
Falha por Tolerabilidade
Atazanavir/r versus raltegravir
Darunavir/r versus raltegravir
Atazanavir/r versus darunavir/r
Falha Virol. ou Tolerabilidade
Atazanavir/r versus raltegravir
Darunavir/r versus raltegravir
Atazanavir/r versus darunavir/r
3.4%
5.6%
-2.2%
Favorece
Nenhum
Nenhum
Nenhum
3.6%
9.2%
13%FavoreceRaltegravir
Nenhum
Darunavir/r
7.5%
15%
7.5%
FavoreceRaltegravir
Raltegravir
Darunavir/r
All patients received emtricitabine/tenofovir DF.
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Colesterol Total
ATV/r = atazanavir + ritonavir; DRV/r = darunavir + ritonavir; RAL = raltegravir.
1. Ofotokun I, Ribaudo H, Na L, et al. Darunavir or Atazanavir vs Raltegravir Lipid Changes Are Unlinked To Ritonavir Exposure: ACTG
5257. CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014. Boston. Poster 746. 16
Semana
ATV/r RAL DRV/r30
20
10
0
0 24 48 96
ATV/RTV
RAL
DRV/RTV
541
527
529
602
600
595
521
542
507
490
505
490
Numero de participantes
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ATV/r = atazanavir + ritonavir; DRV/r = darunavir + ritonavir; RAL = raltegravir.
1. Ofotokun I, Ribaudo H, Na L, et al. Darunavir or Atazanavir vs Raltegravir Lipid Changes Are Unlinked To Ritonavir Exposure: ACTG
5257. CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014. Boston. Poster 746. 17
ATV/RTV
RAL
DRV/RTV
542
527
528
602
600
595
522
542
507
490
505
490
dL
)
40
20
0
–20
0 24 48 96
ATV/r RAL DRV/r
Triglicerídeos
SemanaNumero de participantes
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Densidade Mineral óssea
ATV/r = atazanavir + ritonavir; DRV/r = darunavir + ritonavir; PI/r = protease inhibitor + ritonavir; RAL = raltegravir.
Error bars represent 95% confidence intervals.
1. Brown TT, Moser C, Currier JS et al. Bone density changes after antiretroviral initiation with protease inhibitors or raltegravir.
CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014. Boston. Poster 779LB. 18
PI/r
ATV/r
RAL
DRV/r
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Alteração media da DMO do corpo até a
semana 96
ATV/r = atazanavir + ritonavir; DRV/r = darunavir + ritonavir; PI/r = protease inhibitor + ritonavir; RAL = raltegravir.
Error bars represent 95% confidence intervals.
1. Brown TT, Moser C, Currier JS et al. Bone density changes after antiretroviral initiation with protease inhibitors or
raltegravir. CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014. Boston. Poster 779LB. 19
0
–2
–4
–6Bo
ne M
inera
l D
en
sit
y (
% C
han
ge)
ATV/r v RAL v DRV/r
P=0.004 P=0.72
P=0.001ATV/r
RAL
DRV/r
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D:A:D: ARV Exposure and Risk of CKD
• Retrospective analysis of pts with BL
eGFR > 90/mL/min (N = 23,560)
– Evaluated cumulative exposure to TDF,
ABC, ATV/RTV, LPV/RTV, other PIs and
risk of CKD
– 210 pts developed CKD
• Multivariate analysis: exposure to TDF,
ATV/RTV, and LPV/RTV significantly
associated with CKD development
– Risk greatly over 5 yrs
• Association with TDF or LPV/RTV and
CKD remains when excluding those
who stopped drugs during or before
study entry
• When TDF exposure censored, CKD
risk per yr of ATV/RTV or LPV/RTV
exposure increased substantially
• CKD risk with time after stopping TDF
CKD Risk by Yrs of ARV Exposure, IRR (95% CI)
Drug 1 Yr 2 Yrs 5 Yrs
TDF 1.12 (1.06-1.18)
1.25 (1.12-1.39)
1.74 (1.33-2.27)
ATV/RTV
1.27 (1.18-1.36)
1.61 (1.40-1.84)
3.27(2.32-4.61)
LPV/RTV
1.16 (1.10-1.22)
1.35 (1.21-1.50)
2.11(1.62-2.75)
Mocroft A, et al. CROI 2015. Abstract 142. Reproduced with permission.
Relationship Between Increasing
Exposure to ARVS and CKD
1.80
1.60
1.40
1.20
1.00
0.00ATV/RTV LPV/RTV TDF
IRR
(9
5%
CI)
Univariate
Multivariate
On treatment
TDF censored
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Melhora da Função Renal em Pacientes que
trocaram a TARV de ATV/r e LPV/r para DRV/r
2667 pacientestrocaramATV/r e
LPV/r porDRV/r
1430 com 6 meses
de uso de 2
creatininas
853 LPV/r para DRV/r
577 ATV/r para DRV/r
Jose S, AIDS 2017
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Mudança na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe)
nos pacientes que trocaram ATV/r ou LPV/r para DRV/r –
Análises de Sensibilidade
Click to edit Master title styleEsquema ARV N
Média de Mudança na TFGe por ano (IC
95%) pPré-troca Após troca
Estimativa ajustada$ em pacientes com queda
rápida (>5ml/min/1.73m2/ano)92
ATV/r 48-15.27(-19.35, -
11.19)3.72 (1.78, 5.06) <0.001
LPV/r 44-11.93 (-14.60, -
9.26)0.87 (-0.54, 2.27) <0.001
Mudança na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) nos pacientes
que trocaram ATV/r ou LPV/r para DRV/r
EM PACIENTES COM DOENÇA RENAL PRÉVIA
$ Modelo inclui ajuste para os fatores sexo, idade, raça, TFGe no momento da troca, CD4, CV indetectável ou não, uso cumulativo de
TDF.
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TITAN (TMC114-C214): Desenho do estudo
• Estudo de Fase III randomizado, controlado, com análise primária naSemana 48
*
595 pacientes
randomizados
Triagem (4 semanas) Fase de tratamento
(96 semanas)
• Experientes em tratamento, virgens de LPV
• CV >1.000 cópias/ml
• HAART estável (12 sem.) ou IET (< 4 sem.)
DRV/r 600/100mg
2x/dia + OBR
LPV/r* 400/100mg
2x/dia + OBR
• Todos os pacientes receberam terapia de base otimizada (2-3 ARVs
aprovados, das classes ITRN e/ou ITRNN). ENF e TPV proibidos.
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TITAN: desenvolvimento de mutações primárias de
resistência a IP e RAM a ITRN em casos de falha do
tratamento
Johnson et al. Top HIV Med 2006; 14:125–130
21%
36%
14%
27%
0
10
20
30
40
primárias a IP
Mutações
RAM a ITRN
FV
co
m m
uta
çõ
es
em
de
se
nvo
lvim
en
to (
%)
Todos os casos de FV
Darunavir/r*(n=28) LPV/r (n=56)
n = 6
n = 20
n = 4
n = 15
4%
33%
13%
23%
0
10
20
30
40
primárias a IP
Mutações
RAM a ITRN
FV
co
m m
uta
çõ
es
em
de
se
nvo
lvim
en
to (
%) Darunavir/r* (n=23) LPV/r (n=43)
FV com FC do LPV ≤10
n = 1
n = 14
n = 3
n = 10
Madruga JV, et al. 4th IAS 2007. Abstract TUAB101
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58% (64/110) 59% (67/113)Todos os pacientes, tratados
ATV300 mg 1x/dia
RTV 100 mg
LPV400 mg 2x/dia
RTV 100 mg
n=110 n=113
Esudo 045: Resposta virológica de acordo com no. de mutações primárias basais para IP
75% (50/67) 75% (50/67)0-2 mutações IP
3-4 mutações IP 41% (14/34) 43% (12/28)
5 ou mais mutações IP 0% (0/9) 28% (5/18)
Resposta Virológica = HIV RNA <400 cópias/mL
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Interações Chave: Esquemas ARV
contendo IP/r
Esquema Principais interações Droga–Droga
ATV/RTV +
FTC/TDF ou
FTC/TAF[1,3-6]
DRV/RTV +
FTC/TDF ou
FTC/TAF[2,3-6]
▪ Evitar lovastatina, simvastatina,
atorvastatina*(hipolipemiantes), simeprevir,
elbasvir/grazoprevir (anti HCV), salmeterol
(asma/DPOC)
▪ Use com cautela /evite antiarrítmicos
específicos (ex, amiodarona)
▪ Evite IBPs (ex, omeprazol) com ATV
▪ Use com cautela/evite glicocorticoides
específicos (ex, budesonida, fluticasona)
▪ Use com cautela contraceptivos hormonais
*ATV/RTV only.
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Gestação
• Atazanavir-r: Sem recomendação quando a ajuste de
dose
• Darunavir-r: Recomendada a dose duas vezes ao dia
especialmente em pacientes experimentados
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Outras considerações
• Formulações- Pílula única combinada, carga de
comprimidos
• Custo
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Como Iniciar? Primeira opção para a maioria das PVH nas principais
diretrizes
• ABC: alternativa a TDF
• AZT: Brasil e OMS somente
• IP: ATV ou DRV (DHHS, IAS, EACS: preferir DRV/r)
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Platelet Function With Switch to FTC/TAF vs
Continuing ABC/3TC
• Reatividade menor com FTC/TAF vs
ABC/3TC baseada em maior EC50 para
resposta a
– ADP (P = .03) e TRAP (P = .004)
na sem 4
– Colageno na sem 4 (P = .005) e
12 (P = .02)
• Mediana de expressão da GPVI
significativamente maior com FTC/TAF vs
ABC/3TC na Sem12 (P = .03)
Mallon PW, et al. CROI 2018. Abstract O80.
Mallon PW, et al. CROI 2018. Abstract 677LB.
WkFTC/TAF, n =
ABC/3TC, n =
268
267
261
259
259
259
252
255
229
243
Me
an
Ch
an
ge
in
sG
PV
I (%
)
50
40
30
20
10
00 4 12 24 48
FTC/TAF ABC/3TC
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Fatores de risco para interrupção de dolutegravir
associada a eventos neuropsiquiátricos
• Resolução rápida dos
sintomas após a
interrupção do DTG
Sabranski M, et al. HIV Glasgow 2016. Abstract O214.
Fatores de risco RR (95% CI) P Valor
Sexo (fem vs masc) 2.64 (1.23-5.65) .0122
Idade (> 60 anos < 60 anos) 2.86 (1.42-5.77) .0033
Início concomitante de abacavir (sim vs não) 2.42 (1.38-4.24) .002
Período de início (2016 vs 2014-2015) 11.36 (4.31-9.41) < .0001
Mês em INI
Ta
xa
de
in
terr
up
çã
oa
sso
cia
da
a
eve
nto
sn
eu
ro-p
siq
uiá
tric
ose
Elvitegravir (n = 287)
Raltegravir (n = 678)
Dolutegravir (n = 985)
1.00
.95
.90
.85
.80
.750 5 10 15 20 25
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• Primary endpoint: virologic failure at Wk 48 (FDA Snapshot in ITT-E)
– Noninferiority margin: 4%
▪ Multicenter, randomized, open-label phase III noninferiority study
TANGO: Study Design
Van Wyk J. IAS 2019. Abstr WEAB0403LB. NCT03446573.
Adults with confirmed HIV-1 RNA < 50 c/mL for > 6 mos on stable TAF-based ART,* no prior VF and
no NRTI or INSTI resistance mutation, no HBV infection or
HCV requiring therapy(N = 741)
Switch to DTG/3TC PO QD (n = 369)
Continue TAF-based ART(n = 372)
Wk 196Primary Analysis
Wk 48 Stratified by 3rd agent
Continuation of DTG /3TC permitted
Wk 144
*Pts eligible if initial regimen was TAF/FTC with PI, NNRTI, or INSTI, or TDF switched to TAF ≥ 3 mos prior to screening with no other regimen changes.
Switch toDTG/3TC PO QD
Early-Switch Phase Late-Switch Phase Continuation Phase
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TANGO: Virologic Outcomes Wk 48 (ITT-E)
• No CVW in DTG/3TC arm, CVW in 1 (< 1%) patient in
TAF-ART arm; no resistance detected at failure
• All 7 patients (4 in DTG/3TC group and 3 in TAF-based
ART group) with proviral M184V/I mutation at BL
maintained HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 48Van Wyk J. IAS 2019. Abstr WEAB0403LB.
Difference (%)
TAF-Based ARTDTG/3TC
Difference (%)
TAF-Based ART DTG/3TC
-3.4
0.2
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10
3.9
-1.2 0.7
-0.3
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10
Pat
ien
ts (
%)
100
80
40
60
20
0Virologic
Nonresponse (≥ 50 c/mL)
Virologic Success
(< 50 c/mL)
No Virologic Data
0.3 0.5
93.2 93.0
6.5
6.5
Switch to DTG/3TC(n = 369)
Continue TAF-based ART(n = 372)
Virologic Outcomes Adjusted Treatment Difference (95% CI)*
Key Secondary Endpoint(HIV-1 RNA < 50
copies/mL)DTG/3TC noninferior to
continued TAF-based ART
Primary Endpoint(HIV-1 RNA ≥ 50
copies/mL)DTG/3TC noninferior to
continued TAF-based ART
4% NImargin
-8% NImargin
*Adjusted for BL third agent class.
ACTG A5353: HIV-1 RNA Levels and DTG Concentration in Pts Experiencing PDVF
Taiwo BO, et al. IAS 2017. Abstract MOAB0107LB. Reproduced with permission.
Pt 1
BL HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL
Pt 2
BL HIV-1 RNA ≤ 100,000 copies/mL
Pt 3
BL HIV-1 RNA ≤ 100,000 copies/mL
HIV-1 RNA < limit of detection
No detectable DTG
HIV
-1 R
NA
(co
pie
s/m
L)
0
100
1000
10,000
100,000
1,000,000
Study Wk
0
1000
2000
3000
4000
50
0 24 8 12 16 20 24 32
None
0
100
1000
10,000
100,000
1,000,000
Study Wk
0
1000
2000
3000
4000
50
0 24 8 12 16 20 24 32
DT
G C
on
cen
tratio
n
(ng
/mL
)
0
100
1000
10,000
100,000
1,000,000
Study Wk
0
1000
2000
3000
4000
50
0 24 8 12 16 20 24 32
Off DTG
None M184VM184V
R263RK
Off DTG
V1061
HIV-1 RNA (copies/mL)
DTG concentration (ng/mL)
Falha do Primeiro Esquema ARV
PCDT 2017, Brasil:Esquemas incluindo pelo menos 2 medicamentos ativos têm sido recomendados para terapia de resgate em geral. Podem ser preferidos nos casos de resistência ampla aos ITRN, LT-CD4+ baixo e CV-HIV alta
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DAWNING: Second-line DTG vs LPV/RTV + 2
NRTIs in Pts With Virologic Failure
▪ Interim results of an international, randomized, open-label phase IIIb study (N = 627)
– Most frequent enrolment sites: South Africa (27%), Peru, Ukraine, Brazil, Thailand, China (8% to 10% each)
Aboud M, et al. IAS 2017. Abstract TUAB0105LB. ClinicalTrials.gov. NCT02227238.
DTG + 2 NRTIs
(n = 312)
LPV/RTV + 2 NRTIs†
(n = 312)
Primary analysis
Wk 48
Pts on first-line NNRTI + 2
NRTIs ≥ 6 mos with VF*,
no primary resistance to
INSTIs or PIs
(N = 627)
Interim analysis
Wk 24
Stratified by HIV-1 RNA (≤ vs
> 100,000 c/mL), fully active
investigator-selected NRTIs (2 vs < 2)
*HIV-1 RNA ≥ 400 copies/mL on 2 occasions. †After preplanned analysis (all Wk 24 and subsets of Wks 36/48 data), it was
recommended that LPV/RTV be discontinued due to differences in virologic nonresponse and PDVF favoring DTG arm. Protocol
amendment allowed pts on LPV/RTV to switch to DTG.
Wk 52
▪ Baseline characteristics (DTG vs LPV/RTV): female, 37% vs 33%; African heritage, 42% vs 36%; HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL, 22% vs 20%
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DAWNING: Impacto da base de ITRN na eficácia de
DTG vs LPV/RTV como tratamento de segunda linha
Aboud M, et al. CROI 2018. Abstract 508. Reproduced with permission.
Slide credit: clinicaloptions.com
HIV-1 RNA < 50 c/mL at Wk 24 by Second-line Background Regimen
DTG
LPV/RTV
Pts
With H
IV-1
RN
A
< 5
0 c
/mL
(%)
Yes No
100
80
60
40
20
0Yes
75
6672
66
WHO-Recommended
Second-line NRTIs
87
72
87
75
No Yes No
157
/
181
119
/
166
77/
103
76/
115157
/18
1
77/
10
3
119/
166
76/
11
5
n/N =
15.1
(6.6 to 23.5)
8.7
(-3.4 to 20.7)
12.0
(2.2 to 21.7)
5.6
(-5.4 to 16.6)
Treatment Difference (95% CI)
Segunda Linha- DAWNING: Virologic Withdrawal and Treatment-Emergent
Mutations
▪ Met criteria for virologic withdrawal: DTG, n = 11; LPV/RTV, n = 30
‒ Treatment-emergent resistance: DTG, n = 2; LPV/RTV, n = 3
VW and Treatment-Emergent Mutations by BL NRTI Resistance
DTG + 2 NRTIs (n = 314)* LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 310)
VW, n/N INSTI, n NRTI, n VW, n/N PI, n NRTI, n
M184I/V only 3/77 0 0 10/85 0 0
M184I/V + others, including K65R 4/184 2† 1† 10/167 0 2‡
K65R ± others, but not M184I/V 1/16 0 0 2/17 0 0
Others, excluding K65R and M184I/V
1/7 0 0 0 0 0
None 2/30 0 0 8/33 0 1§
*Includes 2 subjects randomized to LPV/RTV but treated with DTG. †Emergent G118R + D67N or H51H/Y, G118R, E138E/K, and R263R/K. ‡BL K65R + M184I/V in both with emergent K219K/Q or K219K/E + K70K/Q/R. §Emergent K70K/R + M184V.
Wang R, et al. AIDS 2018. Abstract THPEB071. Aboud M, et al. AIDS 2018. Abstract THPEB040.
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DTG para MVHIV com possibilidade de
engravidar
• MVHIV com possibilidade de engravidar não devem
receber TARV contendo DTG
– Início de tratamento → genotipagem pré tratamento → EFZ
– Já em uso de DTG → Substituição → monitorar carga viral
• Uso de DTG está condicionado a método contraceptivo
eficaz (DIU, implante hormonal)
18 Maio,2018
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Papel dos IP/r
• Ausência de parefeitos significativos em SNC
• Barreira genética que permite qualquer troca droga a droga em
pacientes virgens para a classe, incluindo simplificações para
esquemas com menor número de drogas ativas (3TC ou INI)
• Segurança na gestação
• Segunda Linha- Agentes preferenciais com ITRN reciclados ou
Inibidores de integrase
• Esquemas de terceira linha- Utilizar sempre o IP-r com maior
atividade
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Conclusões
• Perfil de resistência e segurança dos Ips atuais
permitiram a exclusão de antigos medicamentos
• A escolha do IP deve levar em consideração aspectos
relacionados às comorbidades, risco de toxicidade,
probabilidade de cepas resistentes e interações
medicamentosas