terapeutica d crohn

Terapêutica Farmacológica na Doença Inflamatória Intestinal

Edição

CoordenaçãoF. Magro

Grupo de estudoGEDIIda Doença Inflamatória Intestinal

Título: Terapêutica Farmacológica na Doença Inflamatória Intestinal Autores: Bruno Peixe, Estela Monteiro, Fernando Magro, Francisco Portela, Isabelle

Cremers, João Ramos de Deus, José Cotter, Lourdes Tavares, Marília Cravo, Paula Lago, Paula Ministro, Paula Moura dos Santos, Paulo Caldeira

Edição: GEDII – Grupo de Estudos da Doença Inflamatória Intestinal Produção gráfica: Medisa – Edições e Divulgações Científicas, Lda Depósito-legal: 252026/06 ISBN: 978-989-20-0506-5 Ano: 2007

Autores

Bruno PeixeAssistente Eventual de GastrenterologiaServiço de GastrenterologiaHospital Distrital de Faro

Estela MonteiroChefe de Serviço do Hospital de Santa MariaConsultora de Hepatologia do Hospital de Curry CabralFellow do Royal College of Physicians de Edimburgo e Londres

Fernando MagroAssistente de Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade do PortoAssistente de Gastrenterologia do Serviço de GastrenterologiaHospital de S. João – Porto

Francisco PortelaAssistente Hospitalar Graduado do Serviço de GastrenterologiaHospitais da Universidade de Coimbra

Isabelle CremersAssistente Hospitalar Graduada de GastrenterologiaServiço de Gastrenterologia do Centro Hospitalar de Setúbal, EPEHospital de São Bernardo – Setúbal

João Ramos de DeusChefe de Serviço de GastrenterologiaDirector do Serviço de GastrenterologiaHospital Fernando Fonseca – Lisboa

José CotterChefe de Serviço de GastrenterologiaHospital da Senhora da Oliveira – Guimarães

Lourdes TavaresChefe de Serviço de GastrenterologiaHospital Universitário de Santa Maria – Lisboa

Marília CravoDoutorada em MedicinaAssistente Hospitalar Graduada de GastrenterologiaResponsável do Grupo Multidisciplinar de Nutrição ClínicaInstituto Português de Oncologia Francisco Gentil – Lisboa

Paula LagoAssistente Hospitalar de GastrenterologiaServiço de GastrenterologiaHospital Geral de Santo António, EPE – Porto

Paula MinistroAssistente Hospitalar Graduada de GastrenterologiaServiço de GastrenterologiaHospital de São Teotónio – Viseu

Paula Moura dos SantosAssistente Hospitalar Graduada em Medicina InternaHospital Universitário de Santa Maria – Lisboa

Paulo CaldeiraAssistente Hospitalar Graduado de GastrenterologiaServiço de GastrenterologiaHospital Distrital de Faro

Índice

PrefácioF. Magro

Capítulo I .................................................................................................................... 1Doença inflamatória intestinal (DII) em Portugal Breve introdução históricaEstela Monteiro

Capítulo II ................................................................................................................. 13A qualidade de vida da doença inflamatória do intestinoIsabelle Cremers

Capítulo III ................................................................................................................27Nutrição da doença inflamatória do intestinoMarília Cravo, Paula Moura dos Santos

Capítulo IV ...............................................................................................................47Terapêutica da colite ulcerosa com actividade ligeiraLourdes Tavares

Capítulo V ................................................................................................................ 67Terapêutica da colite ulcerosa com actividade moderada a graveBruno Peixe, Paulo Caldeira

Capítulo VI .............................................................................................................. 101Terapêutica da colite ulcerosa corticodependente, corticorresistentePaula Lago

Capítulo VII .............................................................................................................121Terapêutica da doença de Crohn com actividade ligeiraPaula Ministro

Capítulo VIII ........................................................................................................... 157Terapêutica da doença de Crohn com actividade moderada a graveJoão Ramos de Deus

Capítulo IX.............................................................................................................. 177Terapêutica da doença de Crohn corticodependente e corticorresistenteFrancisco Portela

Capítulo X .............................................................................................................. 189Terapêutica da doença de Crohn penetranteFernando Magro

Capítulo XI...............................................................................................................211Doença inflamatória do intestino – perspectiva dos hospitais distritaisJosé Cotter

Capítulo XII ............................................................................................................219Anexos

Prefácio

Entendeu o GEDII lançar o seu primeiro livro. Optou-se por incidir na tera-pêutica farmacológica da doença inflamatória do intestino (DII) uma vez que nos últimos anos temos assistido a um constante surgimento de novos fárma-cos, sobretudo anticorpos monoclonais, que têm revolucionado a terapêutica. No entanto, não podemos caminhar rumo ao futuro e na direcção da farma-cologia dirigida a um alvo imunológico preciso, sem consolidação das bases farmacológicas da terapêutica clássica da DII.

O GEDII foi fundado em 2003 por um grupo de médicos que sentiu neces-sidade de congregar todos os que no país diagnosticavam, seguiam e tratavam os doentes com esta patologia. O seu esforço tem-se centrado na formação de todos os seus membros, promovendo encontros científicos com discussão alargada de vários temas, do diagnóstico à terapêutica, com a presença de eminentes palestrantes, que com o seu esforço científico muito contribuíram para o desenvolvimento da DII. O GEDII também tem valorizado a vertente da investigação, levando a cabo, neste momento, a primeira caracterização nacio-nal de doentes com DII. Este projecto tem no momento mais de 6300 doen-tes e congregou esforços de múltiplos gastrenterologistas e Hospitais (trinta e três).

Este livro fundamenta-se na medicina baseada na evidência. Todos os au-tores elaboraram árvores de decisão que podem ser o embrião duma estraté-gia nacional consertada, com normas de actuação clínica. O primeiro capítulo é uma referência histórica da DII elaborado pela Professora Estela Monteiro, uma das eminentes gastrenterologistas que desde cedo reconheceu a impor-tância desta patologia, tendo publicado já nos anos setenta, um artigo, como primeira autora, na revista médica “Lancet”. A Professora Estela Monteiro teve, ainda, o empenhamento de encorajar a nova geração de gastrenterologistas que se dedicam à DII, e que grande parte são os autores deste livro, para a reali-zação de atitudes nacionais que pudessem ter relevo internacional. Foi, ainda, a ponte, para alguns de nós, poderem atingir patamares mais elevados, tendo a sabedoria de catapultar os mais novos.

A terapêutica na DII começou em 1942 com a introdução da sulfassalazi-na, nos anos cinquenta foi iniciada a terapêutica com os corticosteróides, e a imunomodulação com azatioprina foi lançada no início da década de setenta. Entre os anos setenta e noventa, nada de realmente novo surgiu e só com a imunossupressão com ciclosporina em 1994 é que houve um novo alento no tratamento da colite ulcerosa com actividade grave corticorresistente. A te-rapêutica biológica foi iniciada nos últimos anos da década de noventa. Até à introdução da terapêutica biológica não conseguimos alterar a história na-tural da doença; o melhor que podíamos oferecer era aumentar os índices de qualidade de vida. A Dra. Isabelle Cremers elaborou o segundo capítulo aflo-rando esta tão importante área. Uma das ideias clássicas que tem sido manti-da ao longo do tempo na terapêutica da DII é a da evicção alimentar. Este mito não tem fundamentação científica e contribui para múltiplos desequilíbrios nutricionais. A Doutora Marília Cravo e a Dra. Paula Moura dos Santos funda-mentam o que devem ser as nossas decisões, no terceiro capítulo, discutindo a importância molecular da nutrição. Os restantes capítulos afloram a terapêu-tica em função do doente que vemos na prática clínica, estratificando-o por graus de actividade – ligeira e moderada a grave. No entanto, temos dois capí-tulos exclusivamente dedicados à corticodependência e corticorresistência. A corticodependência e a corticorresistência foram agrupadas porque, provavel-mente, são em termos farmacológicos graus diferentes do mesmo problema, receptor e transdução de sinal.

A Dra. Lourdes Tavares insiste no relevo da messalazina no tratamento da colite ulcerosa com actividade ligeira, devendo ser a nossa primeira atitu-de, pela eficácia na indução da remissão clínica e manutenção. Dá também importância a um dos erros que repetidamente temos constatado na nossa prática clínica – subdosagem. A messalazina e os corticosteróides são a tera-pêutica das formas moderadas a graves. O problema dos corticosteróides não se pretende com a sua eficácia, mas unicamente com o uso indiscriminado, no modo e no tempo. Não são fármacos de manutenção, estando unicamente reservados para a indução da remissão clínica. O modo e o tempo apropria-dos são claramente abordados pelo Dr. Paulo Caldeira e Dr. Bruno Peixe. Por último, no contexto da colite ulcerosa, a Dra. Paula Lago, no capítulo sobre a terapêutica da corticodependência e corticorresistência, aborda a importância da imunomodulação atempada e adequada. Discute, também, o novo alento que a terapêutica biológica, no último ano, nos deu, como forma de resolução

das colites ulcerosas corticodependentes (corticosteróides orais) refractárias à imunomodulação. A terapêutica biológica é uma nova opção para a doença crónica activa refractária à azatioprina, uma vez que a ciclosporina não é apro-priada nestes doentes.

No respeitante à doença de Crohn a Dra. Paula Ministro explana com cla-reza o papel da messalazina. Este fármaco é menos eficaz na doença de Crohn, quando comparado com a colite ulcerosa, e não tem praticamente eficácia quando utilizado em manutenção. Na doença de Crohn com actividade ligei-ra, com envolvimento do iléon terminal e/ou cólon ascendente, é colocado o budesonido como primeira opção. O Dr. João de Deus elaborou o capítulo so-bre doença de Crohn com actividade moderada a grave, evidenciando que os corticosteróides são o fármaco de primeira opção e alerta para a perigosidade da corticodependência. O Dr. Francisco Portela enfatiza a importância do reco-nhecimento precoce da corticodependência e coloca a imunomodulação e a terapêutica biológica como opção válida e que provavelmente altera a história natural da doença. A doença penetrante é abordada em capítulo próprio uma vez que é o paradigma duma abordagem médico-cirúrgica consertada. A do-ença penetrante anal, pelo reflexo na qualidade de vida que condiciona, deve ser precocemente reconhecida e tratada. Neste âmbito, a imunomodulação e a terapêutica biológica, associadas à cirurgia, têm reflexo na função e preser-vação esfinctérica.

O último capítulo que aborda a perspectiva dos hospitais distritais na tera-pêutica da DII, elaborado pelo Dr. José Cotter, que muito tem dinamizado este grupo, é um marco, evidenciando a capacidade destes hospitais no tratamento das formas mais comuns destas doenças, incluindo uma lista pormenorizada, dos hospitais que têm consulta diferenciada, podendo constituir centro de re-ferenciação.

Não posso terminar sem agradecer a colaboração prestada pela Schering, na pessoa do Senhor António Sáagua, tendo desempenhado um papel funda-mental para a prossecução logística deste projecto.

Porto, Dezembro de 2006

Fernando Magro

terapêutica farmacológica na doença inflamatória intestinal �

Doença inflamatória intestinal (DII) em Portugal.

Breve introdução histórica

Estela Monteiro

Estela Monteiro

doença inflamatória intestinal (dii) em portugal – breve introdução histórica�

Quando se fala da Doença Inflamatória Intestinal (DII) referimo-nos es-sencialmente à Doença Inflamatória Crónica Intestinal Idiopática. Há várias doenças inflamatórias intestinais de origem infecciosa que obviamente não participam deste contexto. Desta forma, a Colite Ulcerosa (CU) e a Doença de Crohn (DC) serão aquelas sobre que vamos escrever, uma vez que uma 3ª enti-dade a Doença Indeterminada tem aspectos de ambas.

A CU foi descrita como uma entidade individualizada por Samuel Wilks em 18591 e publicado na Times Gazette o 1º caso2, que afectava exclusivamente a mucosa do cólon.

Já a DC parece ter tido a sua descrição há mais tempo, quando Morgagni em 1761 descreveu um doente que denominou a “ileal passion”3. No início do século XIX Combe e Saunders descreveram o caso de um homem com queixas abdo-minais crónicas que na autópsia tinha espessamento, inflamação e estenoses do iléon4. Foi, contudo, o clássico artigo de Crohn e col que definitivamente defi-niram esta entidade a que se veio a denominar DC5, já no século XX.

Se no estrangeiro é relativamente fácil encontrar e descrever a cronologia destas doenças, em Portugal é muito mais complicado e desde já me desculpo por qualquer omissão, que por dificuldades óbvias, surjam nesta introdução.

Em Portugal, entre 1870 e 1880, foi o escritor Eça de Queiroz que parece ter sofrido de uma DC, que surgiu entre os 20 e 30 anos, e lhe provocou malabsor-ção, diarreia crónica, com sangue e fístulas anais, e que viria a provocar-lhe a morte em 1900. Embora tudo leve a crer que se tratava duma DC não há provas concludentes para tal, e tudo se baseia numa suspeita clínica, tanto mais que várias outras hipóteses se levantaram, tendo no entanto parecido que o qua-dro clínico era bastante típico de DC6.

Vários internistas e gastrenterologistas se confrontaram com a DII. Não era contudo hábito, em Portugal, a publicação de artigos, devido à existência de poucas revistas médicas no século XIX e início do século XX.

Vários grupos quer Ingleses, quer Americanos se interessavam pela DII, sendo de realçar os nomes de Kirschner e Palmer7 que utilizaram o tratamento com esteróides.

Já anteriormente, uma vez que a etiologia da DII era completamente desco-nhecida, e apresentava aspectos imunológicos, utilizaram-se os corticosterói-des com eficácia terapêutica.

No século XX há uma referência vaga a Pulido Valente que terá feito uma Conferência, falando na DII como uma doença com aspectos semelhantes a ou-tras doenças infecciosas, mas em que nenhum agente tinha sido encontrado8.

TE R A P Ê UTI CA FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L�

Há contudo, na 1ª parte do séc. XX, uma dissertação de doutoramento de Má-rio Rosa9, publicado em 1947, sobre “ileíte regional: doença de Crohn”. Mário Rosa era assistente de Pulido Valente e a tese muito importante estuda 10 casos com apresentação de vários formas de ileíte regional, desde aspectos estenosantes aos fistulizantes, todos operados e com exames histopatológicos. É uma tese muito interessante, dado o pouco conhecimento desta entidade no nosso País, nesse tempo. A bibliografia referida na tese é quase exclusivamente estrangeira excepto um trabalho de Bruno da Costa de 194110 e um de Esteves Pinto e Dele-rue11 (1943). Há ainda uma publicação de A. Cardoso sobre ileíte regional12.

Na segunda parte do século XX o conhecimento da DII começou a desen-volver-se, não só em Portugal como em todo o Mundo, principalmente na Grã-Bretanha e nos Estados Unidos.

Como nos reportamos apenas a Portugal resolvemos referir os vários acon-tecimentos dividindo-os por décadas. Assim, vamos iniciar o que nos foi pos-sível obter.

Décadas 50 e 60

Foi publicado um artigo sobre “Doença de Crohn” de António Saturnino Gentil Roque13 em 1957.

É muito actualizado um artigo de revisão de Frederico Madeira14, publica-do na revista “O médico” em 1964. Apesar de ser um artigo de revisão sobre terapêutica da CU, nomeadamente o uso dos corticóides, Frederico Madeira, que para mim era o exemplo do clínico por excelência, consegue com uma simplicidade extraordinária discutir o problema, com laivos de actualidade o que só era possível numa pessoa com as suas qualidades. Nestas duas décadas de 50/60 há a referir uma tese de licenciatura subordinada ao título: “A ileoco-lite granulomatose e Doença de Crohn” de Joaquim Manuel Henriques Gomes Pereira15, discípulo de Armando Ducla Soares. Nesta dissertação há uma refe-rência bibliográfica, a outra tese de licenciatura de JMM Araújo – que consiste numa revisão, com algumas considerações clínicas sobre a DC16.

Aproveitamos para inserir uma fotografia duma reunião promovida pelo se-cretário da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia, na Aula Magna da FML, Dr. António Saragoça, de 1966, cujo tema como se vê pela legenda foi Colite Ulce-rosa – Diagnóstico Diferencial entre Colite Ulcerosa e Colite Granulomatosa.

Estela Monteiro


Legenda:Coliteulcerosa–Diagnósticodiferencialentrecoliteulcerosaecolitegranulomatosa.

Local:Lisboa.Evento:MesaRedonda.Nafotografiadadireitaparaaesquerda:António

Saragoça,FranciscoAlvim,MendesFerreiraeJoaquimBastos

Um trabalho do grupo do José Manuel Pinto Correia de 1968, realça a impor-tância da cirurgia na CU, como terapêutica curativa17.

Décadas 70 e 80

Quer em Portugal quer no estrangeiro dá-se uma grande importância à DII. O grupo de J. Pinto Correia, em que o primeiro autor é Manuel Garnel18, publica um artigo acerca de “Um caso de doença de Crohn” no “Jornal do Médico”. Vários colaboradores de J. Pinto Correia, vão para Londres, como Elisa Areias, Estela Mon-teiro, Ermelinda Camilo e Carlos Coelho. Alguns destes frequentam semanalmente a consulta de CU e DC do Hospital de St. Mark’s, com Lennard Jones e Morson, e outros, como Carlos Coelho passam lá vários períodos com Christopher Williams.


Estela Monteiro e col19 publicam na The Lancet um artigo, que posterior-mente é seleccionado para o Year Book of Medicine, onde se discute o possível papel de anticorpos anti-bacterianos da flora intestinal na patogénese da CU.

Em Coimbra, José Gouveia Monteiro20 publica um artigo sobre “Doença de Crohn com complicação rara”. Em 1973 contudo, Coimbra não é o local onde a DII tivesse grande importância.

O grupo de J. Pinto Correia foi-se interessando sempre por esta patologia e continuou a apresentar e publicar em diversas revistas.

No final desta década de 70, Ermelinda Camilo começa a fazer no Hospital de Santa Maria alimentações parentérica e entérica, nomeadamente em DC, em doentes com desnutrição grave. Era ajudada por Lourdes Tavares e a far-macêutica Odette Santos. Apesar da ida de Ermelinda Camilo para Inglaterra, a assistência aos doentes continuou com Lourdes Tavares e Odette Santos.

No Porto, Fernando Tavarela Veloso, no Hospital de S. João, nos finais da década de 70 organiza uma consulta de DII, de colaboração com José Fraga e João Carva-lho; passou a dedicar-se exclusivamente a esta patologia. Doutorou-se em 1982, com a dissertação “Manifestações Sistémicas da Doença Inflamatória Intestinal”21 e durante toda a década de 80 continua a trabalhar exclusivamente neste tema.

Também na década de 70 Gabor Gensci cria uma consulta de DII no Serviço de Gastrenterologia do Hospital de Santo António, actualmente dirigida por Paula Lago.

Em 1986 cria-se no Hospital de Pulido Valente uma consulta de DII dirigida por Luís Salazar de Sousa.

Em finais da década de 80 o grupo European Collaborative Group on In-flammatory Bowel Disease (EC-IBD Group) entra em contacto com Fernando Tavarela Veloso convidando-o a participar num estudo epidemiológico.

De 1985 a 1989 a alimentação parentérica e entérica continua a realizar-se liderada por Ermelinda Camilo e tendo um novo elemento na equipa Marília Cravo. Esta última em 1989 desloca-se aos EUA para trabalhar com Irving Ro-senberg um especialista neste assunto. Este grupo publica vários artigos.

Década de 90

Em 1990 o EC-IBD Group convida Estela Monteiro para participar num estudo multicêntrico de 20 Centros Europeus, prospectivo, epidemiológico, com o fim de se determinar a incidência da DII nos principais países Europeus. O Director do

Estela Monteiro


Projecto era Shiva Sivannanda (Holanda) colaborando com F. Blankenstein (Ho-landa) e Lennard Jones (Grã-Bretanha). O patologista era Ashley Price que obser-vava no fim todas as lâminas. Era necessário que o estudo fosse feito numa área com pouca mobilidade populacional, de preferência com uma parte urbana e outra rural e com uma população entre os 200.000 e os 500.000 habitantes.

Tavarela Veloso escolheu o distrito de Braga a nordeste e de colaboração com João Carvalho coordenou este estudo numa área de 265.095 habitantes de Outubro de 91 a Setembro de 93. Estela Monteiro de colaboração com João de Freitas e todos os clínicos gerais das áreas seleccionadas, Almada, Seixal e Sesimbra, com 294.538 habitantes, coordenou um estudo semelhante em que as biópsias dos doentes diagnosticados por João de Freitas e gastrentero-logistas da área como Carlos Soares e Pedro Martins e observadas pela anato-mopatologista Paula Borralho. Posteriormente os diagnósticos eram confir-mados por Amélia Baptista no Hospital de Santa Maria. Estes trabalhos, que tiveram em todos os países a mesma orientação, no que respeita a Portugal foram apresentados no 76º Simposium FALK realizado no Estoril, em 1994.

Em 1995 Marcos Paulino faz uma dissertação de doutoramento, muito inte-ressante, sobre “Aspectos Psicossomáticos da Doença de Crohn”.22

Em 1994 Tavarela Veloso ganha o grande prémio Bial com o trabalho: “DII da investigação básica à clínica”23. Em 1996 é convidado por Carneiro Chaves para edi-tor do livro “Doença Inflamatória Intestinal, Doença de Crohn, Colite Ulcerosa”24.

Posteriormente os resultados portugueses25,26, foram publicados, em 1996, nos Proceedings do 76º Symposium FALK, tendo sido editores Estela Monteiro e F. Tavarela Veloso.

Em 1993 há um trabalho digno de referência de Elisa Areias e col27, com interesse especial nas alterações oftalmológicas na DII.

Em 1996 e 1998 Tavarela Veloso28,29 publica importantes trabalhos.Em 1991 Marília Cravo regressa dos Estados Unidos e Ermelinda Camilo vai

para o mesmo Centro de 1991 a 1993. Entretanto fica a liderar o grupo Lourdes Ta-vares. Entram novos elementos Paula Moura dos Santos e Helena Cortez Pinto.

No Porto, tanto no Hospital de S. João como no de Santo António, a assistência aos doentes de DC que têm desnutrição grave é feita por nutricionistas que vêm da Faculdade de Ciências de Nutrição e Alimentação. A responsável no Hospital de S. João é Rosa Azevedo, no Hospital de Santo António é Ana Paula Pereira.

Em Coimbra este trabalho é feito por dietistas e/ou nutricionistas que tra-balham em colaboração com o Serviço de Gastrenterologia.


Nesta década além da consulta individualizada de Tavarela Veloso, criam-se três outras consultas. Uma por Guilherme Rodrigues Peixe, no Hospital de Egas Moniz, liderada por Cristina Chagas. Quando Guilherme Rodrigues Peixe se jubila e a direcção passa para Leopoldo Matos, a consulta de DII passa a ser liderada por Paula Peixe. Cria-se também no Hospital de Santo António dos Capuchos, uma consulta individualizada com David Marques e Jaime Ramos que mais tarde acaba por se transformar numa consulta de coloproctologia.

No Hospital de São Bernardo, em Setúbal, também Jorge Freitas cria uma consulta de DII, actualmente coordenada por Isabelle Cremers.

Marília Cravo, quando chega dos EUA, vai em 1990, para o Instituto Por-tuguês de Oncologia, em Lisboa. Aí, com Paulo Fidalgo, e de colaboração com Martins Barata, que tem uma consulta de coloproctologia, acabam por indivi-dualizar uma consulta de DII ligada ao cancro do cólon rectal.

A.P.D.I.Em 1994, à semelhança do que há várias dezenas de anos existia na Grã-

Bretanha, Tavarela Veloso dá o impulso para se criar a APDI (Associação Portu-guesa dos Doentes com Doença Inflamatória).

Fica presidente Henrique Nunes, com o apoio de várias firmas farmacêuti-cas, como a Falk, a Schering-Plough e os Laboratórios Vitória. Tem uma comissão científica de que fazem parte Tavarela Veloso, João de Freitas e Francisco Portela.

Em 1999, é eleita presidente Cândida Cruz. Esta Associação realiza um tra-balho importante junto dos doentes de DII. Dá apoio diário, essencialmente por via telefónica, organiza um Fórum Nacional e várias acções de sensibiliza-ção anuais, em que convocam os gastrenterologistas da área onde a reunião é realizada. É publicado um boletim trimestral.

Por vezes realizam-se nos Hospitais onde os doentes são assistidos reuniões de alguns doentes com os médicos assistentes e durante 2 a 3 horas há um conví-vio, não só entre os doentes mas também com os médicos esclarecendo dúvidas. São reuniões muito importantes tanto para os doentes como para os médicos que são muitas vezes confrontados com situações que são pouco habituais.

Parece-me ser das iniciativas mais importantes nesta associação.

Estela Monteiro


Século XXI

O Grupo EC-IBD continua com os vários projectos, sendo publicados alguns artigos de referência30,31.

Estela Monteiro, João de Freitas e Lourdes Tavares colaboraram com Pia Munkholm (do grupo de Viteka Binder)32 num trabalho em que se comparou a população portuguesa e a dinamarquesa e se estudou a importância genética no aparecimento e no tipo da doença.

Em 2001 Fernando Magro cria uma consulta de DII no Serviço de Gastren-terologia do Hospital de S. João, independente da Consulta de Fernando Tava-rela Veloso, com quem tinha trabalhado inicialmente.

Em 2003 é criada a consulta de DII do Hospital de Santa Maria, coordenada por Estela Monteiro e Lourdes Tavares.

Em 2002 também é criada uma consulta nos HUC, com Francisco Portela.Em 2004 Tavarela Veloso e col33 estuda a evolução clínica de 480 doentes de

acordo com a classificação de Viena.

GEDII e ECCONão se pode terminar esta revisão histórica sem falar em duas organiza-

ções muito importantes para a DII que foram criadas neste século.João de Freitas promoveu na Curia a 1ª reunião da GEDII (Grupo de Estudos

da Doença Inflamatória Intestinal) onde se reuniram entre 2 a 3 dezenas de médicos interessados nesta doença. Meses depois criou-se a nível Europeu a ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization).

João de Freitas (que tinha ficado por consenso Coordenador da GEDII) foi enviado como representante português. João de Freitas foi coordenador da GEDII até Julho de 2006, tendo a coordenação passado para Fernando Magro, também representante de Portugal na ECCO. A GEDII realiza várias reuniões anuais, e tem feito a tentativa de centralizar o número de doentes com DII, CU e DC existentes em todo o País. A ECCO além da reunião anual organiza vários cursos pós-graduados.

Fernando Magro, que a partir de 2001 tem, no Serviço de Gastrenterologia do Hospital de S. João, uma consulta de DII independente, como já referimos, está envolvido numa tese de doutoramento relacionado com “O estudo do sis-tema monoaminérgico no modelo da colite transmural e na DII”.

TE R A P Ê UTI CA FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L�0

Os estudos básicos na DII são fundamentais e este facto é bem evidente quando nos confrontamos com a bibliografia internacional actual. Nesse sen-tido, Tavarela Veloso e Fernando Magro têm tido uma importante contribuição e apenas referimos alguns dos seus trabalhos dos últimos anos quer de inves-tigação básica quer clínica34-38.

Uma última palavra para o trabalho louvável dos Hospitais Distritais, que

ainda não referi.Desde o ano 2000 várias consultas individualizadas da DII, foram criadas

nos Hospitais Distritais de Angra do Heroísmo, Braga, Caldas da Rainha, Cas-telo Branco, Covilhã, Faro, Guimarães, Leiria, Torres Novas, Vale do Sousa, Vila Real e Viseu.

Penso que este facto traduz a importância da DII em Portugal, assim como o interesse crescente dos médicos em diagnosticá-la precocemente e tratá-la. Este interesse tem motivado que muitas das complicações que há cerca de 2 dezenas de anos eram frequentes como o megacólon tóxico e CU fulminante tenham vindo a diminuir. Também a apendicectomia muito frequente nos do-entes com DC diminuiu consideravelmente. Os doentes são detectados mais precocemente e melhor tratados.

Parece-me que, deste resumo histórico, se pode concluir que a doença, ape-sar de ser de incidência inferior no Sul da Europa que no Norte da Europa, tem vindo a aumentar ou à custa de aumento real (como parece ser na DC) ou à cus-ta de melhor diagnóstico. Tem vindo contudo a aumentar a proctite ulcerosa.

A DII no século XXI, apesar dos novos medicamentos biológicos que têm vindo a aparecer e são muito úteis em certas circunstâncias, continua a ser um desafio para médicos e investigadores, tanto mais que ainda pouco se sabe sobre a sua etiologia, a não ser que há um traço genético.

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terapêutica farmacológica na doença inflamatória intestinal ��

A qualidade de vida da doença inflamatória do

intestinoIsabelle Cremers

Isabelle Cremers

a qualidade de vida da doença inflamatória do intestino��

A qualidade de vida é um fenómeno que retrata a essência de atitudes e comportamentos nos domínios físico, social e emocional1. Para os indivíduos saudáveis, a qualidade de vida é afectada por um largo conjunto de elementos que podem incluir ou não o estado de saúde. Para os indivíduos padecendo de doenças crónicas, a saúde torna-se o determinante crítico da qualidade de vida e a qualidade de vida relacionada com a saúde transformou-se num foco de atenção para a avaliação das doenças crónicas1.

A medição da qualidade de vida relacionada com a saúde (QVRS) foi es-tudada de forma mais extensa nos doentes com doença inflamatória do in-testino (DII) do que em doentes sofrendo de qualquer outra doença do foro gastrintestinal2. A DII é um conjunto de doenças crónicas, das quais as mais importantes são a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerosa (CU), as quais se caracterizam clinicamente por dor abdominal, diarreia e hematoquézias, fre-quentemente associadas a emagrecimento e astenia, com repercussão no es-tado geral e, muitas vezes, alterações psicológicas, às quais não são alheias o início dos sintomas muitas vezes na idade adulta jovem, a natureza crónica destas doenças, com recidivas, internamentos hospitalares e cirurgias e, com alguma frequência, efeitos secundários relacionados com o tratamento3. Estes factores levam a uma considerável redução da QVRS dos doentes4,5.

Vários estudos documentaram as limitações sociais, matrimoniais e labo-rais dos doentes com DII6. Bernstein e col publicaram em 2001 uma análise sobre a relação entre DII e variáveis sócio-económicas, desmistificando o con-ceito de que estes doentes pertencem a um estrato sócio-económico mais ele-vado da população e confirmando a percentagem significativa de desemprego nestes doentes7.

No passado os clínicos estavam interessados principalmente nos efeitos do tratamento sobre a morbilidade e a mortalidade, mas a melhoria da tera-pêutica médica e cirúrgica da DII levou a uma esperança de vida quase normal destes doentes, pelo que os aspectos relacionados com a QVRS tornaram-se num aspecto importante do sucesso do tratamento8.

As medidas tradicionais da actividade da doença incluem aspectos clínicos, laboratoriais, imagiológicos e endoscópicos, assim como escalas de actividade

TE R A P Ê UTI CA FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L��

dos sintomas como o Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)9. Uma vez que estas medidas não avaliam o impacto de doença na QVRS, esta foi estudada com instrumentos genéricos de medição da qualidade de vida e, posteriormente, foram desenvolvidos instrumentos específicos para medir a QVRS na DII.

Os instrumentos genéricos podem ser divididos em indicadores simples (p. ex.: “de uma forma geral, como avalia numa escala de 1 a 10 a sua qualida-de de vida?”); instrumentos que dão origem a utilidades de saúde (“Standard Gamble”, “Time Trade-Off”); perfis de saúde (“Sickness Impact Profile”, “Medi-cal Outcomes Study Short-Form”)2. Os perfis de saúde medem a QVRS através de uma série de perguntas denominadas “itens”. Os itens que medem aspec-tos semelhantes da QVRS agrupam-se em “domínios”. Os domínios da QVRS geralmente avaliados por instrumentos genéricos incluem domínios físicos, cognitivos, sociais e funcionais; bem-estar e sofrimento psicológico; energia/fadiga; dor; sono/repouso; percepção geral da saúde10.

Os perfis genéricos de saúde mais utilizados incluem: o “Sickness Impact Profile”, o “Nottingham Health Profile”, o “Quality of Well Being Scale” e o “Psychological General Well Being Scale”.

O “Sickness Impact Profile” (SIP) é uma medida do estado de saúde desen-volvida para avaliar alterações no decurso do tempo ou diferenças em estado de saúde entre grupos de doentes11. Trata-se de um dos primeiros instrumen-tos disponíveis para avaliar estados de saúde, para utilização em doentes com múltiplos tipos e gravidades de doenças, com diferentes origens demográficas e culturais12. Distingue bem indivíduos saudáveis dos doentes e avalia bem os benefícios dos tratamentos. Foi muito utilizado nas últimas duas décadas. Contudo, pode não distinguir verdadeiras diferenças em QVRS entre grupos com pouca carga de doença e pode não detectar melhoria clínica após trata-mento em indivíduos ligeiramente doentes antes do tratamento.

O SIP foi utilizado por Drossman13 para avaliar o estado de saúde num gru-po de 997 doentes com DII, procurando avaliar o estado de saúde destes doen-tes e compará-lo com o da população em geral, comparar doentes com DC e CU e determinar factores relacionados com a utilização de cuidados de saúde. As conclusões deste estudo mostraram que os doentes com DII tinham uma

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disfunção social e psicológica moderada, especialmente nas categorias de pas-satempos, sono, repouso e trabalho. Os doentes com DC apresentavam pior funcionamento social e psicológico do que os doentes com CU e os valores psi-cológicos mais elevados nos doentes com DC relacionavam-se com sintomas físicos mais graves.

O “Medical Outcomes Study Short-Form” (SF-36) é uma medida do estado geral de saúde desenvolvida para o “Medical Outcomes Study” afim de ser uti-lizada na prática clínica, na investigação, na avaliação de políticas de saúde e em estudos gerais da população14.

O SF-36 é actualmente a medição do estado de saúde mais utilizada, parti-cularmente na literatura gastrenterológica, tendo sido publicadas normas de utilização para a população nos EUA e em vários outros países, facilitando a comparação entre indivíduos saudáveis e doentes15. Foram desenvolvidas ver-sões abreviadas como o SF-20 e o SF-12 (este último fornece apenas marcado-res físicos e mentais)16.

O “Nottingham Health Profile” (NHP) foi desenvolvido para a realização de estudos epidemiológicos comparando estados de saúde entre populações, avaliar relações entre a saúde e factores pessoais, sociais e ambienciais e iden-tificar áreas carenciadas de cuidados de saúde17.

O “Quality of Well Being Scale” (QWB), a primeira medição da QVRS publi-cada na literatura, é uma escala de saúde única, que incorpora preferências do doente para estados de saúde particulares. Assim mede não só o estado actual da saúde do doente mas também o estado de saúde pelo seu grau de desejo18. Ao contrário da maioria dos perfis genéricos de saúde, o QWB não inclui uma ava-liação do sofrimento psicológico, limitando a sua capacidade para medir a saúde mental. Este instrumento calcula o índice de utilidade do doente, numa escala de 0 (morte) a 1.0 (assintomático, com funcionamento óptimo), incorporando os seus sintomas e níveis funcionais (nas escalas de mobilidade, actividade física e actividade social) ajustados para problemas ou sintomas. Para além de ser uma medida funcional estática (ou específica no tempo), o QWB pode ser multiplica-do pelo tempo calculado que será dispendido em cada nível funcional, permitin-do obter um cálculo estandardizado pelos sintomas da esperança de vida.


O “Psychological General Well-Being Índex” (PGWB) procura avaliar os as-pectos psicológicos ou emocionais da QVRS, tendo sido traduzido e adaptado para vários países19.

Todos estes perfis genéricos têm uma limitação: podem não focar adequa-damente a área de interesse de uma determinada patologia, pelo que foram desenvolvidos instrumentos específicos para doenças como a DII, que passa-mos a descrever.

O “Inflammatory Bowel Disease Questionnaire” (IBDQ) foi desenvolvido como uma medição do estado de saúde, para utilização em ensaios clínicos, incorporando a disfunção relacionada com a DII6. Este questionário foi desen-volvido pela Universidade de MacMaster, no Canadá, incluindo uma série de perguntas provenientes de listagens de problemas identificados na literatura e seleccionados por doentes com DII e pelos seus médicos. O produto final con-siste em 32 itens considerados os mais importantes para a QVRS dos doentes com DII, agrupados em 4 categorias: sintomas gastrintestinais, sintomas sisté-micos, disfunção emocional e disfunção social. As respostas vão de 1 (melhor) até 7 (pior), levando cerca de 15-30 minutos a completar o questionário. A va-lidade do IBDQ é suportada pela sua forte correlação com a escala do doente, dos familiares e dos médicos8, com outras medidas de bem-estar físico e emo-cional e com índices de actividade da doença20.

O IBDQ foi validado, após tradução adequada, em várias populações de doentes com DII, incluindo o Brasil21, a Holanda22, a Inglaterra23, a Suécia24, a Noruega25 e a Grécia26.

Vários estudos utilizaram o IBDQ na terapêutica médica com messalazi-na27, budesonido28-30, ciclosporina31, metotrexato32 e Infliximab33,34. Também foi utilizado na avaliação de cirurgia, como a cirurgia minimamente invasiva e as enteroplastias35 e as proctocolectomias totais com bolsa ileal36.

Uma versão curta do IBDQ, a “short-form inflammatory bowel disease questionnaire” (SIBDQ), que consiste em 10 perguntas e pode ser completado em 5 minutos, foi desenvolvida para uso clínico, com bons resultados37-39. Tam-bém foi traduzido e validado em outros países, como a Espanha40.

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A “Rating Form of IBD Patient Concerns” (RFIPC) foi desenvolvida por Dross-man e col para avaliar preocupações dos doentes com DII em relação à doença e ao seu tratamento41. É um questionário auto-administrado de 25 itens, com 4 categorias: impacto da doença (p.ex.: ser um fardo, perda de energia, perda de controlo intestinal); intimidade sexual; complicações da doença (como de-senvolver cancro, ser operado, morrer mais cedo); estigmas corporais (sentir-se sujo ou malcheiroso).

O “Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease Health Status Scales” (UC/CD HSS) é um instrumento auto-administrado que mede os sintomas e a sua gravida-de na DII, assim como o sofrimento psicológico, o funcionamento psicossocial e a utilização de cuidados de saúde42. Consiste em 2 índices: o índice Diarreia e o índice de Outros Sintomas Gastrintestinais.

O “Cleveland Clinic IBD Scale” foi desenvolvido para o tratamento de rotina de doentes ambulatórios5. Consiste em 47 itens agrupados em 4 categorias: funcional/económico (capacidade de funcionar no trabalho, na escola e em casa e para se sustentar a si mesmo e a outros); social/recreativas (funcionar em relações interpessoais, sexuais, sociais e em actividades de descanso/re-creativas); afecto/vida em geral (atitudes relacionadas com a vida e a saúde e capacidade para planeamento futuro); médico/sintomas (sintomas gastrin-testinais e outros, utilização de medicação, cirurgia e interacção com pessoal de saúde).

A DII, como assinalámos no início deste capítulo, incide numa população jovem. O curso clínico, caracterizado pela cronicidade, com recidivas e remis-sões e as complicações, intestinais e extra-intestinais, têm um impacto signifi-cativo na QVRS, o que foi comprovado pelos estudos utilizando os instrumen-tos que descrevemos.

Segundo alguns autores a QVRS não é significativamente diferente na CU e na DC43. Outros referem que mesmo em fase de remissão, os doentes com DC têm índices de QVRS piores do que os doentes com CU44. Doentes com DC com índices de actividade medido pelo CDAI >150 têm uma percepção pior da QVRS31,44.

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No que diz respeito ao sexo, alguns estudos mostram que o sexo feminino foi identificado como uma variável independente influenciando a QBRS na DII43-45. A pior QVRS referida pelas mulheres poderá ser devida às expectativas que persistem hoje em dia sobre o papel da mulher na família, as preocupações com a fertilidade e com efeitos indesejáveis durante a gravidez e, ainda, com aspectos relacionados com a sexualidade.

O nível de educação também constitui um factor independente na QVRS nestes doentes, sendo que níveis de educação mais elevados estão associados a melhores índices na QVRS43.

A melhoria da qualidade de vida é um objectivo terapêutico importante nestes doentes. O tratamento com corticóides é útil no tratamento a curto prazo, mas a corticorresistência e a corticodependência, pelos seus efeitos se-cundários, vão agravar a QVRS46. A introdução do budesonido veio melhorar a QVRS, já que se associa a um número significativamente inferior de efeitos secundários47. O tratamento com imunomoduladores e, mais recentemente, a terapêutica biológica com Infliximab, veio melhorar significativamente a QVRS nos doentes com DII31,32,33,34.

A questão se a cirurgia vem melhorar a QVRS tem sido objecto de vários estudos. Os resultados dependem da questão colocada, por exemplo, quais as consequências da realização de uma bolsa de Kock na vida sexual. De uma forma geral os instrumentos que descrevemos neste capítulo constituem uma ajuda importante na abordagem dos doentes candidatos aos vários tipos de cirurgia48-50.

A proliferação do número e disponibilidade de medidas para avaliar a QVRS poderá aumentar o risco de que estes instrumentos sejam utilizados de forma inadequada, p. ex., levar a resultados enganadores em estudos clínicos, epidemiológicos ou fármaco-económicos: a qualidade de vida poderá não ser um objectivo relevante ou a utilização errada de um instrumento de medição da QVRS poderá levar a conclusões falsas51.

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a qualidade de vida da doença inflamatória do intestino2�

A importância de incluir análises de QVRS torna-se aparente em estudos clínicos, como os já mencionados sobre os efeitos de medicamentos ou de de-terminados procedimentos cirúrgicos. O advento de medicamentos cada vez mais caros obriga à realização de análises económicas, para além das análises sobre a eficácia clínica. As análises económicas no tratamento de doentes com DII, poderão ser importantes na tomada de decisões sobre a disponibilização de cuidados de saúde51. As análises de utilidade poderão assistir na avaliação fármaco-económica do impacto da DII na sociedade e no impacto potencial de novas tecnologias, permitindo a sua utilização mais racional.

Não menos importante, os estudos de QVRS, particularmente os que uti-lizam questionários simples e validados, poderão ajudar na inclusão da qua-lidade de vida no tratamento habitual dos doentes com DII, tornando-se um instrumento na nossa prática clínica.

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Nutrição da doença inflamatória do

intestino (DII)Marília Cravo, Paula Moura dos Santos

Marília Cravo, Paula Moura dos Santos

nutrição da doença inflamatória do intestino (dii)2�

A malnutrição global e específica de certos micronutrientes, sempre fo-ram características dos doentes com doença inflamatória do intestino (DII), sobretudo nos doentes com doença de Crohn (DC) em fase activa. Por sua vez, está demonstrado que este estado de desnutrição pode influenciar de forma negativa o curso da doença, nomeadamente as complicações pós-operatórias, o tempo de internamento durante os períodos de reactivação da doença, bem como a qualidade de vida dos doentes afectados1,2. Na Colite Ulcerosa (CU) sabemos que a prevalência de malnutrição tanto nos períodos de actividade como nos de remissão, é seguramente inferior à existente na DC, embora não existam estudos epidemiológicos que permitam quantificar estes dados3.

Assim, a nutrição sempre desempenhou um papel importante no manejo da DII, nomeadamente no tratamento do atraso de crescimento característico dos doentes em idade pediátrica. Posteriormente, na década de 80, verificou-se que a nutrição também podia ser utilizada como uma forma de terapêuti-ca primária – nomeadamente a nutrição entérica (NE)4. Um último aspecto que será abordado neste artigo, prende-se com o papel que certos macro e/ou micronutrientes específicos parecem desempenhar no tratamento da doença activa e/ou na prevenção da recidiva: ácidos gordos omega-3, pre e probióticos e ácidos gordos de cadeia curta, entre outros.

Estado nutricional e recomendações dietéticas nos doentes com DII em remissão

Embora na fase aguda da doença, a desnutrição esteja presente em mais de 50% dos doentes com DII, sobretudo com DC, na fase de remissão a malnu-trição calórico-proteica é hoje rara. Num estudo francês realizado por Cosnes e col5 apenas 6% de doentes com DC em remissão tinham um IMC<17. Num estu-do caso-controlo realizado em Portugal com 78 doentes com DC e semelhante número de controlos com idêntica distribuição por sexo e idade, a prevalência de doentes com IMC<19 (indicador de desnutrição de acordo com os critérios da OMS) era inferior a 5%6. A razão para esta diferença nomeadamente em re-lação ao observado nas décadas de 70-80 em que as taxas de desnutrição atin-giam cifras perto dos 50-60%7,8, prende-se seguramente com um melhor con-trolo da actividade inflamatória da doença devido à utilização mais frequente de terapêutica imunomoduladora e biológica o que permitiu evitar que alguns


doentes permanecessem sob corticoterapia crónica. Um outro aspecto impor-tante observado tanto em estudos anteriores como no estudo português já referido9,6, é que a diminuição de peso observada em alguns doentes é devido à diminuição de massa gorda, estando a massa magra conservada.

Se é verdade que a deficiência em macronutrientes em doentes com DII é hoje rara, o mesmo não se passa com os micronutrientes. As deficiências em micronutrientes podem ser devidas não só à extensão da doença com envolvi-mento dos locais de absorção das mesmas, mas no estudo por nós realizado6, verificámos que os doentes, após o diagnóstico da doença, excluem frequen-temente os seguintes alimentos da sua dieta habitual: leite, cereais, frutos e legumes. Encontrámos também uma associação entre a exclusão destes ali-mentos e uma ingestão insuficiente de diversos micronutrientes, nomeada-mente cálcio, vitaminas K, C e E. Estas deficiências secundárias podem, por sua vez, aumentar a probabilidade de determinadas complicações como é o caso da doença óssea metabólica – osteoporose e osteopénia1.

Embora existam diversos estudos sugerindo que padrões dietéticos espe-cíficos podem desempenhar um papel importante na etiopatogénese na DII11, não existem até à data recomendações específicas que permitam concluir que a adesão a uma determinada dieta diminua de alguma forma o risco de vir a desenvolver DII e/ou re-activações da doença. Por outro lado e como acabámos de referir, dietas de exclusão não justificadas, podem-se acompanhar de defi-ciências várias em micronutrientes, as quais podem contribuir para algumas complicações da DII.

Assim, nos doentes com DII em remissão, deve ser recomendada uma dieta geral, diversificada como na população em geral, com um aporte energético de 25-30 Kcal/Kg/dia, equilibrada e sem exclusão de qualquer alimento espe-cífico, a não ser que o doente refira de forma sistemática, uma intolerância específica a esse nutriente (p.e., leite, leguminosas?). Nos doentes com doença estenosante ou durante os períodos de reactivação com diarreia recomenda-se um dieta pobre em resíduos, embora que não exista evidência publicada que suporte estas recomendações. No que concerne à intolerância à lactose existem, pelo menos, 2 estudos que sugerem uma deficiência de lactase em doentes com DC superior à da população em geral12,13, pelo que nos casos re-sistentes à terapêutica devemos tentar a confirmação desta deficiência por teste respiratório. No caso deste ser positivo, deve ser prescrita uma dieta sem


nutrição da doença inflamatória do intestino (dii)��

lactose ou devemos prescrever o enzima em falta (Lisolac®). Em doentes com DC e envolvimento do intestino delgado deverá haver uma preocupação em suple-mentar os doentes com um polivitamínico, com especial atenção para ácido fó-lico e vitamina D, bem como cálcio numa tentativa de evitar o aparecimento da doença óssea que continua a ser uma complicação frequente na DC4,10. Deve-se recomendar uma ingestão diária de 1500 mg cálcio, com suplementação oral se a ingestão dietética não for suficiente. Do mesmo modo, recomenda-se a inges-tão diária de 800 UI de vitamina D. Nos doentes a fazer metotrexato por doença cronicamente activa deve-se ter particular atenção à suplementação com ácido fólico (5 mg/sem – 3 dias depois da toma semanal de MTX10) uma vez que este fármaco é um inibidor específico do metabolismo desta vitamina. O mesmo se aplica aos doentes com CU tratados de forma crónica com salazopirina. Nos do-entes com envolvimento ou ressecção do iléon terminal deve-se ter atenção à suplementação com vitamina B12 (mensal ou 2/2 meses), cujos níveis séricos deverão ser avaliados, pelo menos, anualmente10. Todas estas suplementações vitamínicas são feitas no sentido de evitar complicações futuras da DII embora a sua utilização profilática no sentido de prevenir o aparecimento de doença (p.e. doença óssea), não esteja ainda demonstrada.

Nutrição entérica no tratamento da doença de Crohn activa – mecanismos de acção possíveis

O rationale de utilizar esta forma de nutrição artificial no tratamento da DC surgiu do facto de durante as décadas de 70 e 80, antes do surgimento das terapêuticas imunomoduladoras e biológicas, os doentes com DC serem frequentemente malnutridos. Esta malnutrição resultava não só do hiperca-tabolismo associado à actividade inflamatória da doença, mas também dos jejuns prolongados utilizados classicamente na terapêutica da doença (o cha-mado «repouso intestinal»)7,8, bem como da desnutrição associada à utiliza-ção da corticoterapia de forma crónica e prolongada. Assim, começaram-se a utilizar fórmulas elementares em que os nutrientes estão pré-digeridos para mais fácil absorção. Nos primeiros estudos verificou-se que os doentes com DC a quem era administrado NE com fórmulas elementares no pré-operatório, não só melhoravam do seu estado de nutrição como também da actividade da DC. Assim, parecia haver uma ligação entre estado de nutrição e inflamação, porventura com mediadores comuns. Hoje, sabemos que as citocinas pró-in-


flamatórias poderão ser os mediadores responsáveis simultaneamente pela actividade inflamatória da doença, bem como pela anorexia e hipercatabolis-mo conducentes à desnutrição característica de alguns doentes com DC14.

Este elo de ligação entre inflamação e nutrição é particularmente evidente na doença pediátrica em que uma das complicações mais frequentes é a des-nutrição com o atraso de crescimento. Estudos anteriores descrevem atraso de crescimento em cerca de 40% das crianças com DC15 com perda de massa gorda e magra em 60%16. Em cerca de 90% dos adolescentes observa-se uma diminuição da altura ou da velocidade de crescimento abaixo do percentil 3, mesmo antes do aparecimento de outras queixas da doença17,18. O atraso de crescimento persiste em 20-40% dos doentes e 7-30% fica com uma estatura abaixo do percentil 519. A intervenção nutricional pode fazer reverter estas al-terações20, mas uma percentagem substancial dos doentes fica com uma esta-tura final abaixo do seu potencial genético21. O atraso de crescimento tão fre-quentemente observado na DC diagnosticada em idade pediátrica, atribui-se não só à restrição calórica mas também ao efeito catabólico das citocinas pro-inflamatórias, características da doença activa e que, por sua vez, contribuem para a redução dos níveis da IGF (Insulin Growth Factor)-1 produzida a nível hepático22. Considerando estes parâmetros como os mediadores do atraso de crescimento observado em idade pediátrica, Akobeng e col23 foram avaliar o efeito da intervenção nutricional num grupo de 15 crianças com DC activa randomizadas para receberem uma dieta standard polimérica versus uma fór-mula isonitrogenada e isocalórica enriquecida com glutamina. Os níveis cir-culantes de IGF-1 encontravam-se significativamente diminuídos em ambos os grupos no início do estudo, mas nenhum dos tratamentos resultou numa normalização destes níveis. Adicionalmente, os AA também não observaram normalização de peso, parâmetros séricos de inflamação ou índices de Hormo-na de Crescimento (HC)-IGF123. O mesmo não aconteceu no estudo realizado por Bannerjee e col24 em que os AA observaram que a administração de NE resultava numa normalização precoce e progressiva dos parâmetros séricos de inflamação incluindo IGF-1 e PCR, antes de serem notadas algumas alterações do estado de nutrição.

No que respeita, o eventual papel que estes mediadores podem desempe-nhar na desnutrição da DII do adulto, Gronbaek e col25 também avaliaram o efeito da supressão do eixo hormono-metabólico HC-IGF1. Os autores medi-ram os níveis totais e livres das proteínas de ligação ao IGF-1/IGFBP (Insulin



Growth Factor Binding Protein) em doentes com CU e DC em actividade, tendo observado uma redução significativa, em comparação com adultos saudáveis. A terapêutica com corticóides contribuía para uma pequena reversão destas anomalias sem haver, contudo, uma normalização das mesmas. Assim, estes autores concluíram que as anomalias do estado de nutrição características dos doentes com DC activa não são reversíveis pela terapêutica convencional com corticóides25. Não existem estudos avaliando o efeito da intervenção nutricio-nal sobre estes mediadores hormonais.

A composição da NE pode ser outro dos mecanismos envolvidos através do qual a NE pode exercer uma actividade anti-inflamatória. Nas décadas de 70-80 houve vários estudos randomizados e controlados com placebo que demonstraram um efeito benéfico da NE no tratamento da DC em fase ac-tiva. Os resultados variam um pouco consoante o tipo de fórmula utilizada: assim, os primeiros estudos realizados utilizaram fórmulas elementares com o pressuposto de que as proteínas intactas poderiam ter maior antigenicida-de e, por esse motivo, induzir uma maior resposta imunológica/inflamatória. Esta hipótese caiu por terra quando se demonstrou que fórmulas poliméri-cas contendo proteína intacta eram igualmente eficazes. Quando comparada com a terapêutica convencional com corticóides, as 3 meta-análises realizadas demonstraram uma superioridade da terapêutica com corticóides26-28. Assim, a probabilidade de um doente entrar em remissão com corticóides ronda os 80%, o que sucede em 60 a 70% dos doentes tratados com NE e apenas em 20-30% dos doentes tratados com placebo. Isto sugere pois que a NE desempenha um papel importante como terapêutica primária na DC activa.

Um mecanismo de acção possível da NE como terapêutica primária da DC prende-se com o teor e tipo de gorduras da dieta. Assim, Gassull e col2 levan-tam a hipótese de que dietas com alto teor de ácidos gordos polinsaturados da série n-6 seriam menos eficazes do que dietas contendo ácidos gordos da série n-3 ou ácidos gordos mono-insaturados (p.e. ácido oleico, n-9). O ratio-nale para esta hipótese reside no facto de os ácidos gordos ingeridos na dieta serem dessaturados e elongados a nível hepático antes de serem incorporados nas membranas celulares sob a forma de ácido araquidónico (no caso de die-tas ricas em ácidos gordos n-6) ou docosahexanoico ou eicosapentanoico (no caso de dietas ricas em ácidos gordos da série n-3). Quando activadas as vias enzimáticas da ciclo ou da lipoxigenase, os mediadores da inflamação produ-


zidos (prostaglandinas, leucotrienos) vão ter uma acção mais ou menos pró-inflamatória de acordo com os lípidos precussores presentes nas membranas celulares. Assim, se as gorduras predominantes da dieta forem da série n-6, vão ser produzidas prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da série 4 que são mais pró-inflamatórios do que as prostaglandinas da série 3 e os leucotrienos da série 5 que predominam quando as gorduras da dieta são essencialmente da série n-3. Para testar esta hipótese foi realizado um estudo prospectivo29 em que doentes com DC activa recebiam: (1) uma dieta polimérica rica em ácido oleico (n-9), (2) uma dieta semelhante mas rica em ácido linoleico (n-6) ou (3) corticoterapia convencional. Analisando os resultados baseados na intenção de tratar, os AA verificaram que as taxas de remissão foram respectivamente 20%, 52% e 79%29. Estes resultados sugerem fortemente que o tipo de gorduras contido na dieta parece ser determinante na eficácia da dieta mesma. Porém, ao contrário do esperado, o ácido oleico não parece ter o efeito benéfico que se esperava. Re-formulando a hipótese inicial e considerando os resultados obtidos em estudos experimentais anteriores, parece que não será um único ácido gordo responsável ou não pela eficácia da dieta, mas sim um determi-nado perfil de gorduras contidas na dieta1. Por outro lado, o estudo em que se demonstrou que a administração de ácidos gordos mono-insaturados (série n-9) era benéfica, continha, não ácido oleico per se, mas sim azeite o qual para além de ácido oleico contém outras substâncias (p.e., compostos fenólicos ou outros componentes com propriedades anti-oxidantes)1.

Um outro mecanismo através do qual o tipo de gordura da dieta pode ter um efeito terapêutico benéfico, resulta do efeito que certos lípidos (p.e. gor-duras da série n-3 e n-9) podem ter na regulação do ciclo celular e na estimu-lação da apoptose dos linfócitos intra-epiteliais30. Uma das características do processo inflamatório da DC é a resistência dos linfócitos T ao processo de apoptose celular. É curioso realçar que este é um dos mecanismos de acção da terapêutica da DC com anti-TNF.

Finalmente, uma meta-análise realizada por Middleton e col31 sugeria for-temente que o conteúdo em ácidos gordos de cadeia longa podiam ter um efeito deletério sobre a actividade da doença, o mesmo não se passando com os triglicéridos de cadeia média (MCT - Medium Chain Triglycerides). Esta hipó-tese é como que reforçada pelos resultados de um outro estudo realizado por Bamba e col32 em que os AA verificaram que o conteúdo da dieta em gordura parecia ser determinante dos resultados obtidos: assim, doentes recebendo



dietas com baixo teor em gorduras (3 gr/dia) tiveram uma taxa de remissão de 80%, os que receberam um aporte médio (16,5 gr/dia) uma taxa de 40%, enquanto que com um aporte elevado (30 gr/dia) apenas se observou uma taxa de remissão de 25%. Estes resultados são de certa forma confirmados por Sakurai e col33 que observaram taxas de remissão de 70% utilizando dietas elementares com baixo teor de gorduras (1,5% do aporte energético) ou com dietas peptídicas contendo cerca de 25% de gorduras sobretudo sob a forma de MCTs.

Um outro mecanismo de acção através do qual a utilização de NE pode ser útil no tratamento da DC activa prende-se com a alteração da flora bacteriana. Este aspecto será abordado mais adiante, quando discutirmos a utilidade dos pre e probióticos.

Em conclusão, no que concerne ao mecanismo de acção da NE envolvido, tanto no tratamento da desnutrição como na redução da actividade inflama-tória, várias hipóteses se colocam: a interferência com o eixo HC-IGF-1 pode-rá estar envolvida, sobretudo na promoção do crescimento das crianças com atraso de crescimento, enquanto a modulação da actividade inflamatória pelo teor e tipo de gorduras administradas poderá ser responsável efeito anti-infla-matório/imunossupressor da NE nos doentes com DC activa.

Nos doentes com CU, não está demonstrado que a NE desempenhe algum papel na terapêutica primária destes doentes4.

Nutrição entérica no tratamento da DII – recomendações actuais

Com os dados da literatura actualmente disponíveis, podemos dizer que a NE pode ter um papel importante na terapêutica primária da DC activa não fistulizante, embora a probabilidade de resposta seja menor do que com a utili-zação de corticóides. Uma revisão Cochrane publicada recentemente34 em que foram analisados 4 ensaios incluindo 130 doentes com DC activa tratados com NE e 123 tratados com corticoterapia, confirmou os dados de meta-análises pré-vias: a probabilidade de um doente entrar em remissão com NE varia entre 53 e 70% após 3 a 6 semanas de tratamento, enquanto que a taxa de resposta com corticoterapia é superior a 80% ao fim de 2 semanas. Apesar da corticoterapia resultar numa melhoria clínica rápida, sabe-se hoje que a cicatrização endos-cópica e histológica das lesões ocorre raramente com este tipo de terapêutica. Por oposição, estudos recentes realizados em populações pediátricas, parecem


evidenciar que a NE pode resultar numa maior probabilidade de cicatrização das lesões da mucosa35,36. A localização da DC não é um factor prognóstico e a localização cólica não é um factor de não resposta à NE34. O período de remis-são é semelhante com um ou outro tipo de terapêutica34. Não existe evidência publicada de que a NE desempenhe algum papel na terapêutica primária da CU4. Existem ainda outras questões em aberto e para quais ainda não existe uma resposta: existem formas de doença em que a resposta é mais favorável? Quais os doentes que melhor respondem a este tipo de terapêutica? Qual o tempo necessário para obter e para manter a remissão? Terá de ser NE total ou poderá ser suplementar a uma dieta com alimentos correntes?

A adesão («compliance») pode também ser outro problema pois para haver uma ingestão próxima da quantidade recomendada, o doente tem, na maio-ria das vezes, de ser entubado. Um outro problema adicional prende-se com os custos, uma vez que estes produtos não são comparticipados pelo Sistema Nacional de Saúde e que, para contornar este problema a maioria dos doentes necessita de ficar internado.

Por fim e na era da terapêutica imunossupressora e biológica em que se dis-cute qual a atitude mais adequada, se a terapêutica «down-top» versus «top-down», na nossa opinião, a NE não deve ser a primeira opção terapêutica no doente com DC em fase activa. Excluem-se os casos de doença pediátrica em que a desnutrição e o atraso de crescimento podem ser complicações graves, potencialmente reversíveis com NE, por vezes prescrita em simultâneo com outras formas de terapêutica médica. De acordo com as recomendações publi-cadas recentemente pela Sociedade Europeia de Nutrição Entérica e Parenté-rica (ESPEN)4, crianças com atraso de crescimento definido como altura < per-centil 3 ou crescimento <4 cm/ano durante 2 ou mais anos, bem como atraso na idade óssea, têm indicação para períodos de NE durante 4-6 semanas, forne-cendo cerca de 1000 Kcal/dia e/ou NE nocturna como suplemento a uma dieta corrente. Este tipo de tratamento deve ser realizado antes do encerramento epi-fisário e deverá ser repetido periodicamente, de acordo com as necessidades e resultados obtidos4. Está demonstrado que a intervenção nutricional diminui a necessidade de corticoterapia e pode reverter o atraso de crescimento em mais de 50% das crianças tratadas, com aumentos a nível dos 3 compartimentos cor-porais, nomeadamente com ganho de massa magra20,37.

Nos doentes adultos com DC em fase activa e que apresentam desnutri-ção moderada a grave, a opção de NE não deve ser esquecida e provavelmente



prescrita concomitantemente com outras formas de tratamento – imunossu-pressão e/ou terapêutica biológica. Uma outra indicação para NE em doentes com doença activa é a contra-indicação médica para corticoterapia e/ou recu-sa do doente. Nos doentes com doença estenosante, a NE pode estar indicada, em simultâneo com outras formas de terapêutica médica e/ou cirúrgica4,10. Em termos de estudos clínicos, não existem argumentos de que as fórmulas específicas (enriquecidas em omega 3, TGF-b2, glutamina ou com um teor de gorduras diferente) sejam superiores às fórmulas poliméricas standard, pelo que se recomenda a prescrição destas últimas4.

Nutrição parentérica (NP) na DII – recomendações actuais

Tal como na maioria das situações clínicas, a NP como terapêutica adju-vante4,10 está apenas indicada quando existe uma contra-indicação para a NE nomeadamente na doença obstrutiva grave ou quando existem fístulas enté-ricas altas e complexas. Estas duas situações associam-se frequentemente a desnutrição grave e requerem frequentemente cirurgia. As complicações pós-operatórias são significativamente mais frequentes nos doentes malnutridos, definidos como IMC<18,5 Kg/m2, perda ponderal >10% nos últimos 3-6 meses e/ou albumina plasmática inferior a 3 gr/dl. Em qualquer destes casos a NP deve ser prescrita precocemente, no pré-operatório, não devendo atrasar o mo-mento da cirurgia e deve-se prolongar pelo pós-operatório até haver evidência de que o tubo digestivo está funcionante4.

De seguida serão abordadas outras formas de intervenção nutricional, com nutrientes específicos, que poderão vir a ter alguma utilidade no tratamento da doença activa ou na prevenção da recidiva.

Pre e probióticos no tratamento da DII

Tal como definido por Fuller em 199238, um probiótico é um suplemento oral de microrganismos vivos que vai modificar o ecossistema do hospedeiro e ser benéfico para o mesmo. Na medida em que se aceita que um dos factores desencadeantes na CU e na DC poderá ser um microrganismo em interacção com uma susceptibilidade imunológica particular, faz sentido pensar que a modificação dessa mesma flora intestinal possa ser útil no tratamento da DII,


tal como sugerido por estudos experimentais prévios37,38. São vários os pre-parados de probióticos que foram já utilizados na DII. Um dos produtos mais extensamente investigados na terapêutica da DII é o VSL#3 o qual contém 5x1011 de bactérias liofilizadas/gr de 4 estirpes diferentes de Lactobacillus (L. plantarum, L. acidophilus, L. casei e L. delbruecckii), 3 estirpes de Bifidobacte-rium (B. longum, B. breve e B. infantis) e uma estirpe de Streptococcus salivaris. Estudos preliminares com este preparado sugerem efeitos benéficos como terapêutica de manutenção na CU, particularmente eficazes na terapêutica da «pouchitis»41. Existem formas de «pouchitis», crónicas, recidivantes e re-fractárias à terapêutica convencional com metronidazole. A causa exacta não é conhecida mas parece relacionada com uma hiperproliferação bacteriana nociva para a mucosa do reservatório ileal. Giochetti e col em 200042 num es-tudo randomizado e controlado com placebo, observaram que a administra-ção de VSL#3 é útil para manter a remissão da «pouchitis» crónica recorrente, cuja remissão foi induzida com a terapêutica convencional com antibióticos. Após um período de seguimento de 9 meses, 100% dos doentes tratados com placebo tinham recidivado o que apenas tinha sucedido em 20% dos doentes tratados com VSL#3. Os mecanismos envolvidos são vários e parecem envolver um aumento na expressão da interleucina anti-inflamatória IL-10, bem como uma diminuição das citocinas pró-inflamatórias, da sintetase do óxido nítrico e de várias metaloproteinases43. Assim, uma revisão recente sobre a utilidade de probióticos em doentes com «pouchitis» crónica, parece demonstrar que a antibioterapia com metronidazole é útil para induzir a remissão enquanto que a terapêutica crónica com VSL#3 evita a recidiva frequente. Mais recentemen-te, os mesmos autores reportaram a utilização profilática do mesmo prepara-do em doentes com bolsa íleo-anal mas sem história prévia de «pouchitis»43. Verificaram que apenas 10% dos doentes que fizeram a profilaxia com VSL#3 vieram a desenvolver «pouchitis» aguda o que sucedeu em 40% dos doentes a quem foi administrado placebo. Para além deste efeito, verificaram ainda que os doentes tratados com VSL#3 tinham menor número de dejecções diá-rias e melhor qualidade de vida de acordo com o IBDQ43. Por outro lado se a utilização de probióticos é útil na prevenção da recidiva da «pouchitis», cujo mecanismo etiopatogénico é sobreponível ao da CU, será também importan-te testar a utilidade dos probióticos na prevenção da reactivação em doentes com CU. É seguramente uma área promissora em que novos avanços serão feitos nos próximos anos.



Uma outra área em que se testou o potencial benefício dos probióticos na DII foi na prevenção da recidiva ao nível da anastomose na cirurgia de ressec-ção na DC. Assim, num estudo randomizado e controlado com placebo, Prante-ra e col44, foram examinar se a administração de Lactobacillus GG por via oral e durante um ano, podia diminuir a probabilidade de recidiva anastomótica em DC operados ou, pelo menos, a gravidade da mesma. Os resultados mostraram que nenhum destes aspectos parecia ser influenciado pela administração des-te probiótico. Mais recentemente, Marteau e col45 realizaram um estudo seme-lhante mas utilizando um outro preparado – Lactobacillus johnsonnii adminis-trado durante 6 meses. Os resultados foram igualmente negativos na medida em que os doentes a quem foi administrado o probiótico não tiveram menos recorrências endoscópicas do que aqueles a quem foi administrado placebo. Um aspecto importante a ter em mente é que o facto de um determinado pre-parado de probióticos ser eficaz na terapêutica da DII não significa que outros probióticos, com diferente composição, também o sejam. Isto pode constituir a explicação para os resultados negativos obtidos nestes últimos dois estu-dos referidos, por oposição ao que tinha sido observado com a utilização do VSL#3.

Uma outra forma de se estimular a proliferação de estirpes probióticas no lúmen intestinal do hospedeiro, é de administrar substâncias que favorecem o seu crescimento, i.e., prebióticos – fructo-oligossacáridos (FOS). Para ser con-siderado um prebiótico um determinado substrato deve de obedecer aos se-guintes critérios: (1) não deve ser hidrolizado ou absorvido no estômago ou in-testino delgado, (2) deve ser selectivo para certas estirpes de bactérias do cólon e estimular o seu crescimento e (3) deve ser capaz de alterar a microflora para uma composição mais saudável, resultando em efeitos luminais e sistémicos benéficos para o hospedeiro46. Num estudo duplamente cego e em cross-over, Welters e col47 observaram que os doentes com anastomose íleo-anal que re-ceberam insulina (FOS) tinham, quando comparados com os doentes tratados com placebo, níveis mais elevados de butirato, pH fecal mais baixo e menores concentrações nas fezes tanto de Bacteroides fragilis como de ácidos biliares secundários. Estas alterações foram acompanhadas por uma diminuição da actividade inflamatória, tanto do ponto de vista clínico como endoscópico. Num outro estudo controlado com placebo, Kanauchi e col48 observaram que a administração diária de cevada (30-40 gr/dia durante 4 semanas) em doen-


tes com CU activa moderada a grave, resultava num efeito benéfico o que era acompanhado com um aumento de excreção fecal de Bifidobacterium spp e de Eubacterium limosum. Num estudo mais recente publicado em 2006 por Lindsay e col49, os autores suplementaram 10 doentes com DC moderadamen-te activa (índice Harvey Bradshaw>5) com 15 gr de FOS durante 3 semanas, para além da medicação e alimentação habituais. Os AA avaliaram a produ-ção da citocina anti-inflamatória IL-10 pelas células dendríticas da mucosa rectal bem como a expressão dos Toll-like receptor (TLR). Ao fim de 3 semanas de tratamento houve uma diminuição significativa do índice de Harvey Bra-dshaw nos doentes tratados com FOS com 4/10 doentes tratados a entrarem em remissão clínica. Os efeitos secundários de flatulência apenas surgiram num pequeno número de doentes. Como seria de esperar a concentração fecal de bifidobactéria aumentou significativamente nos doentes suplementados com FOS, embora não fosse encontrada correlação entre este parâmetro e a melhoria clínica. Os AA observaram ainda nos doentes suplementados com FOS um aumento nas concentrações de IL-10, embora as concentrações de IL-6 e IL-12 se mantivessem inalteradas. Paralelamente, foi também possível docu-mentar um aumento na expressão dos TLR2 e TLR4. Assim, os AA concluíram que a administração deste prebiótico na DC em fase activa pode ser benéfica, tal como seria, provavelmente a administração de bifidobactéria, uma vez que só se verificou um aumento nas concentrações fecais e da mucosa em bifido-bactérias nos doentes que entraram em remissão49. A razão pela qual apenas alguns doentes respondem a este tipo de terapêutica não é ainda clara.

Outro mecanismo através do qual a administração de prebióticos/fibra pode ter um papel benéfico na terapêutica da DII consiste no facto de que a fermentação desta fibra originar ácidos gordos de cadeia curta (propionato, butirato e acetato) os quais constituem metabolitos preferenciais dos colono-citos. Daí que Fernandez-Banares e col50 tenham demonstrado que a adminis-tração oral da fibra solúvel Plantago ovata é tão eficaz como a administração de salicilatos para manter a remissão em doentes com CU. Outros estudos de-monstraram que a administração de AGCC em enemas era eficaz em doentes com proctites refractárias à terapêutica com salicilatos51. Um dos mecanismos de acção através do qual a administração de butirato é eficaz no tratamento da CU resulta do facto deste composto ter a capacidade de inibir o factor de trans-crição NFkB e, por este motivo, inibir directamente a produção de citocinas envolvidas no processo inflamatório52. Tal como observado com alguns lípidos,



um estudo experimental recentemente publicado demonstrou que o butirato também tem a capacidade de estimular a apoptose dos linfócitos T através da estimulação da proteína pró-apoptótica Bcl252.

Terapêutica com anti-oxidantes

Há cada vez mais evidência que as espécies reactivas de oxigénio são me-diadores directos do processo inflamatório local e sistémico, presentes na DII. Durante o processo imunológico são recrutados e activados polimorfonuclea-res que infiltram a mucosa intestinal e produzem radicais livres de oxigénio. Estas moléculas são altamente reactivas e causam danos tecidulares e celu-lares, ultrapassando as capacidades anti-oxidantes defensivas do organismo. Este constituiu o argumento para Aghdassi e col53, realizarem o primeiro estu-do randomizado e controlado destinado a examinar o efeito da suplementa-ção com anti-oxidantes em doentes com DII. Assim, 57 doentes com DC inacti-va ou com actividade ligeira mas com evidência bioquímica de stress oxidativo foram randomizados para receberem 800 mg/dia de vitamina E e 1 gr/dia de vitamina C, versus placebo durante 4 semanas. Nos doentes suplementados, todos os parâmetros bioquímicos indicadores de stress oxidativo diminuíram de forma significativa, enquanto que os níveis plasmáticos das vitaminas E e C aumentaram substancialmente. No que concerne a actividade clínica da doença, não se observaram diferenças em quaisquer dos grupos. Este estudo preliminar parece indicar que as reservas anti-oxidantes estão diminuídas nos doentes com DII e que uma suplementação poderá ser benéfica.

Fórmulas enriquecidas em TGF-b2

Em estudos não controlados54, a administração de fórmulas enriquecidas com este nutriente, resultaram numa diminuição da inflamação da mucosa com diminuição na produção local de citocinas pró-inflamatórias no cólon e no iléon e com um aumento dos níveis de RNAm de TGF-b2. No momento, estes resultados não têm ainda aplicabilidade clínica.


Vitaminas do complexo B e prevenção do risco de trombose venosa

Níveis plasmáticos elevados de homocisteína são hoje considerados como um factor de risco independente para a trombose vascular, tanto arterial como venosa55. São diversos os estudos que reportam níveis elevados deste aminoá-cido em doentes com DII o que poderia ser uma explicação para o risco aumen-tado de trombose vascular nestes doentes. Atendendo, a que a suplementação com folatos, vitamina B12 e piridoxina (vitamina B6) tem-se demonstrado efi-caz na redução dos níveis de homocisteinémia em vários contextos, é provável que em doentes com DII, os quais por si só têm maiores probabilidades de ser deficientes neste tipo de vitaminas, esta suplementação vitamínica possa também ser eficaz na prevenção de acidentes tromboembólicos56.

Em conclusão, podemos dizer que a nutrição continua a desempenhar um papel importante no manejo do doente com DII. É importante sublinhar que, na grande maioria dos doentes, não devem ser recomendadas dietas restritivas, sem fibra ou lactose, porque podem estar na origem de desequilíbrios importantes, nomeadamente de micronutrientes6. A nutrição artificial, entérica ou parenté-rica, é utilizada na maioria das vezes como terapêutica adjuvante57,58. A NE pode também ser utilizada como terapêutica primária em doentes com DC, sobretudo na população pediátrica em que o atraso de crescimento é uma complicação fre-quente. Existe ainda evidência, clínica e experimental que alguns nutrientes es-pecíficos (pre e probióticos, ácidos gordos de cadeia curta) poderão ser úteis como terapêutica primária da DII, tanto na fase activa como para prevenir a recidiva.

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Terapêutica da colite ulcerosa com

actividade ligeiraLourdes Tavares

Lourdes Tavares

terapêutica da colite ulcerosa com actividade ligeira��

O tratamento da Colite Ulcerosa (CU) envolve a análise dos potenciais be-nefícios e riscos das diferentes intervenções.

Os ensaios randomizados controlados têm aumentado de importância como base de decisão na abordagem terapêutica. Os ensaios estratificam os doentes de acordo com factores presumivelmente associados ao prognóstico. Tais variáveis incluem a extensão (proctite, colite esquerda, pancolite) e a gra-vidade da doença (ligeira, moderada, grave e fulminante); em geral, não são incluídos factores tais como a duração da doença, o seu curso, a resposta a terapêuticas anteriores, a utilização de terapêutica de manutenção prévia, que são dados que o clínico deve ter em conta na escolha da estratégia terapêutica. Assim os ensaios fornecem linhas orientadoras gerais para a decisão da tera-pêutica mas a escolha do tratamento mais apropriado vai também depender do contexto clínico e da experiência pessoal do médico assistente.

O objectivo da terapêutica é o controlo dos sintomas, com indução da re-missão e sua manutenção, reduzindo as complicações e evitando a cirurgia.

Neste capítulo iremos focar a terapêutica da CU com actividade ligeira.

Aminossalicilatos

Os aminossalicilatos são, neste momento, a primeira opção terapêutica, para induzir e manter a remissão, na CU com actividade ligeira a moderada1,2.

A sulfassalazina, formada por uma molécula de sulfapiridina unida, por li-gação azotada, a uma molécula de 5-aminossalicilato (5-ASA/messalazina), foi a primeira formulação de 5-ASA a mostrar-se eficaz na CU; originalmente uti-lizada para o tratamento da artrite reumatóide, é usada há mais de 30 anos no tratamento da doença inflamatória do intestino (DII). A sua acção ocorre pri-mariamente no cólon, pela acção de bactérias azo-redutase, que transformam a sulfassalazina em sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico. A sulfapiridina fun-ciona como transportador do 5-ASA, molécula com actividade anti-inflama-tória3. A sulfapiridina tem sido responsabilizada por significativo número de efeitos adversos (rash cutâneo, fotossensibilidade, depressão medular e agra-nulocitose) e de intolerância gastrintestinal. O reconhecimento destes factos levou ao aparecimento de formulações de 5-ASA/messalazina, que continuam a utilizar as bactérias do cólon para libertar a molécula activa, mas sem sulfa-piridina: umas utilizam moléculas transportadoras inertes, unidas ao 5-ASA por ligações azotadas (olsalazina, balsalazina) e outras com revestimentos que


permitem uma libertação controlada de 5-ASA, de forma retardada ou prolon-gada.

A olsalazina consiste em duas moléculas de 5-ASA, unidas por ligação azo-tada, enquanto que na balsalazide o 5-ASA está unido por ligação azotada a um derivado do ácido benzóico.

Os fármacos de libertação controlada utilizam várias formulações:– Microgrânulos, formados por uma membrana de etilcelulose, que se

dissolve quando hidratada, permitindo uma libertação lenta de 5-ASA, pH independente, desde o duodeno até ao recto.

– Revestimento de resina, gastrorresistente (Eudragit), que se dissolve com diferentes valores de pH intra-luminal, permitindo a libertação de messalazina, com pH>6, no iléon (Eudragit L) ou, com pH>7, no iléon dis-tal e cólon (Eudragit S) (Tabela).

Várias meta-análises e revisões têm avaliado a eficácia dos aminossalicila-tos no tratamento da CU.

Uma das primeiras meta-análises, de ensaios controlados, que comparou as diferentes formulações de 5-ASA, sulfassalazina e placebo não mostrou diferen-ça entre a sulfassalazina e as novas preparações de 5-ASA, na indução da remis-são na CU4. Os autores concluíram também que 5-ASA, em dose superior a 2 g/d era superior ao placebo. Estes dados foram posteriormente confirmados.

A absorção das diferentes formulações de 5-ASA é semelhante, não havendo na literatura dados que suportem a superioridade de qualquer dos fármacos5.

Tabela: 5-aminosalicilatos(5-ASA)usadosnotratamentodacoliteulcerosa

Sulfassalazina 5-ASA+Sulfapiridina Libertaçãonocólon

Asacol(EudragitS) 5-ASA-revestimento Libertaçãonocólon

pHsensível(pH>7)

Salofalk/Claversal(EudragitL) 5-ASA-revestimento Libertaçãonoiléonecólon

pHsensível(pH>6)

Pentasa(microgrânulos) Microgrânuloscom Libertaçãonojejuno,iléon

libertaçãolenta ecólon

Lourdes Tavares


Embora os ensaios com messalazina, de libertação controlada, tenham con-siderado como dose de indução 4 a 4,8 g/d6, dados recentes da literatura não demonstraram benefício com doses superiores a 3 g/d7. O mesmo estudo não encontrou diferença significativa entre doses de messalazina de 1,5, 3 ou 4,5 g/d.

O início de acção pode ser lento podendo a eficácia máxima só ser observa-da às 4 semanas.

A administração rectal de 5-ASA, é uma alternativa à terapêutica oral, sen-do a primeira opção na colite distal, ligeira ou moderada. Numa revisão das diferentes opções terapêuticas na colite distal, Cohen e col8, verificaram que a eficácia das formulações tópicas na indução da remissão, era consistentemen-te maior do que as formulações orais. As formulações tópicas existem sob a forma de supositórios, clisteres de retenção e espuma. Os supositórios são so-bretudo usados nas formas de proctite, enquanto que os clisteres e a espuma são utilizados na colite esquerda, pois permitem a libertação de messalazina até ao ângulo esplénico. A retenção dos clisteres pode ser um problema nos doentes com grande inflamação rectal; a messalazina em espuma tem permi-tido ultrapassar algumas destas situações. No que diz respeito à dose a utilizar e apesar de estarem disponíveis formulações entre 500 mg e 4 g, na recente revisão de Cohen e col8,10 não foi encontrada vantagem na utilização de clis-teres ou supositórios em dose superior a 1 g/d. Dados recentes da literatura8,9 mostram que a messalazina tópica é mais eficaz que os corticosteróides rectais na indução da remissão na colite distal. No entanto, a combinação de messa-lazina e corticóides tópicos pode ser útil para induzir a remissão em doentes refractários a um ou outro fármaco.

A associação de terapêutica tópica e sistémica parece melhorar a resposta e deve ser considerada nos doentes, com colite distal, que não respondem à monoterapia ou nas formas extensas de colite com sintomas de urgência e tenesmo11.

Os 5-aminossalicilatos são também a terapêutica de primeira linha para a manutenção da remissão, na CU2. Os ensaios não são claros na dose e a formu-lação óptima para a manutenção da remissão8. Muitos autores advogam, que se deve usar na manutenção da remissão a mesma dose usada na indução, enquanto outros, sugerem uma redução de 50%12. Na colite distal, os autores reduzem gradualmente a frequência da terapêutica tópica, até identificarem a frequência mínima semanal para manter a remissão. Tem sido sugerido pas-sar da terapêutica tópica a oral mas verifica-se que, a maior parte dos doen-


tes, que necessitaram de terapêutica tópica para entrarem em remissão, vão continuar a necessitar de fazerem, algumas vezes por semana, administração tópica de messalazina8.

Um dos maiores desafios no tratamento da DII é o de convencer o doente a manter a terapêutica, na fase quiescente da doença, para evitar recidivas e complicações a longo prazo. Em estudos prospectivos verifica-se que os índices de adesão à terapêutica são baixos (40-60%) e que cerca de 60% dos doentes cumprem menos de 70% da sua prescrição13. As formulações de 5-ASA existen-tes têm o inconveniente de necessitarem de várias doses diárias, o que contri-bui para uma má adesão dos doentes. Novas estratégias têm sido estudadas, para melhorar a adesão, dos doentes:

1. Formulações com doses elevadas (800 mg/comprimido);2. Esquemas de administração uma vez ao dia com as formulações exis-

tentes; 3. Novas formulações com novas dosagens de libertação prolongada.A eficácia de doses elevadas de 5-ASA foi estudada em dois ensaios contro-

lados, duplamente cegos, ASCEND I e ASCEND II, que compararam 4,8 g/d de messalazina (2x800 mg/3 x/d) com 2,4 g/d (2x400 mg/3 x/d) em mais de 400 doentes, com colite com actividade ligeira a moderada14,15, tendo verificado que na colite com actividade ligeira não havia diferença significativa (51,3% vs 55,9% para doses de 2,4 e 4,8 g respectivamente).

Saquetas de grânulos contendo 1,5 g de messalazina16 que permite uma administração 2 x/dia, foram comparadas com comprimidos de 500 mg ad-ministrados 3 x/dia verificando-se serem semelhantes os índices de remissão (67% vs 62,9%).

Sandborn e col17 apresentaram dados da análise de dois estudos de fase 3, multicêntricos, prospectivos, randomizados, duplamente cegos contra pla-cebo, envolvendo uma nova formulação de messalazina – SPD476. Esta nova formulação que tem 1,2 g/cápsula de messalazina, é revestida por um políme-ro gastrorresistente, hidro e lipofílico, (MMX), que permite a libertação, lenta e contínua, do produto ao longo de todo o cólon. Nestes ensaios os doentes receberam 2,4 g/d (1 ou 2 x/d), 4,8 g/d (1 x/d) ou placebo 37% dos doentes que receberam 2,4 g/d entraram em remissão em comparação com 17,5% do grupo placebo. Com 4,8 g/d obtém-se percentagem de remissão semelhante (35,1%). O medicamento foi bem tolerado em qualquer regime.

Lourdes Tavares


O ensaio de Sandborn18 analisa a eficácia desta nova formulação em doentes previamente expostos ao 5-ASA. Esses doentes, com 2 g/d de 5-ASA e com do-ença activa, foram comparados com doentes randomizados, 5-ASA – naive. Não houve diferenças na percentagem de remissão entre os dois grupos e as duas populações tiveram percentagem de remissão significativamente superiores ao grupo placebo. No estudo de Lichtenstein19 os doentes foram estratificados em relação à gravidade, verificando-se que esta não é um factor preditivo de res-posta. Assim à 8ª semana, comparando com placebo, uma percentagem maior de doentes com colite com actividade ligeira, que receberam 2,4 g/d de SPD476, entravam em remissão, observando-se uma maior eficácia com doses de 4,8 g/d. Na doença com actividade moderada, qualquer das doses, permita percentagem de remissão significativamente maior que com placebo. Há assim a sugestão de que um grande espectro de actividade pode ser tratado com este novo agente. Por outro lado, dados dos diferentes estudos, demonstraram que a extensão da doença não interfere com a percentagem das remissões20.

A implicação clínica destes dados é importante: uma terapêutica numa única administração, com redução do número de comprimidos, com a mesma ou maior eficácia e possibilidade duma maior adesão.

Corticosteróides

Quando não há resposta aos aminossalicilatos os corticosteróides podem ser utilizados, podendo ser administrados sob a forma tópica ou sistémica.

A primeira demonstração da eficácia dos corticóides foi feita por Truelove e Witts num ensaio controlado com 210 doentes com CU activa, com diferentes graus de actividade21. Neste ensaio, 41% dos doentes que recebiam 100 mg/d de cortisona estavam em remissão clínica, às 6 semanas; no grupo que recebia placebo, só 16% estavam em remissão, no mesmo período. A proporção dos doentes que melhoravam nos dois grupos era de 69 e 41% respectivamente. Os doentes com doença com actividade ligeira tinham uma melhor resposta do que os doentes com colite grave. Este ensaio original de Truelove e Witts foi confirmado por numerosos ensaios posteriores, que, consistentemente, obti-veram resultados semelhantes.

A dose de corticóides a administrar foi avaliada por Baron e col22 num ensaio randomizado, que envolveu 58 doentes com CU activa, com actividade ligeira ou moderada, em que comparava a eficácia de 20, 40 e 60 mg/d de prednisona,


durante três a cinco semanas. Cerca de 65% dos doentes tratados com 40 ou 60 mg/d, entravam em remissão clínica enquanto que no grupo dos doentes tratados com 20 mg/d só 30% entravam em remissão. Estes resultados suge-rem que a dose eficaz de corticosteróides orais se situa entre 25 e 60 mg/d. No entanto, os efeitos secundários são significativamente mais frequentes no grupo tratado com 60 mg/d do que nos grupos com 40 ou 20 mg/d de pred-nisona. Assim os autores sugerem que 40 mg/d de prednisona seria a dose óptima para o tratamento, em ambulatório, dos doentes com CU activa. Uma vez decidido iniciar terapêutica com corticosteróides, deve-se utilizar a dose terapêutica eficaz (40 mg/d); não há evidência de que baixas doses previnam os efeitos secundários e por outro lado, estas levam à ineficácia de tratamen-to. Um prematuro desmame dos corticosteróides, antes de obter uma resposta clínica completa, pode levar a recidivas precoces23. Portanto, os corticosteróides devem ser mantidos em dose terapêutica até à remissão clínica (geralmente duas semanas) e só depois iniciar o desmame progressivo.

No que concerne à terapêutica tópica, a administração rectal de corticóides pode ser uma abordagem terapêutica importante, quer como terapêutica pri-mária, na colite distal, quer como adjuvante, na colite extensa. Ensaios contro-lados sugerem um ganho de eficácia de 30% nos corticóides tópicos em relação ao placebo24.

Formulações diferentes de corticosteróides têm sido administradas, por via rectal, sob a forma de supositórios, clisteres de retenção e espuma. De uma maneira geral os supositórios são utilizados no tratamento das proctites e os clisteres e espuma na colite esquerda. Têm sido estudados sob a forma tópica: hidrocortisona, beclometasona, betametasona, prednisolona e budesonido.

O budesonido é um novo corticosteróide sintético, com uma actividade anti-inflamatória local potente, mas com um efeito sistémico menor do que os corticosteróides convencionais25. O budesonido, em clister, tem índices de remissão entre 20 a 50%, não se verificando, no entanto, eficácia, na manuten-ção da remissão, aos 6 meses25. O budesonido, sob a forma oral, tem-se mostra-do menos eficaz, sobretudo na colite esquerda. Como causa deste resultado, é apontada a quantidade insuficiente do fármaco encontrada no cólon esquer-do, devido à baixa dose ou à libertação demasiado lenta do fármaco26.

Quando comparados directamente, as várias formulações, mostraram res-postas clínicas e endoscópicas semelhantes27. Neste mesmo trabalho, Marshall e col, verificaram que, os corticosteróides, eram menos eficazes que o 5-ASA tó-

Lourdes Tavares


pico, pelo que os aminossalicilatos, devem ser a primeira escolha terapêutica na colite distal.

Os corticosteróides não são eficazes, nem estão indicados na prevenção da recidiva na CU28.

Probióticos

Os probióticos são microrganismos vivos, atenuados ou modificados, que vão alterar o ecossistema do hospedeiro para benefício do mesmo.

Na DII a importância da microflora intestinal na propagação da inflamação crónica é reconhecida, sendo aceite que um dos factores desencadeantes da doença, possa ser um microrganismo em interacção com uma susceptibilida-de imunológica particular. Faz sentido portanto, pensar que a modificação da flora intestinal possa ser útil no tratamento da DII, como já foi sugerido por estudos experimentais29-31.

Foram efectuados vários estudos, com probióticos, em doentes com DII. Um dos produtos mais utilizados nos ensaios na DII é o VSL#3 que contém 4 estirpes diferentes de Lactobacillus (L. plantarum, L. acidophilus, L. casei e L. del-bruecckii), 3 estirpes de Bifidobacterium (B. longum, B. breve e B. infantis) e uma estirpe de Streptococus salivaris. Estudos preliminares com este probiótico su-gerem efeitos benéficos como terapêutica de manutenção na CU32. O benefício foi sobretudo evidente no tratamento da «pouchite». Giochetti e col33, num estudo randomizado e controlado com placebo, verificaram que o VSL#3 era útil para manter a remissão da «pouchite» crónica recorrente, cuja remissão foi induzida com antibióticos; após 9 meses 100% dos doentes tratados com placebo tinham recidivado o que só tinha acontecido a 20% dos doentes tra-tados com probiótico. Se os probióticos são úteis na prevenção da recidiva da «pouchite», cujo mecanismo etiopatogénico é sobreponível ao da CU será im-portante avaliar a eficácia dos probióticos na prevenção das recidivas na CU. Estes estudos são encorajadores e justificam a realização de novos ensaios.

Antibióticos

Ao longo das últimas décadas tem aumentado a evidência do papel das bactérias na patogénese das doenças inflamatórias34. Os doentes com CU e do-ença de Crohn (DC) têm uma maior aderência à mucosa de bactérias anaeró-


bias e Enterobacteriaceae, bem como uma perda de tolerância imunológica as bactérias comensais35. O papel dos antibióticos no tratamento da CU tem sido menos documentado do que na DC. O uso de antibióticos tem sido estudado comparando a sua acção com a acção da terapêutica convencional ou como adjuvante desta terapêutica36,37. Ao contrário do que acontece na colite grave, na CU com actividade ligeira a moderada, a maior parte dos ensaios controla-dos não conseguiram comprovar benefício em termos de melhoria da doença. Assim Turunan e col36 estudaram doentes em ambulatório, durante 6 meses, utilizando como terapêutica adjuvante ciprofloxacina, na dose de 500 a 750 mg/duas vezes ao dia, comparando com placebo. Os autores verificaram que no grupo tratado com o antibiótico 21% não tinham resposta em comparação com 44% de não resposta no grupo tratado com placebo. Sugeriam então que a adicção de ciprofloxacina melhorava a resposta clínica nos doentes tratados com mesalamina. Estes dados não foram confirmados posteriormente.

Quando comparado com a terapêutica convencional, os antibióticos, não mostraram benefício37.

Com base nos dados existentes na literatura neste momento, o uso de an-tibióticos, como rotina, não pode ser advogado, como terapêutica primária ou adjuvante, na CU com actividade ligeira ou moderada.

Nicotina

A ideia de que o tabaco seria um factor de protecção em relação ao desenvol-vimento da CU tem resistido ao tempo. Algumas séries têm sido publicadas, de-monstrando o efeito protector do tabaco não só no desenvolvimento38,39 como no curso da doença40. Ao contrário dos fumadores, os ex-fumadores têm maior possibilidade de desenvolverem formas mais graves e mais extensas de colite, acreditando, alguns autores, que este último grupo contribuiria para o segundo pico de incidência da CU que surge em doentes com mais de 40 anos41.

Vários ensaios controlados têm surgido a avaliar a eficácia da nicotina trans-dérmica na CU com actividade ligeira a moderada. Uma revisão Cochrane42 publicada recentemente, analisou os ensaios publicados de 1970 a 2003, selec-cionando os ensaios controlados com placebo ou terapêutica standard (messa-lazina, corticosteróides). Nesta revisão foi seleccionada uma meta-análise de dois ensaios, em que 71 doentes foram randomizados para fazer nicotina transdérmi-ca (15 a 25 mg/d) e 70 placebo verificando-se uma diferença significativa a favor

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do tratamento com nicotina. Após 4 a 6 semanas de tratamento 19/71 doentes tratados com nicotina estavam em remissão enquanto no grupo de placebo só 9/70 atingiram a remissão no mesmo período (QR=2,56, 95% CI 2,02-6,45). Nos doentes com colite esquerda o odds ratio foi de 2,31 (95% CI 1,05-5,10). Quando comparada com a terapêutica médica standard (messalazina/prednisona) não se comprovou benefício na utilização da nicotina transdérmica. Após 4 a 6 semanas de tratamento, estavam em remissão clínica ou endoscópica, 34/63 doentes tra-tados com terapêutica standard e 33/66 doentes tratados com nicotina (QR=0,77, 95% CI 0,71-2,14). Por outro lado, no grupo dos doentes tratados com nicotina veri-ficaram-se um maior número de doentes que abandonaram o ensaio do que nos grupos placebo e terapêutica standard (QR=5,82, 95% CI 1,66-20,47), bem como um maior número de efeitos secundários (QR=3,54, 95% CI 2,07-6,08).

Com os dados da literatura actual disponíveis pode-se dizer que a nicotina transdérmica é superior ao placebo na indução da remissão da CU com acti-vidade ligeira a moderada. Não se verifica, no entanto, vantagem significativa da nicotina em relação à terapêutica standard. A nicotina mostrou-se ineficaz na manutenção da remissão43.

A nicotina transdérmica poderá ser recomendada, em casos muitos selec-cionados de doentes com CU com actividade ligeira ou moderada refractária, que não responde nem ao 5-ASA nem aos corticóides.

Dado o impacto negativo na saúde pública o tabaco nunca deve ser reco-mendado.

Óleo de peixe

Os ácidos gordos ingeridos na dieta são dessaturados a nível hepático antes de serem incorporados nas membranas celulares sob a forma de áci-do araquidónico (dietas ricas em ácidos gordos n-6) ou docosahexanoico ou eicosapentanoico (dietas ricas em ácidos gordos n-3). Quando activadas as vias enzimáticas da ciclo ou da lipoxigenase, os mediadores da inflamação produzidos (prostaglandinas, leucotrienos) vão ter uma acção mais ou menos pró-inflamatória de acordo com os lípidos precussores presentes nas membra-nas celulares. Se as gorduras predominantes da dieta forem n-6, produzem-se prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da série 4 que são mais pró-inflama-tórios do que as prostaglandinas da série 3 e os leucotrienos da série 5 que se produzem quando as gorduras da dieta são predominantemente da série n-3.


Níveis aumentados de prostaglandinas pró-inflamatórias e leucotrienos podem ser encontrados na mucosa do cólon na CU. Foi levantada a hipótese de que dietas ricas em ácidos gordos n-3 poderiam ter um efeito terapêutico nas doenças inflamatórias do intestino, por diminuírem a produção dos me-diadores pró-inflamatórios. Numerosas preparações de óleo de peixe (ricas em ácidos gordos n-3) foram testadas em doentes com CU44,45. Recentemente foi publicada uma revisão dos ensaios com ácidos gordos n-3 na DII. Foram anali-sados 13 ensaios controlados e os dados não permitiram tirar conclusões sob a eficácia na remissão ou diminuição da recidiva46.

Ácidos gordos de cadeia curta

Os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), propionato, butirato e acetato, constituem os metabolitos preferenciais dos colonocitos. Por outro lado, o bu-tirato, tem também a capacidade de inibir o factor de transcrição NFkB e por isso inibir directamente a produção de citocinas inflamatórias47. Vários estu-dos surgiram utilizando AGCC, na CU, com a ideia de que, ao fornecer maior quantidade de substracto, se iria contribuir para regenerar a mucosa do có-lon.

Os AGCC podem ser administrados por via oral, pela ingestão de fibra que ao sofrerem a fermentação no intestino libertam os ácidos gordos, ou por via rectal, com a administração de clisteres de AGCC.

Fernandez-Banares e col48 demonstraram que a administração oral de fibra solúvel Plantago ovata era tão eficaz como os salicilatos na manutenção da remissão em doentes com CU.

Recentemente, num ensaio multicêntrico, duplamente cego, controlado com placebo49, clisteres de butirato foram utilizados em 51 doentes, com CU, distal, refractária a 5-ASA tópico/cortisona. Em 6/24 doentes que receberam 5-ASA tópico + butirato foi induzida a remissão, tendo-se obtido melhoria em 12/24 doentes; no grupo que recebeu 5-ASA + placebo a remissão foi induzida em 1/27 e melhoria em 13/27 doentes (p< 0,05).

Estes dados permitem dizer que o tratamento com AGCC pode ser uma te-rapêutica adjuvante, nas formas refractárias de CU.

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Decisão terapêutica

A abordagem inicial do doente com CU inclui além da avaliação da gravi-dade a avaliação da extensão doença.

Os aminossalicilatos são primeira opção terapêutica na CU com actividade ligeira ou moderada. A forma de administração depende da extensão da infla-mação.

Na colite extensa os aminossalicilatos orais são a primeira escolha. Deve-se iniciar com a dose de 4 g/dia, pois muitas das não respostas, correspondem a doses baixas do fármaco. A escolha da formulação vai depender sobretudo da experiência do clínico e dos custos, pois os estudos farmacocinéticos, como vimos, mostram que as diferentes apresentações de mesalamina, são compa-ráveis. Nas formas mais distais a escolha natural recairá sobre fármacos com libertação controlada no cólon mais distal e provavelmente nas formas mais extensas, a escolha será dum fármaco com uma libertação de mesalamina mais contínua e ao longo de todo o cólon.

A acção da mesalamina é lenta, podendo a remissão só ser obtida às 2 a 4 semanas.

Nos doentes com colite extensa, mas com inflamação importante ao nível do recto, a associação de formas tópicas de 5-ASA, melhora a eficácia ao contro-lar as queixas de tenesmo e urgência.

Quando não há resposta clínica ao 5-ASA, o uso de corticosteróides deve ser considerado. Uma vez decidido recorrer aos corticóides, deve ser utilizada a dose correcta (40 mg/dia) e não doses subterapêuticas. Devem ser usados por via oral, nas colites extensas, e o desmame só deve ser iniciado após a re-missão, que geralmente é obtida às 2 semanas. Quando não há resposta aos corticóides, a situação deve ser reavaliada no sentido de excluir diagnósticos errados, infecções intercorrentes, não adesão à terapêutica.

Também nas colites esquerdas, os aminossalicilatos são a primeira opção tera-pêutica. A administração deve ser preferencialmente feita por via rectal, embora outros factores, como a preferência do doente, podem influenciar a escolha.

Os supositórios são mais eficazes nas proctites e os clisteres nas formas mais extensas. Alguns doentes suportam mal a administração por via rectal, por dificuldade de retenção, irritabilidade rectal ou por distensão abdominal, no entanto, os supositórios e a espuma são mais suportáveis. Nos doentes que não suportam a via rectal ter-se-á de utilizar a via oral, embora os dados da


literatura mostrem que a eficácia é menor. A dose aconselhada para a terapêu-tica tópica com 5-ASA é de 1 g/dia ao deitar.

Nos doentes que não respondem ao fim de duas a quatro semanas de tra-tamento tópico, o uso tópico de corticóides pode ser considerado. Estes podem ser usados sob a forma de clisteres de retenção ou espuma. Os novos corticói-des tais como o budesonido não têm mostrado vantagem óbvia em relação aos outros. A associação de 5-ASA e corticóides, por via tópica, melhora a eficácia nos doentes refractários (Figura 1).

Figura 1:ÁrvorededecisãoparaabordagemterapêuticadaCUextensa.

Colite Ulcerosa extensa

5-ASA oral:• Sulfassalazina 4 gr/d• Messalazina 4-4,8 gr/d

Respostaclínica?

SIM

NÃO

Manutenção com 5-ASA

Respostaclínica?

Corticóides oraisC/ ou S/ 5-ASA

SIMNÃO

Desmame de corticóidesManutenção com 5-ASA

Corticóides iv ?

Respostaclínica? SIMNÃO

Imunossupressão? Cirurgia?

Avaliar/Consideraralergia aossalicilatos

Lourdes Tavares


Figura 2:ÁrvorededecisãoparaabordagemterapêuticadaCUdistal.

Os doentes refractários a estas medidas devem ser avaliados de novo em relação à gravidade e extensão da doença, bem como à existência de infecção intercorrente e se se confirma o diagnóstico inicial, outras terapêuticas pode-rão ser discutidas com o doente. A associação doutras medidas com a nicotina, os ácidos gordos n-3, os ácidos gordos de cadeia média ou os probióticos pode-rão trazer algum benefício.

Uma vez obtida a remissão clínica a terapêutica de manutenção deve ser considerada. Também aqui os aminossalicilatos constituem a primeira linha terapêutica. Dependendo da situação clínica, nomeadamente do número de recidivas por ano, é preconizado utilizar a mesma dose usada para a indução ou 50% desta. Nas formas distais as formulações rectais, tópicas, são mais efi-cazes do que as orais, na terapêutica de manutenção (Figura 2).

Colite Ulcerosa Distal

Rectal RectoeSigmóide

5-ASA – supositórios (4 semanas)

5-ASA – clisteres (4 semanas)

Respostaclínica?Manutenção:5-ASA oral/tópico sim n ão 5-ASA oral +

tópico

Respostaclínica? n ão

Avaliar extensão

Tratardoençaextensa

Doençaacimadasigmóide?

sim

não

5-ASA oral + tópico+ corticóide tópico

Respostaclínica n ão 5-ASA+ Corticóidesorais


O maior desafio para o clínico é o de convencer o doente a manter a tera-pêutica, apesar de não ter sintomas, no sentido de controlar a doença a longo prazo. Em estudos prospectivos verifica-se que os índices de aderência à tera-pêutica são baixos (40-60%). Cerca de 60% dos doentes cumprem menos de 70% da sua prescrição. As novas formulações, em estudo, permitindo terapêu-tica uma vez ao dia e com um menor número de comprimidos, poderá ser uma maneira de ultrapassar este problema.

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Terapêutica da colite ulcerosa com actividade

moderada a graveBruno Peixe, Paulo Caldeira

Bruno Peixe, Paulo Caldeira

terapêutica da colite ulcerosa com actividade moderada a grave��

Introdução

A colite ulcerosa (CU) é uma doença crónica caracterizada por inflamação difusa da mucosa, limitada ao cólon. Envolve o recto em 95% dos casos e pode-se estender de forma proximal num padrão simétrico, circunferencial e con-tínuo. O seu diagnóstico é efectuado com base em critérios clínicos, apoiado pelos achados endoscópicos e histológicos, excluindo causas infecciosas. A clí-nica predominante da CU é a diarreia com sangue, frequentemente acompa-nhada por tenesmo e urgência, e a sua evolução caracteriza-se por períodos de exacerbação e remissão, que podem ocorrer espontaneamente ou em resposta à terapêutica. A endoscopia digestiva baixa mostra perda do padrão vascular, friabilidade e ulcerações da mucosa. Já que estes achados não são específicos da CU, as características histológicas podem ajudar no diagnóstico diferencial: atrofia e distorção das criptas, células inflamatórias agudas e crónicas na lâ-mina própria, aumento de plasmócitos nas bases das criptas e metaplasia das células de Paneth.

Num estudo multicêntrico e retrospectivo, efectuado no sul de Portugal, abrangendo um período de 10 anos (1993/2002) e uma população de 1 456 254 habitantes, a prevalência estimada de doença inflamatória intestinal foi de 57,6/100 000 habitantes, com uma relação CU/Doença de Crohn (DC) de 1,9:11.

Abordagem terapêutica

Os objectivos do tratamento da CU são a indução e manutenção da remis-são de forma a proporcionar a melhor qualidade de vida aos doentes, tentando limitar os efeitos secundários dos fármacos utilizados. A abordagem terapêu-tica inicial é programada considerando a extensão da doença e a gravidade clínica no momento da apresentação2. Além destes aspectos é necessária uma avaliação global do doente tendo em atenção as manifestações extra-intesti-nais, bem como de que forma a doença afecta a sua rotina diária.

Uma vez estabelecido o diagnóstico, é importante avaliar endoscopica-mente a extensão da inflamação e graduar a gravidade da doença através de índices. Apesar de antigos, os critérios originais de Truelove e Witts (Tabela 1) são simples, fáceis de utilizar e têm validade comprovada na classificação da gravidade da doença, continuando por isso a ter utilidade na prática clínica. Assim, de acordo com aqueles autores, pode-se classificar a CU em ligeira (até

TE R A P Ê UTI CA M E D I CA M E NTO SA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L�0

4 dejecções por dia, sem ou com sangue em escassa quantidade, sem manifes-tações sistémicas e uma VS normal); moderada (mais de 4 dejecções por dia e com sinais mínimos de toxicidade sistémica); grave (mais de 6 dejecções com sangue por dia, acompanhada de manifestações sistémicas como febre, taqui-cardia, anemia e VS superior a 30) e fulminante (mais de 10 dejecções por dia, com hematoquézia contínua, toxicidade sistémica, dor e distensão abdominal, necessidade de suporte transfusional e radiografia abdominal com distensão cólica)3,4.

Várias nomenclaturas são utilizadas para definir o nível de envolvimen-to da CU. Existem autores que a dividem em distal (extensão até ao ângulo esplénico, englobando a proctite) e extensa (extensão proximal ao ângulo es-plénico)2. Outros definem-na como colite distal (incluindo a proctite e proctos-sigmoidite), colite esquerda (estende-se até ao ângulo esplénico, não o ultra-passando), colite extensa (estende-se além do ângulo esplénico, não atingindo o cego) e pancolite (quando atinge o cego)5,6.

Na presença de uma crise, além da avaliação clínica, deve-se proceder a uma avaliação laboratorial que inclua hemograma completo, ureia, creatini-na, ionograma, transaminases e VS ou proteína C-reactiva. Devem-se também solicitar coproculturas, pesquisa de ovos, quistos, parasitas e de toxina do Clos-tridium difficile nas fezes5. Uma vez que as decisões terapêuticas se baseiam essencialmente em critérios clínicos, e não em critérios endoscópicos ou his-tológicos, a sigmoidoscopia é dispensável na avaliação inicial de uma agudiza-ção com sintomatologia típica2.

Tabela 1: CritériosdeTruloveeWittsparaavaliaraactividadedaCU

Ligeira Grave

Nºdedejecções <5 >5

Hematoquézia Pequenaquantidade Grandequantidade

Temperatura <37,5°C >37,5°C

Pulso <90/min >90/min

VS <30mm/h >30mm/h

Hemoglobina >10g/dl <10g/dl

Doentes com menos do que todos os 6 critérios para a actividade grave são classificados com actividade moderada



Neste capítulo iremos abordar a terapêutica da CU com actividade mode-rada a grave, discutindo também algumas opções terapêuticas na colite com actividade fulminante. De forma a facilitar a discussão, o tratamento será es-quematizado para a proctite ulcerosa (PU), CU distal (abaixo do ângulo esplé-nico) e CU extensa de gravidade moderada. Por fim, abordaremos em conjunto a CU com actividade grave, quer distal quer extensa, já que os princípios gerais da sua terapêutica aplicam-se a essas duas formas de CU.

Proctite ulcerosa

Os doentes com PU apresentam doença limitada aos 15 cm distais do cólon e este padrão surge como manifestação inicial da doença em cerca de 30% dos casos, embora um atingimento mais proximal aconteça em 50% dos casos em 10 anos de evolução da doença. Os doentes com PU geralmente apresentam hematoquézia, tenesmo, diarreia ou obstipação e ausência de sinais e sinto-mas sistémicos. A gravidade da apresentação, de uma forma geral, é ligeira a moderada, raramente sendo grave.

Devido à sua localização distal, a terapêutica tópica na PU é muito eficaz. No entanto, a preferência do doente pode determinar qual o tipo de formula-ção a utilizar.

O ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) em supositórios, enemas ou espuma, apresenta taxas de remissão até 93%7,8. A sua eficácia é superior para doses de 1 g a 1,5 g/dia – em relação a 500 mg/dia – e a resposta clínica observa-se geralmente em 3 a 4 semanas, devendo esta dose ser mantida até se atingir a remissão, que pode ocorrer até às 8 semanas9-11. Um inconveniente dos suposi-tórios de 5-ASA é o desconforto anal, que pode contribuir para a má aderência dos doentes à terapêutica.

A corticoterapia tópica em espuma também pode ser usada no tratamento da PU, mas os estudos indicam um maior benefício da messalazina tópica13-15, sendo apenas aconselhada a sua utilização quando há ausência de eficácia ou intolerância aos supositórios de 5-ASA7. Os aminossalicilatos orais também são eficazes no tratamento da PU, com resposta clínica em 3 a 4 semanas, mas com menor eficácia do que a sua formulação tópica12. Habitualmente reservam-se os aminossalicilatos orais para quando haja intolerância aos supositórios de 5-ASA ou esta terapêutica não se revele eficaz. Quando a apresentação clínica


se reveste de maior gravidade os 5-ASA orais podem ser adicionados à terapêu-tica tópica ab initio.

A utilização de corticóides sistémicos raramente é necessária no contexto da PU e geralmente estão reservados para apresentações graves ou na refrac-tariedade a outras terapêuticas. Está descrita a eficácia de formulações de ar-sénio em formas de proctite refractárias à terapêutica convencional16.

Portanto recomendamos que, na PU de gravidade moderada, a terapêutica de primeira linha seja os supositórios de 5-ASA, iniciada na dose de 1 g/dia.

A reavaliação clínica pode ser efectuada às 8 semanas. Caso ocorra remis-são ou melhoria clínica o tratamento deve ser mantido até completa resolu-ção sintomática. Caso não ocorra resposta clínica está indicado a utilização de corticóides tópicos, como sejam os enemas de budesonido (Entocort®) ou espu-mas de prednisolona (Predfoam®), ou alterar a terapêutica para aminossalici-latos orais: sulfassalazina (Salazopirina®) ou messalazina (Salofalk®, Pentasa®, Asacol®, Claversal®). As vantagens relativas dos diferentes 5-ASA orais, as suas dosagens e a terapêutica de combinação tópica/oral serão discutidas no ponto seguinte, uma vez que os princípios terapêuticos são idênticos.

CU distal – doença com actividade moderada

A colite distal refere-se à afectação do cólon até ao ângulo esplénico, in-cluindo deste modo a proctossigmoidite. A maioria dos doentes com CU distal apresentam doença com actividade ligeira a moderada que se caracteriza por diarreia sanguinolenta, dor abdominal tipo cólica acompanhada de sintomas sistémicos mínimos, como febre, emagrecimento ou anorexia.

Doentes com CU distal com actividade moderada podem ser tratados com messalazina tópica, corticóides tópicos ou aminossalicilatos orais e o plano te-rapêutico é em grande parte determinado pela preferência do doente porque, quer a terapêutica oral quer tópica, são eficazes. O raro doente que seja re-fractário a estas terapêuticas em doses máximas ou com apresentação clínica mais grave pode ser tratado com prednisolona oral2,5.

A terapêutica tópica – enemas ou espumas de 5-ASA ou de corticóides – pode ser utilizada na primeira linha de tratamento da CU distal uma vez que está bem documentada a sua actuação até ao ângulo esplénico7-19. A escolha



da formulação tópica depende da extensão proximal da doença – os suposi-tórios atingem 10 cm, as espumas 15 a 20 cm e os enemas atingem o ângulo esplénico18,20. As vantagens desta forma de tratamento incluem uma resposta clínica geralmente mais rápida e esquemas de administração menos frequen-tes que a terapêutica oral2.

Os enemas de corticóides – hidrocortisona, prednisolona e betametasona – são utilizados desde 1950. Têm uma eficácia comprovada na indução da re-missão clínica com controlo sintomático em 50 a 70% dos casos, às 4 e 8 se-manas de tratamento21-23. No entanto, apresentam as desvantagens habituais da terapêutica corticóide: supressão do eixo hipotálamo-hipofisário e efeitos secundários frequentes. A beclometasona tem menor absorção sistémica e apresenta uma redução nos efeitos secundários24.

Mais recentemente foi introduzido o budesonido, um corticóide de segunda geração, com alta afinidade para os receptores glucocorticóides mas com baixa toxicidade sistémica, devido ao extenso efeito de primeira passagem hepática25. Estudos controlados demonstraram que os enemas de budesonido – em doses superiores a 2 mg/dia – são eficazes na indução da remissão na CU distal, com eficácia comparável aos corticóides convencionais, mas com menor supressão endógena de cortisol e menor incidência de efeitos secundários26-30.

Na década de 1980 foram introduzidas as formulações de 5-ASA tópicas, com diferentes dosagens e volumes de administração. A sua eficácia na in-dução da remissão – 60 a 70% às 6 semanas – também está bem documenta-da31-35. A incidência de efeitos secundários é mínima, podendo ocorrer irritação anal e hipersensibilidade cólica. Ao contrário do que se sucede com as formu-lações orais, a eficácia dos 5-ASA tópicos não parece ser dose-dependente, sen-do os enemas de 1 e 4 gramas/dia igualmente eficazes na indução da remis-são7,8,33,36. Existe mesmo um estudo que sugere que a variação da eficácia do 5-ASA tópico está mais dependente do volume administrado, e por isso da sua distribuição no cólon, do que propriamente da dosagem utilizada19.

Mais recentemente, foram utilizadas formulações de 5-ASA em espuma que apresentam uma eficácia idêntica aos enemas, com a possibilidade de se-rem melhor toleradas pelos pacientes35,37-39.

Existem poucos estudos a avaliar a eficácia dos enemas de 5-ASA em rela-ção aos enemas de corticóides. Além disto, os estudos disponíveis são difíceis de comparar entre si pois utilizam formulações diferentes e protocolos muito díspares. No entanto, a maioria deles indica que os enemas de 5-ASA têm uma

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eficácia superior aos enemas de corticóides14,15,40-46. Estes dados são corroba-dos em meta-análises recentes onde precisamente se conclui que os enemas de 5-ASA são superiores aos enemas de corticóides na indução da remissão sin-tomática e na melhoria dos achados endoscópicos8,13. Num outro estudo, os enemas de 5-ASA também foram significativamente superiores aos enemas de budenosido na indução da remissão48.

Além do que foi exposto, os enemas de 5-ASA são preferíveis pois podem ser mantidos como terapêutica de manutenção, visto que os corticóides tópi-cos não estão isentos de efeitos sistémicos. São estes os dados que consubstan-ciam a preferência pela utilização inicial de enemas de 5-ASA, no tratamento de crises com actividades ligeiras a moderadas de CU distal, reservando-se os enemas de corticóides para segunda opção2,5 ou em combinação com enemas de messalazina, atendendo a que esta última opção poderá ser mais eficaz que cada um deles isoladamente49.

Os aminossalicilatos orais também se revelam eficazes na indução da re-missão da CU distal de actividade moderada, facto corroborado em estudos controlados50-54. No entanto, é importante reter que, quando comparados com 5-ASA tópicos, os aminossalicilatos orais têm uma menor eficácia na indução da remissão8,12,55.

Estes fármacos geralmente necessitam de 3 a 6 semanas para atingirem a sua eficácia máxima, e induzem remissão ou melhoria clínica significativa em 50 a 80% dos casos e remissão endoscópica em mais de metade dos ca-sos53,54,56.

Um aspecto importante a considerar na terapêutica com 5-ASA oral é que a sua eficácia é dose-dependente54,57,58 e, devido a este facto, não se deve con-siderar insucesso da terapêutica enquanto não se optimizaram as suas do-ses59,60. Assim, o que se preconiza é o uso de sulfassalazina nas doses de 4 a 6 g/dia divididas por 4 tomas, messalazina 2 a 4,8 g/dia em 3 tomas, balsalazina 6,75 g/dia em 3 tomas e a olsalazina 1,5 a 2 g/dia em 3 tomas56-58,61-66.

Outra questão que se coloca prende-se com a escolha do aminossalicilato. Os estudos existentes apontam que a eficácia dos novos aminossalicilatos na indução da remissão não é superior à da sulfassalazina51,58. De facto, na meta-análise de Sutherland a messalazina tem o dobro da eficácia do placebo mas não é significativamente melhor que a sulfassalazina, concluindo-se que a efi-cácia não é justificação suficiente para se optar pela messalazina.



Por outro lado, os efeitos secundários são mais frequentes com a sulfassala-zina67. Ocorrem efeitos secundários dose-dependentes (cefaleias, náuseas, alo-pécia, diarreia e exantema) em 10 a 45% dos pacientes sob sulfassalazina e em 15% dos doentes sob messalazina. Com a sulfassalazina também podem ocor-rer efeitos secundários idiossincrásicos, mais graves mas menos frequentes (pancreatite, hepatite tóxica, supressão medular, nefrite intersticial, anemia hemolítica ou megaloblástica) e que se relacionam com a sulfapiridina68-70. Além disso, podem ocorrer contagens anormais no espermograma, com alte-rações da motilidade e morfologia, que também estão ligadas à sulfapiridina e não se observam com a messalazina67. Um outro aspecto penalizador do uso da sulfassalazina, em relação aos 5-ASA mais recentes, decorre da impossibi-lidade de se utilizarem as doses máximas no início da terapêutica devido aos seus efeitos secundários, aconselhando-se por isso, iniciar com 500 mg 2id e aumentar gradualmente a dose a cada 3 a 4 dias, se o doente o tolerar. Assim, na maioria dos doentes – aproximadamente 80% – intolerantes à sulfassala-zina é possível iniciar, com êxito, tratamento com a messalazina, olsalazina e balsalazida, estes dois últimos não disponíveis em Portugal54,71-73.

São estas vantagens dos novos aminossalicilatos em relação à sulfassalazi-na – melhor perfil de segurança e a possibilidade de serem iniciados em doses máximas – que favorecem o seu uso preferencial no tratamento da CU. Apesar destas limitações, o baixo custo e modo de libertação mais distal da sulfassa-lazina torna-a numa opção válida e eficaz nas colites distais74, especialmente nos doentes com artropatia reactiva5. De referir que os doentes em tratamento com sulfassalazina devem fazer suplemento de ácido fólico.

Por fim, existem várias formulações de messalazina disponíveis cujo modo de revestimento afecta a sua libertação no tubo digestivo: microgrânulos de etilcelulose (Pentasa®) e resinas acrílicas (Asacol®, Salofalk® e Claversal®). Os primeiros apresentam uma libertação mais proximal no tubo digestivo com vantagem potencial nos casos de colites mais extensas. Apesar destas diferen-ças os estudos apontam que a eficácia na indução da remissão, num período de 8 semanas, é idêntica entre si75,76.

Ainda em relação aos 5-ASA há que ter em atenção a reacção de hipersensi-bilidade do cólon. Ocorre em cerca de 3% dos doentes e mimetiza a própria CU. É importante suspeitar desta situação para evitar internamentos desnecessários e excesso de agressividade terapêutica. Neste caso, os fármacos com 5-ASA devem


ser interrompidos, mantendo-se a corticoterapia como alternativa. O reapareci-mento dos sintomas com a reintrodução do 5-ASA confirma o diagnóstico5.

A combinação de aminossalicilatos orais com terapêutica tópica é uma al-ternativa eficaz e pode ser usada em doentes que não respondem aos aminos-salicilatos tópicos ou, como alguns autores defendem, logo desde início5. De facto, a terapêutica combinada, quer com enemas de 5-ASA quer com enemas de corticóides, é mais eficaz na indução da remissão na CU distal, do que qual-quer um dos tratamentos isoladamente, especialmente em doentes que não responderam ao 5-ASA tópico ou oral77-79. O aumento da resposta da terapêu-tica combinada pode-se dever ao efeito aditivo, já que a eficácia do 5-ASA é dose-dependente80.

Existem outras opções terapêuticas menos utilizadas para a CU distal e di-zem respeito a formulações tópicas alternativas. Os enemas de ciclosporina não provaram ter um efeito clinicamente significativo na indução da remis-são, pelo que não são recomendados no tratamento de CU81. O ácido 4-ami-nossalicílico (4-ASA) em formulação tópica provou ser tão eficaz como o 5-ASA no controlo da fase aguda da CU distal, mas a sua utilização tem sido pouco difundida e não está disponível comercialmente82,83. Mais recentemente têm sido avaliados enemas com factor de crescimento epidérmico e factor trefoil 3, em combinação com enemas de 5-ASA, mas ainda com resultados pouco con-clusivos84,85. Os enemas de alicaforsen, um inibidor anti-senso da molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), também foram avaliados na CU distal de activi-dade moderada apresentando resultados promissores mas que necessitam de ser validados em estudos prospectivos com um maior número de doentes86.

A corticoterapia oral com prednisolona pode ser considerada nos doentes com uma apresentação clínica mais grave, naqueles em que a terapêutica ini-cial com aminossalicilatos não surtiu efeito ou nos que não a toleram. A dose inicial é de 40 a 60 mg/dia, dependendo das queixas do doente, e geralmente é eficaz em 10 a 14 dias2,5.



Assim, na CU distal em crise com actividade moderada, é esta a nossa pro-posta terapêutica (Figura 1):

Figura 1:EstratégiaterapêuticanaCUdistal,doençacomactividademoderada.

CU DistalCrise Moderada

Messalazina Po > 3 g/dia(Sulfassalazina Po >3 g/dia)

+Messalazina Enema >1 g/deitar

+Reavaliação (4 semanas)

Messalazina Po 4 a 6 g/dia(Sulfassalazina 4 a 6 g/dia)

+Messalazina Enema 4 g/deitar

ouMessalazina Enema 2x dia


Agravamento/Semmelhoria



+Budesonido Enema 3 mg/deitar

(Prednisolona Enema 20g/deitar)


Prednisolona 40 mg/diae manter


e/ouMessalazina Enema >1 g/deitar


Remissão/Melhoria

Mantertratamentoepassara

terapêuticamanutenção


1) Iniciar tratamento de combinação com messalazina 3 g/dia e enemas de 5-ASA, 1 ou 4 g/dia ao deitar. Embora a terapêutica tópica isolada seja eficaz, o facto de estarmos perante uma crise moderada e de a combi-nação terapêutica apresentar maior eficácia, sem aumento importan-te dos efeitos secundários, justifica esta opção. Acresce o facto que, no decurso da doença, o doente geralmente está a cumprir tratamento de manutenção com 5-ASA oral ou tópico pelo que, na presença de agudi-zação, a combinação terapêutica é a opção mais adequada.

É importante explicar ao paciente as vantagens da terapêutica tópica e, no primeiro curso terapêutico, proceder ao ensino da correcta adminis-tração do enema e da importância em reter o fármaco o maior período de tempo possível. Muitos casos de “ausência” de resposta à terapêutica tó-pica devem-se simplesmente à má técnica de administração e expulsão precoce do fármaco. Os doentes que não conseguem reter enemas podem adaptar-se melhor às formulações em espuma (p.e. Salofalk® espuma).

2) Deve ser feita reavaliação clínica às 4 semanas. Se ocorrer resposta sin-tomática completa ou parcial, o tratamento deve ser mantido até com-pleta resolução dos sintomas e depois retomar o esquema de manuten-ção. Se no final deste período não houver melhoria clínica colocam-se várias opções e, na sua escolha, a preferência do doente é importante:2a) Aumentar a dose de 5-ASA oral para 4 a 6 g/dia e manter terapêu-

tica tópica com 5-ASA.2b) Aumentar a dose de 5-ASA oral para 4 a 6 g/dia e acrescentar um

enema de 5-ASA de manhã. 2c) Aumentar a dose de 5-ASA oral e alterar a terapêutica tópica para

enemas de corticóides. Embora não tenha maior eficácia, a menor incidência de efeitos secundários aconselha a opção pelo budeso-nido na dose de 3 mg/dia ao deitar em detrimento dos corticóides convencionais.

Embora o aumento da dosagem de 5-ASA oral seja a opção mais apoiada em dados científicos, o esquema de dosagem obrigando a tomar 8 a 12 comprimidos/dia pode diminuir a adesão dos doentes ao tratamento.

3) Se não houver melhoria após mais 4 semanas de tratamento, ou ocorrer agravamento clínico no decorrer deste período, deve-se iniciar cortico-terapia oral (prednisolona 40 a 60 mg/dia).



CU extensa – doença com actividade moderada

A colite extensa refere-se à afectação do cólon de forma proximal ao ângu-lo esplénico, incluindo deste modo as colites subtotais e totais (pancolite). Os doentes com CU extensa apresentam os sintomas típicos de CU, diarreia, he-matoquézia e dor abdominal, acompanhados frequentemente por sintomas sistémicos (anorexia, emagrecimento e febre).

Estas formas de colite devem ser tratadas de acordo com a gravidade da apresentação clínica e o pilar do tratamento assenta nos aminossalicilatos e corticóides orais, em primeira linha, complementados ou não com terapêutica tópica. O plano terapêutico é mais rígido e deve ser menos determinado pela preferência do doente, ao contrário das formas distais da doença, uma vez que a evolução clínica pode ser potencialmente mais grave2.

Como já foi mencionado, os aminossalicilatos orais são eficazes na indução da remissão da CU com actividade moderada, quer nas formas distais ou ex-tensas52-54. A resposta a estes fármacos é dose-dependente e só apresentam eficácia significativa em doses superiores a 2 g/dia. No entanto, é a partir dos 3 g/dia de messalazina ou 4 g/dia de sulfassalazina que se obtêm as maiores taxas de indução de remissão: até 80% de remissão clínica ou franca melho-ria clínica às 4 a 6 semanas5,56,61, sendo que em cerca de metade dos casos ocorre remissão endoscópica56. O facto de os aminossalicilatos apresentarem uma resposta dose-dependente adquire especial importância na CU extensa, onde é importante obter uma resposta clínica favorável para obviar uma evo-lução complicada, e neste contexto podem ser úteis doses elevadas de messa-lazina (4 a 4,8 g/dia)58-60. No entanto, doses de 5-ASA mais elevadas também se associam a maior incidência de efeitos secundários, especialmente com a sulfassalazina, ocorrendo com maior frequência cefaleias, náuseas, febre ou exantema69. Em caso de necessidade de doses mais elevadas, e se ocorreram anteriormente efeitos secundários, a dose de 5-ASA pode ser iniciada com 2 g/dia e progressivamente elevada até 4 g/dia57.

A comparação entre a sulfassalazina e messalazina também já foi abordada. Os novos aminossalicilatos não têm uma eficácia superior à sulfassalazina51,57 mas têm menos efeitos secundários e são melhor tolerados pelos doentes em doses elevadas54,71-73. Por outro lado, o facto de haver um envolvimento exten-


so de todo o cólon a utilização de formulações de messalazina de libertação mais proximal pode ser uma vantagem em relação à sulfassalazina.

A utilização de terapêutica tópica – 5-ASA ou corticóides – em combinação com a terapêutica oral não foi ainda exaustivamente estudada no contexto da CU extensa2, mas o seu benefício na CU distal é aceite8,77-79. Nos doentes com CU extensa, com múltiplas dejecções diarreicas, pode ocorrer maior difi-culdade na retenção do enema mas o seu uso é aconselhado quando a sinto-matologia proctológica (urgência, tenesmo) predomina no quadro clínico, de forma a proporcionar um alívio sintomático mais rápido2. Um estudo recente de Marteau e colaboradores aponta que a combinação terapêutica de messala-zina oral e tópica é mais eficaz na colite extensa que o seu uso isolado (taxas de remissão às 8 semanas de 64% vs 43%), admitindo que a terapêutica combina-da poderá ser de primeira linha na colite extensa com actividade moderada78.

A importância da corticoterapia oral no tratamento da CU é conhecida des-de 195587. É muito eficaz no controlo da doença activa, obtendo-se taxas de re-missão de 70 a 75%, às 4 semanas, com doses entre 20 e 60 mg de prednisolona ou equivalentes87-89. Os estudos controlados a avaliar a eficácia da corticotera-pia oral são poucos e já bastante antigos. Apenas um estudo a compara direc-tamente com a sulfassalazina: 40 mg de prednisolona/dia foram substancial-mente superiores a 6 a 8 mg de sulfassalazina/dia na obtenção da remissão clínica às duas semanas (77% vs 48%)90.

A dose de prednisolona que proporciona maior eficácia é de 40 a 60 mg/dia2,5, com evidência de que o benefício terapêutico acima dos 40 mg é redu-zido comparado com o aumento significativo de efeitos secundários89,91. Não existem estudos randomizados que abordem o esquema posológico, a duração do tratamento e forma de descontinuação dos corticóides, pelo que a maioria dos centros se guia por protocolos locais. De uma forma geral, é recomendado iniciar o tratamento com 40 mg/dia de prednisolona, em duas doses matinais, mantendo-se esta dosagem até ocorrer resolução dos sintomas, habitualmen-te 1 mês2. Após o controlo dos sintomas procede-se à redução gradual da dose e esta deve ser mais ou menos rápida consoante a gravidade da crise e rapidez de resposta do doente5. Como esquema geral está indicado a descontinuação da prednisolona durante 8 semanas: 5 a 10 mg/semana até aos 20 mg e de 2,5 a 5 mg/semana até à sua suspensão5,53,91.



Apesar da sua excelente eficácia no controlo da fase aguda da doença, a principal desvantagem dos corticóides são os efeitos secundários. Estes ocor-rem em mais de metade dos doentes e podem-se dividir em dois grupos: 1) Efeitos imediatos e dose-dependentes: face cushingóide, acne e estrias, sinto-mas dispépticos, alterações do ritmo sono-vigila, do humor e do apetite, intole-rância à glucose; 2) Efeitos a longo prazo (tratamentos superiores a 12 semanas ou cursos repetidos) e menos relacionados com a dose: osteoporose e osteone-crose, cataratas subcapsulares, miopatia proximal, hipertensão arterial, imu-nodeficiência com aumento do risco de infecção5,67. Além destes efeitos, pode ocorrer insuficiência supra-renal, se houver interrupção súbita do corticóide, e síndrome mialgia-artragia, independente da forma de descontinuação5.

Esta elevada taxa de efeitos secundários, potencialmente graves, obriga a evitar a utilização prolongada ou repetida de corticóides e, a opção de iniciar corticoterapia, deve ser discutida com o paciente tendo em atenção os benefí-cios e riscos esperados2.

Se ocorre recidiva clínica durante a descontinuação da terapêutica corticói-de, recidiva precoce após a sua suspensão (menos de 6 semanas) ou mais de 2 recidivas/ano, o doente diz-se corticodependente e tem indicação para tera-pêutica complementar5. Nestes casos e naqueles com doença corticorrefrac-tária, em que o doente mantém os sintomas apesar de terapêutica corticóide (doença cronicamente activa), as opções de tratamento dividem-se entre os imunossupressores clássicos – 6-mercaptopurina e azatioprina92 – e a terapêu-tica biológica imunomoduladora – Infliximab93. De facto, como demonstrado recentemente nos ensaios clínicos ACT1 e ACT2, o Infliximab, nas doses de 5 e 10 mg/kg às 0, 2 e 6 semanas, é eficaz na indução da remissão da CU: resposta clínica em 61 a 69 % versus 29 a 37% com placebo (p<0,001)93. Estes aspectos serão abordados, de forma mais desenvolvida, noutro capítulo deste livro.

A terapêutica com nicotina pode ser benéfica em alguns doentes com CU refractária à terapêutica convencional. Alguns estudos epidemiológicos su-gerem um efeito protector da nicotina na actividade da CU. Esta constatação levou à realização de dois estudos controlados onde se abordou o efeito da nicotina transdérmica na CU com actividade ligeira94,95. Ambos os estudos re-velaram benefício da nicotina mas as suas taxas de eficácia foram inferiores aos aminossalicilatos tradicionais. Acresce que, a sua utilização na terapêutica de manutenção não se revelou eficaz. Assim, no momento actual não existe


uma recomendação formal para o uso de nicotina na indução de remissão na CU de actividade moderada.

Assim, para a CU extensa em crise moderada, recomendamos a seguinte abordagem terapêutica (Figura 2):

1) Nos casos de crise inaugural ou de agudização sob terapêutica de ma-nutenção com doses não optimizadas de 5-ASA e sintomatologia bem tolerada, o tratamento pode ser iniciado com messalazina 3 a 4 g/dia (em 3 doses repartidas). A adição de 1 enema de 5-ASA ao deitar, se tole-rado, aumenta a taxa de remissão.

2) Se o doente apresentar uma crise subsequente sob tratamento de ma-nutenção adequado ou se os sintomas forem mal tolerados, deve-se ini-ciar tratamento com prednisolona, 40 mg/dia, em 2 doses matinais.

A opção de iniciar corticóides orais deve ser equacionada logo de início e discutida com o doente, uma vez que têm maior eficácia e maior rapidez de acção. Embora não esteja documentado o benefício da terapêutica conjunta, nos casos em que se inicia corticoterapia, o 5-ASA oral pode ser mantido.

3) Deve-se proceder a reavaliação clínica às 4 semanas. Nos casos em que a terapêutica inicial programada foi com 5-ASA, se houve remissão ou melhoria clínica, o tratamento deve ser mantido até total resolução dos sintomas e depois mudar para regime de manutenção. Se não houve melhoria clínica deve-se alterar para terapêutica corticóide.

Se inicialmente se optou pela corticoterapia e houve remissão ou me-lhoria clínica, deve-se manter o tratamento até à total resolução dos sintomas, acrescentando-se 5-ASA oral, se o doente ainda não o estiver a fazer, e iniciar a descontinuação dos corticóides (5 mg/semana durante 8 semanas).

4) Se não existir melhoria clínica significativa deve-se proceder à exclusão de qualquer intercorrência – nomeadamente infecciosa – e, se o doente não apresentar efeitos secundários importantes, pode-se aumentar a prednisolona até 60 mg/dia, prolongando-se o tratamento por mais 2 semanas. A hipótese da hipersensibilidade cólica ao 5-ASA deve ser con-siderada e, se a suspeita diagnóstica for forte, deve-se suspender este fármaco.



Figura 2:EstratégiaterapêuticanaCUextensa,doençacomactividademoderada.

CU ExtensaCrise Moderada

Pednisolona 40 mg/dia+/-

Messalazina Po >3 g/dia(Sulfassalazina >3 g/dia)


Crise inicialSem5-ASAdemanutençãoBoatolerânciadesintomas

Agravamento

Crise subsequenteCom5-ASAdemanutençãoMátolerânciadesintomas



Messalazina Po > 3 g/dia(Sulfassalazina Po > 3 g/dia)

+/-Messalazina Enema >1 g/deitar


Semmelhoria

RemissãoMelhoria

Semmelhoria

Prednisolona 40 a 60 mg/dia+

Excluir Intercorrência(Stop 5-ASA Po)*



SemmelhoriaRemissão/Melhoria

DescontinuaçãoPrednisolona

( 5 mg/semana)+


Azatioprina2,0 a 2,5

mg/kg/dia+/-

Infliximab

InternamentoCorticóide iv

*Considerar hipersensibilidade cólica ao 5-ASA.


5) Se os sintomas persistirem – doente corticorrefractário – deve-se iniciar imunossupressão com azatioprina na dose de 2 a 2,5 mg/Kg/dia.

6) Em qualquer altura, se ocorrer agravamento clínico significativo, o do-ente deve ser internado para monitorização mais intensiva e submetido a corticoterapia endovenosa.

CU com actividade grave e fulminante

A gravidade da sintomatologia dos doentes com CU geralmente correla-ciona-se com a extensão do envolvimento do cólon. Assim, os doentes com CU com actividade grave ou fulminante habitualmente apresentam inflamação extensa do cólon podendo atingir o cego. Estes doentes tipicamente têm múl-tiplas dejecções de fezes líquidas, dor abdominal, febre e hematoquézia, por vezes com necessidade de suporte transfusional. Podem apresentar emagreci-mento que conduz a um deficiente estado nutricional.

Quando o doente apresenta mais de 10 dejecções/dia, acompanhado por hematoquézia contínua, sinais de toxicidade sistémica (febre, taquicardia, hi-potensão, anemia e leucocitose) e distensão abdominal estamos perante uma crise fulminante. Se conjuntamente ocorre dilatação cólica (transverso > 6 cm) corresponde a um megacólon tóxico. Este ocorre porque o processo inflamató-rio estende-se além da mucosa e atinge a camada muscular, alterando a moti-lidade do cólon. A colite fulminante e o megacólon tóxico são uma emergência médica e cirúrgica96.

Os doentes com CU com actividade grave têm indicação para internamen-to e terapêutica com corticóides endovenosos. Alguns autores admitem que, alguns doentes que toleram a sintomatologia em ambulatório poderão iniciar tratamento com corticóides orais mas se não se verificar uma resposta rápida a doses elevadas (40 a 60 mg/dia de prednisolona) devem ser internados e iniciar corticoterapia endovenosa2.

Estes doentes requerem um acompanhamento intensivo, com monitori-zação clínica diária, avaliação complementar cada 24 a 48 h que inclua hemo-grama, VS ou PCR, creatinina e ionograma, albumina séria, transaminases e radiografia simples do abdómen (se for detectada dilatação cólica). Nos casos de CU com actividade grave é especialmente importante excluir infecções con-comitantes, devendo-se insistir na realização de coproculturas, hemoculturas



e pesquisa da toxina do Clostridium difficile2,5. Se o estado clínico do doente o permitir deve-se proceder a uma sigmoidoscopia com realização de biópsias e de culturas virais para despiste de infecção por citomegalovírus – frequente nestes doentes – e iniciar tratamento com ganciclovir endovenoso se houver evidência de infecção97,98. Além disso, é muito importante o seguimento con-junto desde o início do quadro clínico pelo Gastrenterologista e Cirurgião, já que o insucesso da terapêutica médica ocorre em 38% dos casos e a colectomia é uma das opções terapêuticas de primeira linha nesta situação99.

Os aspectos fundamentais da abordagem do CU com actividade grave en-volvem o repouso intestinal, suporte nutricional e corticóides endovenosos.

Os corticóides endovenosos apresentam taxas de indução de remissão de 60 a 80%. Podem ser usadas diferentes formulações com resultados similares: hidrocortisona (100 mg de 8/8h a 6/6h), prednisolona (30 mg de 12/12h) e a me-tilprednisolona (16 a 20 mg de 8/8h)100-104. Alguns autores preferem estes dois últimos porque apresentam menos efeitos mineralocorticóides. Doses mais elevadas de corticóides não acrescentam benefícios, além de que aumentam a incidência de efeitos secundários104.

Em relação à questão da utilização de aminossalicilatos orais na CU com actividade grave, a resposta não é consensual. De facto, não existem estudos que demonstrem o benefício dos aminossalicilatos orais no contexto de CU com actividade grave, como também não existem estudos randomizados con-trolados que comparem o uso de corticóides endovenosos isoladamente ou em associação com 5-ASA orais. Contudo, há autores que defendem a sua asso-ciação em alguns doentes. Pode ser razoável manter o tratamento com 5-ASA oral nos casos em que o doente permanece com alimentação oral e tolera o fármaco. Se a evolução clínica determina a interrupção da dieta oral, o 5-ASA deve ser suspenso5.

Outra questão que se coloca frequentemente nos doentes com CU com ac-tividade grave é a utilização de alimentação parentérica total. Estudos contro-lados não evidenciaram benefício deste tipo de alimentação na terapêutica de primeira linha da CU com actividade grave105,106. Por outro lado, é usual manter estes doentes em jejum com o intuito de diminuir o número de dejecções, no entanto, esta atitude não é recomendada, pois a mucosa do intestino delgado não está envolvida na CU e a diminuição do aporte de nutrientes para os colo-nócitos pode agravar o quadro clínico. Assim, a alimentação oral – dieta ligeira


com baixo teor em resíduos – deve ser mantida sempre que possível e, nos casos em que não é exequível, pode-se iniciar alimentação parentérica por via endovenosa periférica por um período de 7 a 10 dias107, após o qual dever-se-á planear alimentação parentérica total. Suplementos entéricos e multivitami-nas podem ser programados se necessário. Os doentes com megacólon tóxico devem iniciar alimentação parentérica total.

O valor da antibioterapia em doentes com CU com actividade grave, mas sem sinais de toxicidade sistémica, não está bem estabelecido. Estudos contro-lados em que se associou o metronidazole, a tobramicina, a ciprofloxacina e a vancomicina oral à corticoterapia endovenosa não revelaram benefício relati-vamente à corticoterapia isolada103,108-110. Alguns autores reservam a antibio-terapia endovenosa para doentes com sinais de toxicidade sistémica – colite fulminante e megacólon tóxico – ou com agravamento progressivo apesar da corticoterapia endovenosa102. Apesar destes dados, a maioria dos protocolos de tratamento da CU com actividade grave incluem a cobertura antibiótica de largo espectro de forma empírica, pois a possibilidade de ocorrer inflamação transmural aumenta o risco de bacteriémia e peritonite.

Nos doentes com dilatação cólica deve ser efectuada descompressão com uma sonda naso-gástrica e podem beneficiar da colocação de uma sonda rec-tal. Devem ser posicionados de supinação para pronação a cada duas horas com o intuito de redistribuir o gás111.

Cerca de 20 a 30% dos doentes com CU com actividade grave não respon-dem à corticoterapia endovenosa num período de 7 a 10 dias e a probabilidade de uma resposta clínica posterior, com manutenção da terapêutica, é muito baixa112. Neste caso está indicado programar outro tipo de abordagem e as op-ções que se colocam são: ciclosporina endovenosa, terapêutica cirúrgica (proc-tocolectomia total) e, mais recentemente, o Infliximab101,102,112.

Nos casos de colite fulminante e megacólon tóxico o tempo de duração da terapêutica médica não é consensual. Muitos autores defendem a terapêutica cirúrgica se não houver melhoria clínica em dois a três dias113. Esta é mandató-ria nos doentes com sinais de peritonite ou de perfuração.

Os estudos existentes referem taxas de indução de remissão de 70 a 80% com ciclosporina nos doentes com CU com actividade grave corticorrefractá-ria114-115. No estudo de Lichtiger, 82% dos doentes com CU com actividade grave



refractária à corticoterapia tratados com ciclosporina endovenosa na dose de 4 mg/kg/dia foram poupados à colectomia na fase aguda114.

A dose de ciclosporina habitualmente usada é de 4 mg/kg/dia em infusão contínua, mas estudos mais recentes apontam que a dose de 2 mg/kg/dia é igualmente eficaz e comporta menos efeitos secundários117. De facto, a ciclos-porina apresenta efeitos secundários significativos como nefrotoxicidade, infecções oportunistas e convulsões, estas particularmente em doentes com hipocolesterolémia ou hipomagnesiémia. Efeitos secundários mais comuns mas menos graves são as parestesias, hipertensão arterial, cefaleias, alteração das provas hepáticas, hipercaliémia e hiperplasia gengival. Os níveis séricos da ciclosporina devem ser monitorizados e mantidos entre 200 a 400 ng/mL e deve ser efectuada profilaxia da infecção pelo Pneumocystis jiroveci118.

Os doentes que não respondem até ao sétimo dia de tratamento provavel-mente já não apresentarão resposta clínica e nesta situação deve ser recomen-dada a proctocolectomia total.

Dois estudos recentes demonstraram a eficácia do Infliximab (IFX) na CU com actividade moderada a grave em doentes em ambulatório93.

O papel do IFX em doentes hospitalizados com CU com actividade grave, refractários aos corticóides endovenosos, está menos esclarecido e os resulta-dos dos estudos não são consensuais. Sands e colaboradores119, num pequeno número de doentes, verificaram que 50% (4/8 doentes) responderam a uma única infusão de IFX enquanto nenhum doente do grupo placebo respondeu (0/3 doentes). Jarnerot e colaboradores120, num estudo controlado mais recen-te, concluem que a colectomia é realizada em 24% do grupo tratado com IFX comparativamente com os 67% do grupo placebo. Estes resultados sugerem que o IFX é uma alternativa eficaz e segura em doentes com agudizações gra-ves da CU que não respondem à terapêutica convencional.

Um outro estudo controlado, com uma maior amostra de doentes121, não mostrou diferença nas taxas de remissão entre doentes que receberam IFX ou placebo às 0 e 2 semanas e conclui que o IFX não estará indicado nestes doentes. Regueiro e col122, num estudo aberto, concluem que o IFX em doentes hospitalizados com CU com actividade grave refractária aos corticóides não foi eficaz na maioria dos doentes. Estes dados são contraditórios com os primeiros e deixam em aberto o papel do IFX no tratamento da CU com actividade grave corticorrefractária. A explicação para estas variações nas taxas de remissão


com IFX podem decorrer da heterogeneidade dos doentes e do uso de diferen-tes critérios de resposta e de índices de actividade da doença.

Outro aspecto importante, quando se considera o IFX na CU com activida-de grave, é que não existem estudos que comparem directamente o IFX com a ciclosporina e é importante reter que as taxas de remissão com a ciclosporina são de 65 a 85%.

Assim, propomos o seguinte esquema de tratamento da CU com actividade grave e fulminante (Figura 3):

Figura 3:EstratégiaterapêuticanaCUcomactividadegraveefulminante.

Avaliar Gravidade da CU

Grave Fulminante

Internar doenteCorticóides ev 1 semana

RespondeDesmame de corticóides

Iniciar 5-ASA oral ou imunossupressão

Internar doenteConsiderar 48 h deterapêutica médica

Cirurgia

Não respondeCiclosporina ev

(Infliximab?)

RespondeIniciar ciclosporina oral+Cotrimoxazol

Manter imunossupressão (AZA)Desmame de corticóides

Não respondeCirurgia – Proctocolectomia



1) Deve-se proceder ao internamento destes doentes e efectuar avalia-ção clínica, laboratorial e radiológica intensivas. Devem-se diferenciar os doentes com crise grave daqueles com crise fulminante, com base em critérios clínicos e laboratoriais. Os doentes com megacólon tóxico devem ser identificados através de radiografia simples do abdómen. Ini-ciar fluidoterapia endovenosa de acordo com o balanço hídrico e correc-ção de electrólitos de acordo com o ionograma. Se necessário, dever-se-á proceder a transfusão de concentrado de eritrócitos, de modo a manter hemoglobina acima de 10 g/dl.

2) Iniciar o tratamento com hidrocortisona 100 mg de 8/8 ou 6/6 h e an-tibioterapia endovenosa de largo espectro: um dos esquemas possíveis é a associação de metronidazole com ciprofloxacina ou uma cefalospo-rina de terceira geração. Manter dieta oral, com suplementos entéricos se houver sinais de desnutrição. Se a manutenção da dieta oral não for possível, dever-se-á iniciar alimentação parentérica por via periférica.

3) Se não houver melhoria clínica – ao fim de 7 dias nos casos de colite com actividade grave ou ao fim de 2 dias nos casos de colite com actividade fulminante e megacólon tóxico – colocam-se 2 opções: 3a) Ciclosporina endovenosa na dose de 2 a 4 mg/kg/dia até 7 dias.3b) Terapêutica cirúrgica (proctocolectomia total).

O Infliximab ainda não pode ser formalmente recomendado neste con-texto. Poderá ser considerado em doentes com CU com actividade grave que estejam relutantes a serem submetidos a colectomia ou naqueles em que a ciclosporina esteja contra-indicada.

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terapêutica farmacológica na doença inflamatória intestinal �0�

Terapêutica da colite ulcerosa corticodependente,

corticorresistente

Paula Lago

Paula Lago

terapêutica da colite ulcerosa corticodependente, corticorresistente�0�

A colite ulcerosa (CU) é uma doença crónica, de causa desconhecida, que se caracteriza por inflamação universal da mucosa do recto, podendo envolver de forma contínua a mucosa do cólon, em maior ou menor extensão.

Trata-se de uma doença relativamente homogénea, cujo quadro clínico de-pende essencialmente de dois factores: extensão e gravidade da inflamação.

A terapêutica deve ser individualizada tendo em conta a extensão da do-ença (proctite/proctossigmoidite/colite distal versus pancolite), a gravidade (ligeira/moderada/grave a fulminante) e a presença de complicações (intesti-nais e extra-intestinais).

Um dos principais objectivos da abordagem terapêutica da doença é indu-zir e manter a remissão da CU, minimizando o uso de corticosteróides.

Entende-se por remissão a resolução dos sintomas clínicos secundários à inflamação da mucosa colo-rectal e a documentação endoscópica de regene-ração da mucosa (ausência de ulceração, granularidade e friabilidade)1.

Os aminossalicilatos são os fármacos de 1ª linha no tratamento da CU. São eficazes na indução da remissão, nas crises ligeiras a moderadas2,3 e na manu-tenção da remissão3. Considerando o melhor perfil de tolerância, a messalazi-na é actualmente o aminossalicilato preferido. Na indução da remissão, a eficá-cia dos aminossalicilatos orais é dose dependente4, variando a dose de acordo com as diferentes formulações, entre 2 a 4,8 g/dia. Inversamente, a eficácia dos aminossalicilatos tópicos (supositórios, enemas, espuma) não parece aumen-tar para doses superiores a 1 g/dia5. A terapêutica combinada com aminossali-cilatos orais e tópicos é superior à terapêutica isolada6.

Os corticosteróides convencionais foram, e são, um dos pilares da terapêutica da CU devido à sua elevada actividade anti-inflamatória e ao seu rápido início de acção. São um exemplo de uma terapêutica eficaz com baixo custo. Contudo, os seus elevados efeitos laterais7,8 (obesidade, estrias abdominais, hipertensão, hiperglicemia, cataratas subcapsulares, osteopenia, osteonecrose, miopatia, dis-túrbios emocionais e ainda atraso do crescimento nas crianças) são um factor limitante para a sua utilização, nomeadamente se frequente ou prolongada. O budesonide é um glucocorticóide com elevada afinidade para o receptor de glu-cocorticóides e baixa biodisponibilidade sistémica, contudo por via oral não é

TE R A P Ê UTI CA FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L�0�

mais eficaz que o placebo, no tratamento da CU activa9. Em enemas, o budeso-nide tem uma eficácia semelhante à dos enemas de prednisolona na indução da remissão, na CU distal10, não condicionando a alteração dos níveis de cortisol plasmático matinal11, quando em doses até 4 mg/dia, durante 2 semanas.

Cerca de 1/3 dos doentes com CU necessita de terapêutica com corticosteróides sistémicos durante o curso da sua doença12, estando indicados no tratamento das crises moderadas a graves. São fármacos muito eficazes na indução da remissão clínica em 90% e em 50-70% dos casos de doença com actividade ligeira a modera-da e doença com actividade grave, respectivamente13. Os estudos efectuados mos-tram que os corticosteróides não são eficazes em terapêutica de manutenção14,15.

Uma percentagem elevada de doentes desenvolve corticodependência (22%) ou corticorresistência (16%)15, sendo imperativo, nestes casos, iniciar te-rapêuticas poupadoras de corticosteróides e/ou cirurgia.

Entende-se por corticodependência a impossibilidade em manter a remis-são da doença com dose inferior ou igual a 10 mg de corticosteróides ou a ne-cessidade de dois cursos de corticosteróides no intervalo de 6 meses, e por cor-ticorresistência a impossibilidade em induzir a remissão da doença com dose adequada destes fármacos (1 mg/kg).

Existem factores endógenos e exógenos que podem influenciar o curso da

CU, afectar a eficácia e contribuir para a refractariedade à terapêutica, sendo fundamental a sua identificação e correcção antes de se iniciar uma escalada para imunossupressores, terapia biológica ou cirurgia:

a) nos doentes com CU o Síndrome do Intestino Irritável (SII) tem uma prevalência semelhante à da população geral, sendo fundamental o diagnóstico diferencial entre sintomas inflamatórios e sintomas funcio-nais16,17. Se os últimos predominarem, o tratamento com antidiarreicos, anti-espasmódicos, baixas doses de anti-depressivos tricíclicos ou su-plementos com fibra pode ser suficiente para condicionar melhoria do quadro clínico. A coexistência de um SII é muitas vezes responsável pela presença de sintomas residuais após resolução da inflamação;

b) dose inadequada de messalazina – o efeito na indução e na manutenção da remissão é dose dependente, sendo fundamental maximizar a dose antes de se concluir refractariedade à terapêutica. Por vezes a via tópica

Paula Lago


é esquecida, sendo fundamental educar o doente para a importância desta via de administração, muitas vezes complementando a via oral, optimizando-se assim os resultados e evitando-se o uso desnecessário de corticosteróides. A combinação de um aminossalicilato oral em dose máxima com um aminossalicilato tópico e/ou um corticosteróide tópi-co (nomeadamente o budesonide, que tem menos efeitos sistémicos) é eficaz na indução da remissão em muitos casos de crise com actividade ligeira a moderada. Com frequência os doentes não toleram o tratamen-to tópico por incapacidade em reter os enemas, podendo ultrapassar-se este problema usando inicialmente a formulação de supositórios e es-puma e posteriormente o enema líquido;

c) falta de adesão à terapêutica – a adesão à terapêutica de manutenção com aminossalicilatos, fora dos ensaios clínicos, ronda os 40 a 50%18. É, por isso, fundamental insistir na terapêutica de manutenção com ami-nossalicilatos e educar o doente nesse sentido, estando atento ao reco-nhecimento precoce de sinais de não adesão à terapêutica;

d) diarreia por aminossalicilatos – uma minoria de doentes experimenta agravamento da diarreia e dor abdominal devido a uma reacção de hi-persensibilidade aos aminossalicilatos19. Suspeitando-se desta situação nos casos de colite extensa, em que não é possível a indução da remis-são com doses máximas de aminossalicilatos orais e corticosteróides, o aminossalicilato deve ser retirado e tentada a terapêutica apenas com o corticosteróide;

e) consumo de AINES – podem ser um factor exógeno contributivo para a exacerbação e perpetuação da inflamação20, nomeadamente quando utilizados cronicamente ou com muita frequência;

f) as infecções bacterianas cólicas podem ser causa de reactivação da CU21, sendo também fundamental excluir a infecção por citomegalovírus (CMV), podendo este ser responsável por refractariedade à terapêutica, nomeadamente no contexto da doença com actividade grave22.

g) o tabagismo tem um enorme impacto no curso da CU. Os ex-fumadores têm habitualmente um curso clínico mais grave, maior probabilidade de desenvolver doença refractária, maior necessidade de imunossupres-são, de colectomia e também maior incidência de “pouchitis” após colec-tomia23. O tratamento com nicotina transdérmica pode auxiliar alguns doentes, contudo não deve ser instituído por longos períodos de tempo.


O risco/benefício de voltar a fumar, em pequena quantidade, poderá ser uma opção, em doentes seleccionados24.

Azatioprina/6-mercaptopurina

A azatioprina (AZA) e o seu metabolito formado no fígado, a 6-mercaptopu-rina (6-MP), inibem a síntese das purinas e são os principais imunossupresso-res utilizados na CU. Refira-se que os estudos existentes são em menor número do que na doença de Crohn (DC), sendo também mais débil a consistência dos seus resultados, nomeadamente sobre a sua eficácia na indução da remissão.

Existem oito estudos controlados que avaliam a eficácia da AZA no trata-mento da CU activa25-32. Contudo a sua heterogeneidade, nomeadamente em relação à dose utilizada e ao objectivo do ensaio, torna difícil a interpretação dos resultados. Apesar da dúvida sobre a eficácia na indução da remissão na maioria destes estudos, a AZA foi responsável por um efeito poupador de cor-ticosteróides25,27,28,30,31. Já a sua eficácia na manutenção da remissão da CU está mais bem demonstrada25,26.

Os metabolitos activos, nucleotidos 6-tioguanina, têm uma semi-vida de vários dias e só atingem concentrações estáveis ao fim de 17 semanas, em mé-dia, considerando a dose AZA de 2 mg/kg/dia, oral33. Por este motivo, o início de acção destes fármacos é lento, cerca de 3 a 6 meses.

A AZA, na dose de 2-3 mg/Kg/dia, oral, ou 6-MP na dose de 1-1,5 mg/Kg/dia, oral, são eficazes na manutenção da remissão e tem um efeito poupador de corticosteróides. Tem indicação formal na doença com evolução corticodepen-dente, devendo ser introduzidos precocemente. Nos casos de contra-indicação à terapêutica com corticosteróides ou de corticorresistência, não são os fárma-cos ideais para a indução da remissão, uma vez que tem início de acção lento (> 1 mês) e é incerta a sua eficácia neste contexto.

A terapêutica nos doentes respondedores deve manter-se indefinidamen-te, uma vez que a taxa de recidiva pode ser alta com a descontinuação do fár-maco34,35, contudo é importante realçar que não há estudos que definam a sua duração ideal.

Os efeitos laterais35 podem ser alérgicos (pancreatite aguda, febre, rash, diarreia, hepatite, ocorrendo habitualmente nos primeiros 3 a 4 meses) ou não alérgicos (supressão da medula óssea, infecções oportunistas, alguns casos de

Paula Lago


hepatite, linfoma não Hodgkin, embora em relação a este último haja muita controvérsia), são dose-dependente e ocorrem geralmente tarde no curso da terapêutica.

Apesar dos efeitos descritos, são fármacos utilizados há mais de 30 anos no tratamento da CU e apresentam um excelente perfil de segurança a curto e longo prazo.

Metotrexato

Contrariamente ao que acontece na DC, o metotrexato não é eficaz na indu-ção nem na manutenção da remissão da CU36.

Micofenolato de mofetil

É um imunossupressor com propriedades farmacodinâmicas semelhantes à AZA. A sua utilização na doença intestinal inflamatória (DII) foi inicialmente proposta como imunossupressor alternativo em doentes intolerantes à AZA ou 6-MP. Os resultados, em termos de eficácia e de segurança, na CU são infe-riores aos da AZA37.

A evidência existente não recomenda o uso deste fármaco no tratamento da CU.

Ciclosporina

A ciclosporina intra-venosa (IV) é um fármaco eficaz no tratamento da CU com actividade grave corticorresistente38-44, com taxas de indução da remissão que variam, segundo os trabalhos, de 50 a 80%43-45. No entanto, em monotera-pia não é eficaz na manutenção desta remissão46, sendo necessário adminis-trar AZA ou 6-MP como estratégia de manutenção da remissão a longo prazo, conseguindo-se desta forma taxas de remissão aos 5 anos, sem necessidade de colectomia, em mais de 60% dos casos47.

O tratamento da CU com actividade grave em monoterapia com a ciclos-porina IV parece ser tão eficaz como com a corticoterapia IV38,48, podendo ser uma opção perante uma contra-indicação à terapêutica com corticosteróides.

Embora os estudos iniciais sugerissem a necessidade de doses altas de ci-closporina IV (4 mg/kg/dia) em infusão contínua42, estudos posteriores mos-


tram eficácia com doses inferiores (2 mg/kg/dia)49. A duração da terapêutica com ciclosporina IV não está claramente definida, contudo na maioria dos cen-tros a ausência de resposta ao fim de 5 a 7 dias é uma indicação para cirurgia50. Durante o tratamento com ciclosporina é fundamental a monitorização dos seus níveis plasmáticos, uma vez que há uma forte correlação destes com a toxicidade sistémica. Nos centros em que não é possível a sua determinação, a terapêutica com ciclosporina não deve ser instituída. O principal problema com a utilização da ciclosporina é o da sua toxicidade, nomeadamente nefro-toxicidade e as infecções oportunistas, nalguns casos graves e fatais51. Alguns trabalhos mostram não haver um aumento da morbilidade cirúrgica dos do-entes submetidos a colectomia após terapêutica com ciclosporina52.

A ciclosporina oral tem uma baixa biodisponibilidade sistémica (12 a 35%)53, contudo com as novas formulações de ciclosporina em microemulsão oral (Neoral®) este problema está ultrapassado e a biodisponibilidade sistémica comparativamente à formulação standard está marcadamente aumentada (145%-239%)54. Não existem estudos prospectivos controlados com o uso da ci-closporina oral no tratamento da CU. Os estudos existentes com a ciclosporina em microemulsão oral sugerem uma eficácia semelhante à da ciclosporina IV, no tratamento da CU com actividade grave, com menor toxicidade sistémica55-

57. Seria importante a realização de estudos controlados, comparando as duas vias de administração, para confirmar a eficácia da via oral no tratamento ini-cial da CU com actividade grave corticorresistente.

Nos doentes com CU com actividade grave refractária, ao fim de 7-10 dias de corticoterapia IV há uma indicação formal para ciclosporina IV ou cirurgia, contudo alguns trabalhos sugerem que, na presença de factores preditivos de má resposta à terapêutica com corticosteróides, a escalada terapêutica para a ciclosporina deve ser mais precoce (entre o 3º e 5º dia). Aqueles factores são: gravidade da diarreia (mais de 8 dejecções diárias ou entre 3 a 8 dejecções di-árias e valor de proteína C reactiva superior a 45 mg/L)50, hipoalbuminemia (< 30 g/L)58, ulcerações profundas da mucosa na endoscopia59.

Embora exista alguma controvérsia sobre o benefício a longo prazo da tera-pêutica com ciclosporina IV versus colectomia imediata, em doentes bem selec-cionados e cuidadosamente monitorizados, na ausência de contra-indicações, a ciclosporina é uma excelente opção terapêutica, podendo, nos casos em que não a evita, diferir uma cirurgia urgente para uma cirurgia programada, permi-

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tindo assim a melhoria das condições gerais do doente, uma melhor adaptação à indicação cirúrgica e uma diminuição do número de cirurgias necessárias, possibilitando a construção de uma bolsa íleo-anal num só acto cirúrgico.

A evidência científica existente no momento actual sugere:1. A ciclosporina IV é uma terapêutica eficaz no tratamento da CU com

actividade grave corticorresistente, evitando colectomia de urgência.2. Perante um quadro de CU com actividade grave refractária a 7-10 dias de

terapêutica com corticosteróides IV, há indicação para terapêutica com ciclosporina IV ou para colectomia. Em muitos centros e na presença dos factores de mau prognóstico acima descritos, a ciclosporina equaciona-se mais cedo, ao fim de 3 a 5 dias.

3. A ciclosporina IV deve ser utilizada na dose de 2-4 mg/kg/dia, em infu-são contínua, sendo a dose ajustada de acordo com os níveis plasmá-ticos e os valores de creatinina. Os níveis plasmáticos devem situar-se entre os 200 a 400 ng/ml.

5. O tempo médio de resposta à ciclosporina é de 3 a 5 dias e a maioria dos doentes responde nos primeiros 7 dias.

6. Uma vez atingida uma resposta completa, a ciclosporina e os corticos-teróides devem passar à via oral e iniciar-se a AZA ou 6-MP. Durante os meses seguintes, deverá ocorrer uma redução lenta e gradual dos corticosteróides, em média suspensos ao fim de 3 meses, iniciando-se nessa altura uma redução gradual da ciclosporina, habitualmente con-cluída ao fim de 6 meses60. Deve efectuar-se profilaxia da pneumonia por Pneumocystis carinii durante esta fase de imunossupressão tripla, com trimetropim-sulfametoxazole, pois foram relatados casos de morte por pneumonia com este microrganismo, em doentes com CU em trata-mento com esta combinação de imunossupressores61.

7. Fora do contexto da doença com actividade grave a fulminante refractá-ria, o uso da ciclosporina não está recomendado.

Tacrolimus (FK 506)

É um imunossupressor com um mecanismo de acção e um perfil de toxi-cidade semelhante ao da ciclosporina, embora muito mais potente62; é igual-mente nefrotóxico, contudo a terapêutica com este fármaco associa-se a me-

TE R A P Ê UTI CA FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L��0

nor incidência de hipertensão arterial grave, hirsutismo, hiperplasia gengival e a maior incidência de diabetes mellitus, neurotoxicidade, diarreia e alopécia63. Existem muito menos estudos com o tacrolimus no tratamento da CU com actividade grave, corticorresistente64,65, sugerindo os existentes, taxas de efi-cácia semelhantes às da ciclosporina. Um estudo recente66 publicado no Ame-rican Journal of Gastroenterology, embora retrospectivo e heterogéneo, mostra excelentes resultados em termos de eficácia e segurança, a curto e longo prazo, com a utilização do tacrolimus oral, em dose baixa (níveis plasmáticos: 4-8 ng/ml), no tratamento da CU refractária (corticodependente e corticorresistente).

Infliximab

O Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico que inibe a actividade do factor de necrose tumoral – a (TNF-a). Foi introduzido na prática clínica nos Estados Unidos, em 1998, no tratamento da DC. Recentemente foi também apro-vado pelo FDA para o tratamento da CU, baseado no resultado de dois grandes estudos controlados, randomizados e multicêntricos, Active Ulcerative Colitis Trials, ACT-1 e ACT-267, com envolvimento de um total de 728 doentes. No estudo ACT-1, 69% e 62% dos doentes submetidos a tratamento com Infliximab, 5 e 10 mg/Kg, respectivamente, na semana 0, 2, e 6 estavam em remissão clínica na se-mana 8, comparativamente com 37% dos doentes em tratamento com placebo (p<0,002). No estudo ACT-2, 65% e 69% dos doentes que receberam Infliximab, 5 e 10 mg/Kg, respectivamente, encontravam-se em remissão clínica na sema-na 8, comparativamente com 26% dos doentes tratados com placebo (p<0,001). Em ambos os estudos, a proporção de doentes em remissão clínica, às 8, 30 e 54 semanas (ACT-1) é superior à dos grupos placebo. Dos 728 doentes envolvidos nestes estudos, 56% encontravam-se medicados com corticosteróides, tendo o Infliximab mostrado efeitos poupadores de corticosteróides, nas semanas 30 e 54. De salientar que os doentes envolvidos eram de ambulatório e que estes es-tudos não avaliaram a eficácia do tratamento com Infliximab na CU com activi-dade grave refractária à terapêutica com corticosteróides IV.

Em ambos os estudos (ACT-1 e ACT-2) o número de infecções graves, re-acções lúpus-like e doenças neurológicas, foram ligeiramente superiores nos grupos do tratamento com Infliximab, comparativamente às dos grupos pla-cebo. Os efeitos adversos registados foram semelhantes aos ocorridos nos es-tudos efectuados na DC.

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terapêutica da colite ulcerosa corticodependente, corticorresistente��

Um estudo também recente, envolvendo 45 doentes com CU com activida-de grave refractária à terapêutica com corticosteróides IV, comparou o trata-mento com uma dose única de Infliximab 5 mg/Kg versus placebo. No grupo do Infliximab (24 doentes) e no grupo placebo (21 doentes) houve necessidade de colectomia ao fim de 3 meses, em 7 e 14 doentes, respectivamente (p=0,017)68.

Recomendações para o uso de Infliximab na CU:- Tratamento dos doentes com crise com actividade moderada a grave, re-

fractária à terapêutica convencional (corticosteróides e imunossupressores) ou em doentes intolerantes ou com contra-indicação a estas terapêuticas.

- Dose: 5 mg/Kg, em infusão contínua, durante 2 horas, em centros espe-cializados, com disponibilidade de equipamento de emergência para a eventualidade de uma reacção infusional grave.

- Terapêutica de indução: 0, 2 e 6 semanas. Na ausência de resposta às 3 infusões não se recomenda a continuação do tratamento. Nos doentes respondedores, a estratégia terapêutica posterior pode variar:1- monoterapia com Infliximab, cada 8 semanas;2- tratamento concomitante com imunossupressor e administração de

Infliximab cada 8 semanas;3- tratamento com imunossupressor e administração episódica de In-

fliximab nas agudizações da doença;4- tratamento de indução com Infliximab como ponte para tratamento

de manutenção com imunossupressor.

A experiência acumulada nos últimos 7 anos com a utilização do Inflixi-mab no tratamento da DC69, mostra inequivocamente que o melhor esquema terapêutico é o da administração de Infliximab cada 8 semanas – mais eficaz, menos imunogénico e condiciona melhor cicatrização da mucosa. Mostra ain-da que o tratamento de manutenção é superior ao tratamento episódico na redução das hospitalizações e do número de cirurgias.

Uma possível estratégia terapêutica com base na evidência existente será:- terapêutica de indução com Infliximab como ponte para tratamento de

manutenção com AZA ou 6-MP. Se houver recaída apesar da optimiza-ção da dose de AZA ou 6-MP, então dever-se-á efectuar um novo esque-ma de indução seguido de Infliximab cada 8 semanas;


- nos doentes refractários à terapêutica com AZA ou 6-MP dever-se-á manter o imunossupressor e fazer indução com Infliximab seguido de manutenção cada 8 semanas.

Durante quanto tempo manter o tratamento com Infliximab? Na DII não existem estudos controlados, com a utilização de Infliximab, por períodos su-periores a um ano. Desconhece-se qual a duração ideal da terapêutica, deven-do ser ponderados os riscos versus benefícios de prolongar ou suspender a te-rapêutica, ao fim de 1 ano.

Na CU, a probabilidade de colectomia nos primeiros 5 anos de evolução da doença varia de 9 a 35%, nos doentes colite distal e pancolite, respectivamente, a maior parte das vezes por refractariedade à terapêutica médica70. Embora tradicionalmente se afirme que a CU é uma doença “curável” cirurgicamente, o risco cumulativo de recorrência da doença sob a forma de “pouchitis” varia de 15,5%, 1 ano após a cirurgia, a 45,5%, 10 anos após a cirurgia71. Em 8-10% dos casos desenvolve-se um quadro de “pouchitis” crónica com necessidade de tratamento médico continuado, com antibióticos, em alguns casos usan-do terapêutica imunossupressora, e mais, recentemente, utilizando probióti-cos como o VSL-3 na manutenção da remissão72. A presença de manifestações extra-intestinais (artrite, eritema nodoso, pioderma gangrenoso e colangite esclerosante primária) é, segundo alguns estudos, factor de risco para o desen-volvimento de “pouchitis” após a cirurgia73.

A proctocolectomia com construção de bolsa íleo-anal é considerada a te-rapêutica cirúrgica gold standard da CU. No entanto, e mesmo em centros de referência, associa-se a complicações significativas: são habitualmente neces-sárias duas intervenções cirúrgicas (no contexto de cirurgia electiva)74; após encerramento do estoma, 9-10% dos doentes desenvolve obstrução e aproxi-madamente metade necessita de intervenção cirúrgica para a resolução da obstrução; globalmente 5% dos doentes desenvolvem complicações cirúrgi-cas, podendo necessitar de um terceira cirurgia para reconstrução da bolsa ou mesmo a sua excisão75,76.

Os resultados funcionais após a cirurgia são habitualmente bons. A maioria dos doentes tem cerca de 7 dejecções diárias e pelo menos uma dejecção noctur-na. Ainda assim, em 22% dos casos há agravamento da incontinência nocturna e em 18% dos casos da diurna, 10 anos após a cirurgia77. A fertilidade feminina fica

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significativamente diminuída após esta cirurgia78, sendo isto muito relevante pois a faixa etária habitualmente acometida pela doença são os adultos jovens. De salientar que a cirurgia, ao remover o cólon, reduz ou elimina o risco de can-cro colo-rectal (CCR) associado à CU extensa e de longa duração79,80. Contudo, estudos recentes mostram incidências de CCR mais baixas81 que as reportadas anteriormente, o que pode ter a ver com melhor controlo da doença nestes do-entes e com o recurso a programas regulares de vigilância com colonoscopia e biópsias múltiplas e proctocolectomia profiláctica na presença de displasia.

Na maioria dos cenários clínicos da CU a terapêutica é sequencial: primeiro induzir e depois manter a remissão, habitualmente seguindo uma pirâmide te-rapêutica de acordo com a actividade da doença e a resposta aos diferentes fár-macos. A interligação médico-cirúrgica é fundamental nomeadamente nos casos de doença com actividade grave refractária. Antes da escalada terapêutica para imunossupressores e/ou terapia biológica é necessário equacionar a alternativa cirúrgica e discutir os riscos/benefícios de cada uma das estratégias com o doente (Figura 1).

CirurgiaCiclosporinaInfliximab

InfliximabCorticosteróidesIV

Corticosteróides orais

Corticosteróidestópicos

Aminossalicilatos

Ligeira

Moderada

Grave

Azatioprina/ 6-mercaptopurina

Pirâmide Terapêutica na Colite Ulcerosa Activa


Os algoritmos terapêuticos baseiam-se na evidência científica existente, sendo importante considerar a sua constante actualização. Constituem-se como guias orientadores devendo as decisões terapêuticas adaptarem-se ao doente e ao cenário clínico. A optimização de cada nível de tratamento, assim como o conhecimento profundo das suas contra-indicações e complicações, é fundamental para a sua eficácia (Figura 2).

Colite ulcerosa activa: moderada a grave

Moderada Grave


Reduçãoapósinduçãodaremissão

Sucesso

Manutençãoaminossalicilatos

Corticosteróides IV

AZA/6-MP

Sucesso

ManutençãoAZA/6-MP

Resistênciaderesposta/resposta

incompleta

Ausênciaderesposta/resposta

incompleta

Considerarciclosporina IV

Respostacompleta

Semsucesso Resposta

Colectomia

Semresposta

Infliximab

Colectomia

ManutençãoInfliximab

Resposta

Semresposta

Paula Lago


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terapêutica farmacológica na doença inflamatória intestinal �2�

Terapêutica da doença de Crohn com actividade ligeira

Paula Ministro

Paula Ministro

terapêutica da doença de crohn com actividade ligeira�2�

Introdução

A doença de Crohn (DC) é uma doença crónica, inflamatória, heterogénea na etiologia, patogénese e espectro clínico. Caracteriza-se por alterações infla-matórias focais, transmurais e ocasionalmente cursa com o aparecimento de granulomas. As alterações podem ocorrer em qualquer ponto do tubo digesti-vo. Envolve ainda um amplo espectro de manifestações extra-intestinais.

Apesar do desenvolvimento no conhecimento da doença a sua etiologia permanece desconhecida, evidenciando-se primordialmente a combinação de uma predisposição genética com factores ambientais, susceptíveis de gerarem alterações da permeabilidade da parede intestinal e perda de tolerância aos an-tigénios com consequente génese e perpetuação de processo inflamatório1.

O papel dos factores genéticos foi primordialmente evidenciado por estu-dos epidemiológicos que mostravam uma agregação familiar da doença e uma maior concordância para a doença nos gémeos monozigóticos que nos dizigó-ticos2.

Posteriormente estudos moleculares vieram confirmar os dados epide-miológicos. A descoberta de diferentes mutações do gene CARD15/NOD2, lo-calizado no cromossoma 16 (IBD-1) e do seu produto proteico intracelular, que tem um papel relevante na resposta imune inata, apoptose e reconhecimento bacteriano são dados valiosos em termos de conhecimento da etiologia e pa-togénese da doença3,4,5.

No entanto as mutações do NOD2/CARD15 surgem em apenas 17 a 27% dos casos de DC3,6. Outras mutações (IBD 2-7) e seus produtos proteicos estão a ser alvo de investigação7.

A DC tem uma base genética complexa, não explicável pelo modelo Men-deliano, com envolvimento de vários genes, que interagem entre si e com fac-tores do meio ambiente.

Em relação aos factores ambientais, a sua evidência advém também de estudos epidemiológicos. A maior prevalência em países desenvolvidos, o gra-diente norte/sul e meio urbano/rural e o aumento da incidência no século XX, são argumentos fortes para a existência de desencadeantes no meio. Foram apontados vários candidatos: dieta ocidentalizada, tabaco, poluição, contacto com agentes infecciosos ou com químicos industriais8.


No epitélio de um intestino normal a presença de microrganismos intra-luminais é tolerada sem que haja recrutamento de neutrófilos para a superfí-cie epitelial. A DC caracteriza-se por defeitos da imuno-regulação da mucosa que parecem estar associados à exposição a microrganismos. Algumas teorias foram avançadas para explicar a patogénese deste processo: resposta imune alterada à flora comensal normal, infecção a um patogénico específico, altera-ção da permeabilidade da barreira mucosa a antigénios luminais1.

Apesar dos avanços, o puzzle não está completo. Quais os desencadeantes ambientais? Que genes e produtos génicos estão envolvidos? Como intera-gem? Como explicar a heterogeneidade clínica da doença? As respostas que temos não nos permitem definir um modelo biológico para a doença.

Estes aspectos são cruciais para a abordagem terapêutica, pois só com um conhecimento completo da etiologia e patogénese da doença se poderá pro-gredir verdadeiramente no sentido da cura.

A história natural da doença caracteriza-se pela alternância imprevisível de períodos de remissão com períodos de actividade.

Recentemente foram evidenciadas associações genótipo-fenótipo da do-ença, o que sugere que a genética poderá determinar não só a susceptibilidade à doença mas também a localização, comportamento e história natural9.

A maior parte dos doentes com DC apresentam-se, à data do diagnóstico, com doença activa. No primeiro ano após o diagnóstico 45% dos doentes per-maneceram em remissão, 35% apresentaram um ou dois períodos de activida-de e 11% permaneceram com doença crónica activa10.

Munkholn e col verificaram, num estudo de base populacional envolvendo 373 doentes, que durante 3 a 7 anos após o diagnóstico, 30% dos doentes apre-sentaram doença activa, 15% actividade intermédia e 55% estavam em remis-são. Após 5 anos, 4% apresentaram doença crónica activa e 22% estavam em remissão. Foi ainda observado que a probabilidade de recidiva nos primeiros 3 anos se correlacionava com a evolução nos anos seguintes11.

O Grupo Francês de Estudo da Doença Inflamatória (GETAID) fez a análi-se retrospectiva dos factores preditivos de recorrência em 178 doentes que se encontravam em remissão e sem qualquer terapêutica, incluídos em estudos fase III. Foram identificados quatro factores: idade ≤ 25 anos, intervalo de tem-po desde os primeiros sintomas superior a 5 anos, intervalo de tempo mais que 6 meses desde a última agudização e envolvimento do cólon12.

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O tabaco também foi considerado um factor de risco de recidiva, especial-mente nas mulheres jovens13.

A actividade da doença é portanto um parâmetro crucial na avaliação dos doentes com DC. Não havendo parâmetros biológicos que per si a definam, houve necessidade de conjugar parâmetros clínicos e laboratoriais.

Um dos índices mais difundidos é o Crohn Disease Activity Index (CDAI) cujos parâmetros avaliados são: nº de dejecções líquidas ou muito moles, exis-tência de dores abdominais, bem-estar físico, presença de manifestações extra-intestinais, terapêutica anti-diarreica com loperamida ou opiácio, existência de massa abdominal, perda ponderal (considerando-se CDAI < 150 remissão, CDAI ≥ 150 doença activa)14. Situações como infecção, proliferação bacteriana, má ab-sorção de sais biliares, perturbações da motilidade, litíase biliar, podem falsa-mente aumentar a actividade da doença, sendo por isso importante excluí-las.

A subjectividade inerente a alguns destes sintomas pode condicionar uma sobre-avaliação da actividade da doença e terapêuticas desnecessárias. Houve necessidade de encontrar parâmetros analíticos que traduzissem objectiva-mente a actividade inflamatória e se correlacionassem com a clínica.

Vários índices biológicos foram descritos como o Índex de Brignola que en-globa a1 glicoproteína >1,3 g/L, a2 globulina>9 g/L, VS-1ª h>40 mm. Verificou-se existir uma diferença significativa entre os doentes que apresentavam índice negativo e positivo (apenas um dos parâmetros positivos) quanto à recidiva aos 18 meses, respectivamente 24 e 87%15,16.

O GETAID, numa análise secundária de um estudo comparativo da messa-lazina com o placebo na terapêutica de manutenção da DC, verificou que se a VS 1ª h> 15 e a PCR > 20 mg/L o risco de recidiva aumentava oito vezes nas seis semanas seguintes. O valor preditivo negativo foi de 97% mas o valor preditivo positivo foi de apenas 15%17.

A localização anatómica da doença é capital na sintomatologia, evolução clí-nica e no prognóstico. Vinte e nove por cento dos doentes apresentam doença localizada ao intestino delgado, 27% ao cólon e 41% ao intestino delgado e cólon. O intestino delgado apresenta-se envolvido em 70% dos doentes com DC18.

Farmer e col18 verificaram que a doença íleo-cólica estava associada a mais complicações como fistulização e quadros de obstrução intestinal com neces-sidade de cirurgia em 73% dos doentes; a doença de localização no cólon apre-sentava hemorragia, fistulização peri-anal, megacólon tóxico e artrites, havendo


necessidade de cirurgia em 51%; a localização ileal apresentava como principal complicação a obstrução e houve necessidade de cirurgia em 51% dos casos.

A localização da doença permanece relativamente estável ao longo do tem-po. Verificou-se que de 125 doentes seguidos durante 10 anos, 16% apresenta-ram alteração da localização inicial de ileal ou cólica para íleo-cólica19.

O comportamento da doença traduz a biologia da doença, relaciona-se com a ocorrência de alterações patológicas (inflamação, estenose, fístula) e está as-sociado com o desenvolvimento de complicações e a necessidade de cirurgia.

O comportamento da doença (inflamatório, estenosante, fistulizante) varia na maior parte dos doentes ao longo da vida, tendo sido descrita alteração em 92% dos doentes num período de 20 anos20.

Assim estamos perante uma doença heterogénea: na sua apresentação clí-nica, localização, comportamento e existência de manifestações extra-intes-tinais. Desta heterogeneidade e da necessidade de sistematização para com-parações entre as diferentes terapêuticas surgiu a necessidade de classificar a doença, permitindo a identificação de sub-grupos de doentes.

Uma das classificações mais difundidas é a classificação de Viena que in-tegra três parâmetros: A-idade do diagnóstico, L-localização da doença (ileal, cólica, íleo-cólica, tubo digestivo alto), B-comportamento (inflamatório, pene-trante, estenosante) (Tabela 1)21.

Foi entretanto proposta alteração da classificação de Viena, em três pontos, introdução de uma nova categoria na idade (< 16 anos); a inclusão do tubo digestivo alto em associação com as outras categorias (L1 a L3); doença peri-anal22. Esta modificação foi efectuada devido ao desenvolvimento do conheci-mento dos fenótipos da doença mas carece de validação.

A doença não é curável médica ou cirurgicamente e os objectivos da terapêu-tica são a indução e manutenção da remissão, restabelecimento e manutenção de um bom estado nutricional, restabelecimento e manutenção de qualidade de vida.

As opções terapêuticas são condicionadas: pelo fenótipo da doença; por factores individuais como o impacto no crescimento, estado nutricional, res-posta e efeitos secundários a terapêuticas anteriores, aspectos emocionais e sociais, conhecimento da doença; pela eficácia comprovada e perfil de segu-rança dos fármacos.

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Em termos de terapêutica vamos abordar a terapêutica da DC com activi-dade ligeira, considerando-se integrados neste grupo doentes do ambulatório, que tolerem a alimentação oral e que não apresentem manifestações de toxi-cidade sistémica, desidratação, massa ou defesa abdominal, oclusão intestinal ou perda ponderal > 10%23.

Fármacos disponíveis para terapêutica da DC com actividade ligeira

Salicilatos

Os salicilatos englobam a sulfassalazina e os 5-aminossalicilatos.A sulfassalazina (SFS) é uma molécula com dois componentes, a sulfapiridi-

na e o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), ligados por uma ligação diazo. Trata-se do primeiro salicilato desenvolvido, com propriedades anti-bacterianas e anti-inflamatórias. Inicialmente foi utilizada na artrite reumatóide, mas devido à observação clínica que doentes com artrite reumatóide e colite ulcerosa me-lhoravam das queixas intestinais quando sob terapêutica com SFS, o fármaco começou a ser utilizado na doença inflamatória do intestino24.

Após a toma, a SFS, devido à sua estrutura química (a ligação diazo) e à cir-culação entero-hepática, em 90% atinge o cólon na sua forma intacta26. No có-

Tabela 1: ClassificaçãodeViena*.

Parâmetros Subgrupos

Idade(A) A1<40anos

A2>40anos

Localização(L) L1Iléonterminal

L2Cólon

L3Íleo-cólica

L4Tubodigestivoalto

Comportamento(B) B1Nãopenetrantenãoestenosante

B2Estenosante

B3Penetrante

*Esta classificação permite 24 subgrupos


lon, a SFS é objecto da acção da flora intestinal, particularmente da sua enzima azo-redutase e é dividida nos seus componentes sulfapiridina e 5-ASA26.

A sulfapiridina é absorvida no cólon e sofre metabolização hepática, in-cluindo a N-acetilização, é excretada na urina sob a forma de sulfamida livre ou dos seus derivados acetilados, glucuronizados ou hidroxilados26,27. O me-tabolismo hepático da SFS, particularmente a N-acetilação, é geneticamente determinado (acetiladores lentos e rápidos) e responsável pela concentração sérica da sulfapiridina livre e acetilada. Os acetiladores lentos apresentam uma concentração sérica maior de sulfapiridina livre, o que é determinante nos efeitos secundários associados com a droga28.

O mecanismo de acção da SFS permanece com alguns pontos não esclareci-dos porque se a certa altura se pensou que a sua acção era da responsabilidade exclusiva do 5-ASA29 e que a sulfapiridina apenas actuava como transportador, actualmente algumas dúvidas se levantam, essencialmente devido ao facto de estudos comparativos com o 5-ASA terem evidenciado uma maior eficácia da SFS30. No entanto permanece o conceito que a metade activa da molécula é o 5-ASA e que o efeito é tópico. A acção da SFS e consequentemente do 5-ASA faz-se sentir a diferentes níveis: mediadores lipídicos da inflamação, radicais livres de oxigénio, células mediadoras do processo inflamatório e citoquinas31.

Os estudos demonstraram que a SFS, na dose de 3 a 6 gr/dia, era eficaz na in-dução da remissão da DC do cólon, mas não na doença do intestino delgado32,33.

Os efeitos secundários são uma limitação ao uso da SFS e surgem em 10 a 45% dos doentes34. Estão, como salientámos acima, em grande parte relacio-nados com o fenótipo do doente em relação à acetilação hepática da sulfapi-ridina. Assim, podem ocorrer efeitos gerais, dose dependente e que poderão ser reduzidos ou evitados com o aumento gradual da dose: febre, mal-estar geral, naúseas, vómitos, mal-estar epigástrico, cefaleias, diarreia. A diminui-ção da absorção do ácido fólico pode determinar o aparecimento de anemia macrocítica, pelo que se preconiza o uso simultâneo de ácido fólico. Efeitos na espermogénese com infertilidade e oligoespermia. Outros efeitos, idiossincrá-sicos, foram descritos como as artralgias, hemólise, aplasia celular, epidermóli-se tóxica, síndroma de Stevens-Johnson, pancreatite, pneumonia eosinofílica, alveolite fibrosante e lúpus (Tabela 2)26.

Após ter sido demonstrado que a metade activa da SFS era o 5-ASA29 e que a sulfapiridina era a responsável por grande parte dos efeitos secundários, a investigação progrediu no sentido de encontrar formulações de 5-ASA que atin-

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Tipo de efeito secundário Medidas

Gerais

Dosedependente Febre Aumentogradualdadose

Mal-estar

Náseasevómitos

Cefaleias

Epigastralgias

Diarreia

Hematopoiéticos Anemiamegaloblástica Usosimultâneodeácidofólico

Aparelhoreprodutivo Infertilidade

Oligoespermia

Reacçõesalérgicas Artralgias Suspenderatoma

Idiossincrásicos Hemólise

Agranulocitose

Trombocitopenia

Aplasiadasérievermelha

Epidermólisetóxica

SíndromadeStevens-Johnson

Pancreatite

Pneumoniaeosinofílica

Alveolitefibrosante

Lúpus

gissem as diferentes localizações da doença ao longo do tubo digestivo, dado que a messalazina é rapidamente absorvida no intestino delgado proximal.

Actualmente existem diversas formulações, nem todas comercializadas em Portugal. Podem ser divididas em três tipos: formulações com microgrâ-nulos, preparações pH dependentes revestidas por uma resina acrílica e pró-drogas com uma ligação azo sujeitas à acção das bactérias produtoras de azo-redutase (Tabela 3).

Tabela 2: Efeitossecundáriosdasulfassalazina


Mecanismo Nome genérico/via Formulação Nome Solubilidade Local de

de libertação de administração comercial libertação

Revestimento Messalazina Revestidacom Asacol® pH>7 Iléonterminal

pHdependente Oral umacamada ecólon

deresinaacrílica

-SEugragit

Revestidacom Claversal® pH>6 Jejuno,iléon

umacamadade Salofalk® ecólon

resinaacrílica

-LEugragit

Microgrânulos Microgrânulos Pentasa® Libertação Duodeno,

revestidoscom prolongada jejuno,

etilceluloseem atravésda iléone

cápsula membrana cólon

semipermeável

Pró-droga Olsalazina Duasmoléculas Dipentum® pHindependente Cólon

comligação Oral demessalamina Sujeitaaazo-

azo comligaçãoazo redutase

Balsalazina Messalazina Colazide® pHindependente Cólon

Oral ligadaauminerte Sujeitaaazo-

(transportador) redutase

emcápsulas

Messalazina Messalazinaem Salofalk® Rectoe

Rectal matrixdecera Pentasa® sigmóide

Supositórios Asacol®

enemas,

espumas

Tabela 3: Diferentesformulaçõesde5-ASA

Após ter atingido o cólon, 20% da messalazina é absorvida, sofre metaboli-zação hepática e é excretada na urina, a restante é excretada nas fezes26.

O mecanismo de acção foi descrito acima pois é partilhado com a SFS.

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terapêutica da doença de crohn com actividade ligeira��

As diferentes formulações de messalazina, na dose de 3 a 4,5 g/dia são utili-zadas na DC íleo-cólica para indução da remissão e terapêutica de manutenção, embora os estudos levantem dúvidas em relação à sua eficácia, como adiante fa-laremos35. A messalazina é um fármaco bem tolerado e seguro. Foram descritos efeitos secundários em 15% dos doentes, os quais são comuns a todas as formu-lações. A intolerância ao fármaco ocorre em 3% dos doentes e pode-se manifestar por um quadro semelhante a um agravamento da doença com dores abdominais, náuseas, febre, cefaleias e rash cutâneo36. Nestes casos a suspensão melhora a sin-tomatologia e a re-introdução é diagnóstica com o ressurgimento dos sintomas.

Foi descrita queda do cabelo em 5% dos doentes30.Alterações da função renal com síndroma nefrótico e nefrite intersticial são

raras e idiossincrásicas. Este efeito secundário parece estar associado com a gra-vidade da doença subjacente e ser independente da formulação usada37. Pleurite, pericardite, miocardite são muito raras e são também idiossincrásicas (Tabela 4).

Tabela 4: Efeitossecundáriosdamessalazina

Tipo de efeito secundário Descrição Medidas

Gerais Doresabdominais

Naúseas

Vómitos

Dispepsia

Diarreia

Cefaleias

Rashcutâneo

Perdadecabelo

Idiossincrásicos Síndromanefrótico Controlarafunçãorenal

(raros) Nefriteintersticial Cuidadoespecialemdoentesrenais

Pleurite Suspenderofármaconas

Pericardite situaçõesdescritas

Miocardite


Corticosteróide tópico – budesonido

Os corticóides foram, ao longo de décadas, a principal forma terapêutica utilizada na DC activa para indução da remissão.

Dado os efeitos adversos associados à sua acção sistémica foram desen-volvidos corticóides tópicos que atingem altas concentrações luminais devida à sua baixa absorção e/ou elevado efeito de primeira passagem pelo fígado, como é o caso do budesonido.

O budesonido, um glucocorticóide sintético com acção tópica, está dispo-nível em duas fórmulas orais: cápsulas com libertação pH dependente (Budo-san®); cápsulas de libertação ileal (Enterocort®).

Após administração oral, os corticóides sistémicos apresentam elevada bio-disponibilidade, o budesonido apresenta apenas 10%38.

Os corticóides actuam na resposta inflamatória, independentemente do mecanismo desencadeante, o que explica a sua eficácia num amplo espectro de doenças inflamatórias em que comummente se utilizam.

A resposta à corticoterapia depende de propriedades dos receptores cito-plasmáticos através dos quais os corticóides exercem a sua acção, da concen-tração desses receptores nas células (2000 a 30000 por célula) e especialmen-te da afinidade relativa de cada fármaco para o receptor39.

A acção dos corticóides faz-se sentir em múltiplas células, sendo mais acen-tuada naquelas em que o número de receptores é maior, destacando-se os efeitos nos leucócitos e células endoteliais.

Os corticóides difundem-se passivamente através das membranas celula-res, ligam-se a receptores citoplasmáticos e o complexo receptor-corticóide sofre uma alteração configuracional. Dois complexos formam um dímero que pode atravessar a membrana nuclear. O complexo activo interage com ele-mentos respondedores aos corticóides (sequências de nucleótidos) no núcleo ou liga-se a factores transcricionais como a proteína activadora 1 e o factor nuclear Kappa B (NFkB)40,41.

A ligação do complexo aos elementos respondedores no núcleo das células constitui a acção genómica dos corticóides e resulta numa alteração das regiões promotoras/ampliadoras dos genes. É promovida a síntese da proteína lipocortina que induz a produção de fosfolipase A2, reduz a produção de ácido araquidónico e inibe a síntese de leucotrienos, prostaglandinas e do factor activador plaquetar40.

As propriedades anti-inflamatórias dos corticóides resultam de uma infra-

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regulação, ou seja, redução da expressão e da semi-vida de RNAs mensageiros específicos com redução da produção ou supressão dos mediadores celulares da inflamação (citoquinas)40.

Dos efeitos não genómicos dos corticóides, um dos mais relevantes é a ini-bição da actividade do NFkB, mediada pelo inibidor de proteína kapa B (IkBa) que forma complexos com as moléculas NFkB, retendo-os no citoplasma da célula. Suprime-se assim a actividade dos genes imunorreguladores de respos-ta ao estímulo inflamatório42.

Outros efeitos não genómicos foram descritos, como os associados a recep-tores de membrana ou efeitos não específicos e não associados a receptores. Os efeitos não genómicos resultariam na modulação da fosforilação, redução da entrada de cálcio na célula, diminuição da secreção de ACTH e interacção directa com a lipocortina envolvida na produção de leucotrienos e prostaglandinas43-45.

O budesonido na dose de 9 mg/dia foi utilizado com sucesso na indução da remissão DC. Não mostrou ser eficaz na terapêutica de manutenção.

Os efeitos secundários do budesonido na terapêutica a curto prazo são significativamente menores que os dos corticóides sistémicos. Na utilização prolongada não está esclarecido o efeito no eixo hipotálamo-hipófiso-cortico supra-renal, bem como na densidade mineral óssea.

Antibióticos – metronidazole e ciprofloxacina

Os antibióticos alteram o conteúdo intra-luminal intestinal através da sua acção anti-bacteriana.

Dois antibióticos foram estudados na âmbito da terapêutica de indução da remissão e na manutenção da DC: o metronidazole e a ciprofloxacina.

O metronidazole é um imidazole sintético com acção nos microrganismos anaeróbios especialmente nos Gram negativos e protozoários. É-lhe atribuída uma acção imunomoduladora que não está bem esclarecida46. Actua a nível da síntese de ácidos nucleicos das células bacterianas.

Dentro dos efeitos secundários encontram-se sabor metálico, náuseas, vó-mitos e com o uso a longo prazo polineuropatia periférica que obriga a sus-pensão imediata da terapêutica. Mais raramente também são referidos pan-creatite aguda, dermatite alérgica, alterações neurológicas como discinésia, convulsões, encefalopatia, entre outros efeitos secundários47.


A ciprofloxacina é uma quinolona com um espectro de acção que inclui mi-crorganismos Gram negativos. Também lhe foi atribuída uma função imuno-moduladora48. Actua na síntese de DNA bacteriano.

Os efeitos secundários mais frequentes são dores abdominais, náuseas, vó-mitos e toxicidade neurológica. Menos frequentemente pode surgir dor toráci-ca, hipertensão arterial, edemas periféricos e fototoxicidade. Raramente reac-ções alérgicas, tendinites, rotura do tendão de Aquiles, epilepsia e hepatite.

Os antibióticos são usados sobretudo nas complicações infecciosas da DC, no sobrecrescimento bacteriano e na doença peri-anal. A sua utilização na te-rapêutica da DC fora destas indicações é discutível.

Terapêutica da DC de actividade ligeira

A maioria dos doentes com DC apresenta uma doença de actividade ligeira segundo estudos de base populacional. A abordagem terapêutica destes doen-tes é sequencial e visa a indução e a manutenção da remissão.

A DC é uma doença para a vida e os fármacos ideais nesta situação deve-riam possuir como características básicas: eficácia, segurança, comodidade de administração (oral) e baixo custo económico.

A terapêutica da DC tem tido importantes avanços, não só com a clarifica-ção do papel dos agentes já utilizados, como com a utilização de novos fárma-cos (biológicos). Estes últimos, usados na DC de actividade moderada a grave e numa estratégia que na maioria dos centros é em crescendo, poderão ter im-pacto na história natural da doença. Esta questão é capital e poderá reflectir-se futuramente até na abordagem da doença de actividade ligeira. Faltam-nos, no entanto, estudos prospectivos, independentes, com um tempo de follow-up suficientemente longo, que reflictam o efeito das novas terapêuticas sobre a evolução da doença.

Os salicilatos (SFS e 5-ASA), budesonido e antibióticos são os fármacos mais estudados e utilizados como terapêutica de primeira linha na DC de actividade ligeira.

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Indução da remissão

A sulfassalazina revelou-se eficaz na DC do cólon32,49,50.Summers e col32 num estudo controlado comparativo da SFS (6 g/dia), predni-

solona e azatioprina, em 569 doentes, dos quais 295 com doença activa, verifica-ram que na doença cólica (n=9) ou íleo-cólica (n=43) a resposta à SFS foi melhor que ao placebo, o mesmo não se verificando em relação à doença ileal.

Malchow e col33 num outro estudo controlado comparativo entre a 6-metil-prednisolona (6MP) e a SFS (3 gr/dia), isoladamente e associadas, em 215 doen-tes com doença activa mostraram que a 6MP foi a terapêutica mais eficaz para indução da remissão. Na análise de subgrupos verificaram ainda que a 6MP foi significativamente superior à SFS em doentes tratados previamente com corti-cóides e quando a localização da doença era ileal ou íleo-cólica. A combinação de corticóides com SFS foi mais eficaz em doentes naives e na doença cólica. A SFS foi a terapêutica menos eficaz em todos os grupos (Tabela 5).

A utilização da SFS é limitada pela elevada incidência de efeitos secundá-rios (em 45% dos casos) com necessidade de suspender a terapêutica em um terço dos doentes51.

Tabela 5: Estudoscontrolados,randomizados,duplamentecegoscomasulfassalazina

Estudo/Data Fármacos Nº de doentes Duração Resposta

(semanas) % (CDAI<150)

Summersetal,197932 SFS1g/15Kg 74 17 43

Predn0,25-0,75mg/Kg 85 60

AZT2,5mg/kg 59 40

Placebo 77 30

Malchowetal,198433 SFS3g 54 16 50

6MP48mg/dia 47 83

Redução8mg/semana

6MPeSFS 56 76

Placebo 58 34

SFS – sulfassalazina; Predn – prednisolona; AZT – azatioprina; 6MP – 6-metilprednisolona


Destes estudos poderemos inferir que a SFS poderá ser utilizada na DC com actividade ligeira, limitada ao cólon, mas assumindo que aproximadamente um terço dos doentes tem que suspender a terapêutica devido aos efeitos se-cundários a ela associados.

Os 5-aminossalicilatos são usados na DC desde a década de 80, são fárma-cos seguros e cómodos mas a sua eficácia tem vindo a ser questionada.

Nos estudos iniciais, Rasmussen e col52 e Mahida e col53, mostraram ausência de benefício terapêutico da messalazina na dose de 1,5 g/dia na doença activa.

Tremaine e col54 compararam a messalazina (Asacol®), na dose de 3,2 g/dia, com placebo, em 38 doentes, tendo-se evidenciado uma diferença significativa no grupo tratado. No entanto, neste estudo a resposta terapêutica foi definida CDAI< 150 ou uma redução de ≥ 70 pontos sobre o valor inicial, ou seja, não houve remissão em todos os doentes considerados respondedores.

Perante os indícios de que a resposta seria dose dependente, Singleton e col55 compararam três dosagens de messalazina (Pentasa®) – 1, 2 e 4 g/dia) com placebo. Verificaram que na dose de 1 e 2 g/dia não havia benefício terapêutico. Com a dose de 4 g/dia ocorria uma diferença estatisticamente significativa, favorável ao grupo tratado com messalazina (Tabela 6).

Tabela 6: Estudoscontrolados,randomizados,duplamentecegoscomamessalazina


(semanas) %

Rasmussenetal,198752 5-ASAPentasa®1,5g/dia 30 16 40*

Placebo 37 30*

Mahidaetal,199053 5-ASAPentasa®1,5g/dia 20 6 40*

Placebo 20 35*

Tremaineetal,199454 5-ASAAsacol®3,2g/dia 20 16 45**

Placebo 18 22**

Singletonetal,199355 5-ASAPentasa®1g/dia 80 16 -

5-ASAPentasa®2g/dia 75 24***

5-ASAPentasa®4g/dia 75 43***

Placebo 80 18***

*Melhoria; **Remissão parcial ou completa; ***Remissão completa (CDAI<150)

Paula Ministro


Ainda Singleton e col56, num segundo estudo em 232 doentes, compararam a messalasina (Pentasa®) 2 e 4 g/dia com placebo, tendo verificado que a res-posta à droga activa foi similar à do primeiro estudo55 mas a resposta do gru-po placebo foi maior, o que teve como consequência a ausência de diferença significativa entre os grupos. No entanto houve uma redução do CDAI médio entre os grupos (Tabela 7).

Hannauer e col35 publicaram uma meta-análise que englobou três estudos randomizados controlados duplamente cegos, multicêntricos, com a messa-lazina em microgrânulos – Pentasa®, 4 g/dia – englobando um universo de 615 doentes, 304 no grupo tratado e os restantes no grupo controlo, com DC com actividade ligeira a moderada, de localização ileal ou íleo-cólica. Os doen-tes tratados apresentavam uma redução no CDAI superior ao placebo (em 18 pontos), mas o significado clínico da diferença não foi claro. Não conseguiram identificar subgrupos de doentes nos quais a terapêutica com 5-ASA fosse efi-caz (Tabela 8).

Tabela 7: Estudocontrolado,randomizado,duplamentecegoscomamessalazinaemdosesde2e

4g/dia


redução médica

do CDAI

Singletonetal,199456 5ASAPentasa®2g/dia 82 16semanas -

5ASAPentasa®4g/dia 75 41pontos

Placebo 75 35pontos

Tabela 8: Meta-análise de três estudos controlados, randomizados e duplamente cegos com a

messalazina


redução médica

do CDAI*

Hanaueretal,200435 5-ASAPentasa®4g/dia 304 16semanas 63pontos

Placebo 311 45pontos

* Análise por protocolo


Em relação à segurança, na maioria dos estudos a messalazina apresenta efeitos secundários idênticos ao grupo placebo35,52-56.

A utilização da messalazina na DC activa e atendendo aos dados de que dispomos é questionável, dada a ausência de eficácia comprovada.

Os corticóides sistémicos (prednisona e 6-metilprednisolona) e o budesoni-do foram objecto de vários estudos comparativos com os salicilatos (Tabela 5 e Tabela 9)32-33, 57-60.

A prednisona e a 6-metilprednisolona (6-MP) mostraram-se eficazes na do-ença activa quando comparados com o placebo e sulfassalazina32,33. Quando os corticóides foram comparados com a messalazina, sem grupo de controlo, nem sempre a diferença apresentou significado estatístico57-60. Verificou-se que a toxicidade associada aos corticóides sistémicos foi significativamente maior (Tabela 5).

O budesonido foi introduzido com a intenção de aliar a eficácia dos corticói-des à redução dos efeitos secundários.

Greenberg e col61 mostraram que o budesonido, nas doses de 9 e 15 mg/dia, foi significativamente superior ao placebo, mas a comparação de 9 vs 15 mg não revelou qualquer vantagem na utilização de 15 mg.

Tabela 9: Estudoscomparativos,corticóidesvsmessalazina

Estudo/Data Fármacos Nº de doentes Duração Resposta*

(semanas) %

Thomsenetal,199857 5-ASA4g/dia 89 16semanas 45%

Budesonido9mg/dia 93 69%

Martinetal,199058 5-ASA3g/dia 19 12semanas 47%

Prednisona40mg 26 46%

Grosetal,199559 5-ASA4,5-3,2g/dia 17 8semanas 40%

6MP48mg 17 56%

Pranteraetal,199360 5-ASAcaps4g/dia 35 12semanas 60%

5-ASAmicrogrânulos4g/dia 28 79%

6MP40mg/dia 31 61%

6MP – 6-metilprednisolona; *Resposta – CDAI<150

Paula Ministro


Tremaine e col62 verificaram que o budesonido foi superior ao placebo na terapêutica da DC activa de localização ileal ou íleo-cólica (cólon ascendente) com redução CDAI médio. Na obtenção da remissão (CDAI<150) os resultados não adquiriram significado estatístico. Não foram observadas diferenças entre os grupos em relação aos efeitos secundários (Tabela 10).

Em ambos os estudos os efeitos secundários foram sobreponíveis entre os diferentes grupos terapêuticos61,62.

A eficácia do budesonido foi comparável à dos corticóides sistémicos (pred-nisona e prednisolona) (Tabela 11)63-66.

Otley e col67, em 2005, numa meta-análise de 8 estudos controlados, ran-domizados, duplamente cegos verificaram que o budesonido foi superior ao placebo, na indução da remissão em doentes com DC activa de localização ile-al e íleo-cólica (cólon ascendente), bem como foi superior à messalazina. Em comparação com os corticóides sistémicos, o budesonido foi menos eficaz mas teve significativamente menos efeitos secundários.

Os dados disponíveis permitem afirmar que o budesonido, na dose de 9 mg/dia, é eficaz na DC activa ligeira, localizada ao iléon e/ou cólon ascendente.

Alguns estudos testaram a eficácia do metronidazole e da ciprofloxacina da DC activa.

Tabela 10: Estudoscomparativos,controladosduplamentecegoscombudesonido


(semanas) %

Greenbergetal,199461 Budesonido3mg/dia 67 8 33

Budesonido9mg/dia 61 51


Placebo 66 20

Tremaineetal,200262 Budesonido9mg/dia 80 8 48

Budesonido4,5mg/2xdia 79 53

Placebo 41 33

*Resposta: CDAI<150


Sutherland e col avaliaram a resposta ao metronidazole nas doses 10 e 20 mg/Kg, versus placebo em 105 doentes. Verificaram uma redução significativa do CDAI médio dos grupos tratados, não havendo diferença estatisticamente significativa entre as doses. No entanto, a redução do CDAI foi maior no grupo tratado com 20 mg/Kg. A análise de subgrupos mostrou que o metronidazole foi mais eficaz quando a doença atingia o cólon isoladamente ou em associa-ção com doença ileal. Dezoito por cento dos doentes recrutados apresentaram efeitos secundários que motivaram o abandono do estudo47.

Outros estudos não mostraram diferenças entre o grupo tratado e o place-bo68,69. Um dos estudos mostrou benefício nos doentes com doença activa do cólon70.

A ciprofloxacina também foi objecto de vários estudos.Um dos estudos preliminares com a ciprofloxacina da DC activa mostrou

que a resposta ocorreu em 76% dos doentes vs 25% no grupo placebo, mas dada a diferença de grandeza dos grupos não se podem retirar conclusões71.

A ciprofloxacina não ofereceu benefício terapêutico quando usada isolada-mente ou em associação com o metronidazole e em comparação com os corti-cóides sistémicos, o budesonido ou a messalazina na DC activa (Tabela 12)72-74.

Tabela 11: Estudoscomparativos,duplamentecegos,combudesonidovscorticóidessistémicos


(semanas) %

Rutgeertsetal,199463 Budesonido9mg/dia 88 10 53

Prednisolona40mg/dia 88 63

Campierietal,199764 Budesonido9mg/dia 58 8 60

Budesonido4,5mg/2xdia 61 42

Prednisolona40mg/dia 58 60

Grossetal,199665 Budesonido9mg/dia 34 8 56

6MP48mg/dia 33 73

Bar-Meieretal,199866 Budesonido9mg/dia 100 8 51

Prednisona40mg/dia 101 53

*Resposta: CDAI<150

Paula Ministro


Não há evidência que nos permita a utilização dos antibióticos (metronida-zole e ciprofloxacina) na terapêutica de primeira linha da DC com actividade ligeira. No entanto, o metronidazole poderá ter um papel na doença localizada no cólon.

O principal papel dos antibióticos na DC reside na terapêutica das compli-cações sépticas, no sobrecrescimento bacteriano e na doença peri-anal.

Em doentes com doença activa ligeira poderá ser uma opção não tratar. Em 2004, Su e col75 publicaram uma meta-análise de 21 estudos randomiza-dos, controlados, duplamente cegos que mostraram que em 18% dos doentes a remissão foi induzida com placebo. Os factores determinantes da remissão eram a duração do estudo, número de visitas durante o estudo e a gravidade da doença. Como seria de esperar os doentes com doença com actividade ligei-ra foram os que mais beneficiaram do placebo.

Tabela 12: Estudoscontrolados,duplamentecegos,comciprofloxacinaisoladamenteouem

associação


(semanas) %

Arnold,200271 Ciprofloxacina1g/dia 28 24 76

Placebo 88 25

Steinhartetal,200272 Ciprofloxacina1g/diae 64 8 33

Metronidazole1g/dia

Placebo


Colombeletal,199973 Ciprofloxacina1g/dia 18 6 56

5-ASA4g/dia 22 55

Pranteraetal,199674 Ciprofloxacina500g/2xdia 22 12 46

Metronidazole250mg/4xdia

6MP0,7-1mg/kg/dia 19 63

*Resposta: CDAI<150


A evidência aponta-nos para uma ineficácia de um dos fármacos mais uti-lizados na terapêutica da DC: a messalazina76,77. Nos Estados Unidos 30% dos doentes são tratados com messalazina. Em Espanha 3/4 dos doentes tomam messalazina, 40% destes em monoterapia78. Esta aceitação por prescritores e doentes da messalazina está associada ao seu perfil de segurança.

Será então errado iniciar o tratamento da DC com actividade ligeira com messalazina?

Em termos de suporte científico para a sua utilização os argumentos escas-seiam e em termos económicos a utilização de um fármaco que não mostrou benefício significativo em relação ao placebo também é problemática. No en-tanto, em todos os estudos efectuados a percentagem de respondedores no grupo tratado com messalazina foi sistematicamente maior do que no placebo e quando o CDAI médio foi calculado, a redução também foi superior no grupo tratado. Isto leva-nos a pensar que poderá haver um benefício marginal que, numa doença com actividade ligeira, poderá fazer a diferença. Não choca, por isso, que a primeira abordagem terapêutica de alguns doentes seja a messala-zina. É no entanto necessário estar consciente das limitações da prescrição.

A terapêutica da DC com actividade ligeira localizada no iléon e/ou cólon ascendente poderá ser efectuada com budesonido 9 mg/dia durante 6 a 8 se-manas. Na avaliação sequencial se o doente estiver em remissão, inicia-se a fase de manutenção. Se não responder, deverá ser considerada uma aborda-gem idêntica à da doença com actividade moderada e considerar as alternati-vas: corticoterapia sistémica, imunossupressão e terapêutica biológica.

Em caso de localização cólica a sulfassalazina na dose de 4 g/dia mostrou-se eficaz, mas o perfil de segurança da droga levanta sérios problemas à sua utilização.

O metronidazole poderá ser considerado em alguns casos, não como tera-pêutica de primeira linha mas como forma de evitar a corticoterapia, dado o seu benefício marginal. Atendendo à história natural da doença associada à localização cólica, se não ocorrer resposta é de considerar a passagem célere ao patamar seguinte, em termos de agressividade terapêutica (Figura 1).

Paula Ministro


Terapêutica de manutenção

A terapêutica de manutenção da DC visa manter o doente assintomático, com uma vida produtiva do ponto de vista social e profissional, sem conse-quências de episódios recorrentes de actividade da doença ou efeitos secun-dários da medicação.

A messalazina, pelo seu perfil de segurança, seria entre os fármacos disponí-veis, o ideal para a terapêutica de manutenção, mas a sua eficácia é duvidosa.

Múltiplos estudos controlados, duplamente cegos e randomizados foram efectuados para avaliar a eficácia dos aminossalicilatos na DC. Difíceis de com-parar, dada a heterogeneidade dos doentes (localização da doença, gravidade, terapêutica de indução com ou sem corticóides) e as diferentes formulações e

Figura 1:TerapêuticadaDCcomactividadeligeira.

*Se se aceitar que um terço dos doentes vai apresentar toxicidade

Doença de Crohncom

actividade ligeira

Localização:Iléon

Iléone/ouCólonascendente

Localização:Cólonrestante

Budesonido9 mg/dia

6 a 8 semanas

Sulfassalazina? 4 g/dia

16 semanas*

Remissão Nãoresponde:Nãoresponde:Tratarcomodoença

comactividademoderada

RemissãoTratarcomodoença



dosagens da messalazina. A maioria desses estudos não apresenta benefício significativo do grupo tratado em relação ao controlo (Tabela 13)16,79-89.

Tabela 13: Estudoscontrolados,duplamentecegos,com5-ASAnaterapêuticademanutenção

Estudo/Data Fármacos/dose Nº de doentes Duração Recidiva

(meses) (%)

IMGS,199079 Messalazina1,5g/dia 248 12 8,3

Placebo 31

Bondensenetal,199180 Messalazina3,0g/dia 202 12-18 29

Placebo 29

Bresci,etal,199181 Messalazina1,6g/dia 38 36 80

Placebo 94

Brignolaetal,199216 Messalazina2,0g/dia 44 4 52

Placebo 59

Pranteraetal,199282 Messalazina2,4g/dia 125 12 34*

Placebo 55

Gendreetal,199383 Messalazina2,0g/dia 161 24 47

Placebo 42

Arberetal,199584 Messalazina1,0g/dia 59 12 27*

Placebo 55

Thomsonetal,199585 Messalazina3,0g/dia 286 12 27

Placebo 31

Modiglianietal,199686 Messalazina4g/dia 129 12 62

Placebo 64

DeFrancisetal,199787 Messalazina3g/dia 117 12 58

Placebo 52

Sutherlandetal,199788 Messalazina3g/dia 293 11,5 25

Placebo 36

Mahmudetal,200189 Messalazina2g/dia 328 12 48

Placebo 45

*p<0,05

Paula Ministro


Dados os resultados, foram efectuadas quatro meta-análises para clarificar o papel da messalazina na terapêutica de manutenção da DC.

Messori e col90 verificaram, da análise de 8 estudos que envolveram 941 doentes, que a messalazina foi eficaz na prevenção da recidiva e que apesar da heterogeneidade dos doentes, todos os estudos apresentaram resultados favoráveis do grupo tratado em relação ao placebo.

Steinhart e col91 publicaram uma meta-análise de 10 estudos (1022 doen-tes) em que compararam a SFS e a messalazina com o placebo em que os resul-tados foram favoráveis à messalazina.

Cammà e col92 avaliaram os dados de 15 estudos, num total de 2097 doen-tes. Destes, 1371 apresentavam remissão induzida medicamente. Neste grupo verificou-se um benefício terapêutico de 4,7%. Por outras palavras foi necessá-rio tratar 21 doentes com messalazina para evitar uma recidiva.

Akoben e col93 realizaram a avaliação de 7 estudos, num total de 941 do-entes, em remissão após indução médica e verificaram ausência de diferença significativa entre o grupo controlo e o grupo tratado no que concerne à taxa de recidivas (Tabela 14).

Quatro estudos controlados e randomizados avaliaram o budesonido na te-rapêutica de manutenção da DC íleo-cólica, nas doses de 6 mg e 3 mg. Não se verificou diferença estatisticamente significativa entre os grupos analisados, nos diferentes estudos (Tabela 15)94-97.

Tabela 14: Meta-análisesdeestudos,controlados,duplamentecegos,com5-ASAnaterapêuticade

manutenção

Estudo/data Nº de Nº de Duração Resultados

estudos doentes (meses) Odds ratio IC 95% Valor de p

Messorietal199490 8 941 12 0,47 0,33-0,67 <0,05

Steinhartetal,199491 10 1022 12 0,77 0,64-0,92 -

Cammàetal,1997*92 10 1371 4-48 - - NS

Akobenetal,200593 7 897 12-24 1,0 0,80-1,24 NS

*A meta-análise de Cammà engloba 15 estudos no total mas apenas 10 em doentes com indução médica


Duas meta-análises efectuadas com 449 e 270 doentes não mostraram eficá-cia do budesonido, na dose de 3 ou 6 mg, em relação ao placebo (Tabela 16) 98,99.

Tabela 15: Estudoscontrolados,duplamentecegos,combudesonidonaterapêuticademanutenção

Estudo/Data Fármacos/dose Nº de doentes Duração Recidiva

(meses) (%)

Lofbergetal,199694 BDN6mg/dia 90 12 74

BDN3mg/dia 59

Placebo 63

Greenbergetal,199695 BDN6mg/dia 105 12 61

BDN3mg/dia 70

Placebo 67

Fergussonetal,199896 BDN6mg/dia 75 12 46

BDN3mg/dia 48

Placebo 60

Grossetal,199897 BDN3mg/dia 179 12 67

Placebo 65

Nenhum dos estudos apresentou diferença significativa entre os grupos

Tabela 16: Meta-análisesdeestudos,controlados,duplamentecegos,combudesonidona

terapêuticademanutenção

Estudo/data Nº de Nº de Duração Fármaco/ Resultados

estudos doentes (meses) Dose Odds ratio IC 95% Valor de p

Papietal,200098 4 449 12 BDN/3mg 0,96 0,64-1,93 NS

BDN/6mg

Placebo

Simmsetal,200199 3 270 12 BDN6mgvsPlac 0,89 0,71-1,13 NS

BDN6mgvs3mg 0,89 0,70-1,11 NS

BDN3mgvsPlac 1,0 0,80-1,24 NS

BDN- Budesonido; Plac- Placebo; NS – Não significativo

Paula Ministro


Sandborn e col100 avaliaram a eficácia do budesonido num estudo rando-mizado, controlado e duplamente cego, planeado para quatro centros e envol-vendo 380 doentes. Verificaram que o tempo médio para a recidiva, medido por um CDAI>150 ou aumento de 60 pontos acima do valor base, foi de 286, 170 e 154 dias respectivamente para o grupo que tomou budesonido – 6 mg, bu-desonido – 3 mg e placebo (p<0,05) respectivamente. O budesonido diminuiu significativamente as taxas de recidiva aos 3 e 6 meses, mas não aos 12 meses. Os efeitos secundários foram idênticos entre os grupos.

O budesonido não se mostrou eficaz na prevenção da recidiva em doentes com DC com actividade ligeira, quando essa remissão teve indução médica.

Também não há evidência que suporte a utilização de antibióticos isolada

ou associadamente na terapêutica de manutenção.

São princípios básicos da terapêutica de manutenção: a avaliação da gravi-dade da doença, a resposta aos fármacos utilizados para a indução da remis-são e a extensão da doença. É recomendável abolir factores de risco como o tabaco.

Em relação à terapêutica de manutenção os antibióticos e o budesonido não são opção.

Na DC com actividade ligeira a questão principal prende-se com a utiliza-ção ou não da messalazina. A messalazina tem uma eficácia questionável nos doentes com indução médica da remissão. Poderá haver um benefício margi-nal na doença de localização ileal76,77.

A alternativa de não fazer terapêutica de manutenção na doença ligeira é razoável76.

Se a remissão foi induzida com messalazina, a terapêutica de manutenção poderá ser efectuada com messalazina, na mesma dosagem.

Após a indução da remissão, se ocorrer recidiva num período de tempo inferior a um ano a terapêutica de manutenção deverá ser alterada para um imunossupressor; se a recidiva ocorrer após um ano, poder-se-á optar por não medicar ou por reiniciar a messalazina.

Todos os casos em que a indução da resposta foi efectuada com recurso a corticóides sistémicos, a manutenção deverá ser efectuada com imunossu-pressores (Figura 2).


Figura 2:TerapêuticademanutençãoDCcomactividadeligeira.

A terapêutica da DC deverá ser individualizada embora seguindo as orien-tações emanadas pela evidência científica.

São factores importantes na abordagem terapêutica o conhecimento que o doente tem da sua doença e das alternativas farmacológicas e a sua noção de bem-estar. Salienta-se que um bom apoio psicológico e uma boa relação mé-dico doente são fundamentais na orientação de todos os doentes, em especial nos portadores de doenças crónicas.

Doença de Crohncom actividade Ligeira

em Remissão

Localização:Ileal

Íleo-cólica

Manutenção:Messalazina ouSem terapêutica

Indução da remissãocom

Messalazina

Recidiva<1ano

Budesonido

Responde:Manutenção da

remissãoimunossupressores

Nãoresponde:terapêuticadadoença

moderada


Budesonido

Recidiva>1ano

Budesonido


remissão messalazina ousem terapêutica


moderada

Paula Ministro


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Terapêutica da doença de Crohn com actividade

moderada a graveJoão Ramos de Deus

João Ramos de Deus

terapêutica da doença de crohn com actividade moderada a grave��

A abordagem terapêutica adequada na doença de Crohn (DC) depende essencialmente da localização ao nível do tubo digestivo, do tipo de compor-tamento e do grau de actividade. Outros factores que condicionam adicional-mente as opções terapêuticas incluem: resposta a tratamentos anteriores, intolerância ou alergias medicamentosas, doença extra-intestinal, estado nu-tricional e funcional, suporte psico-social e auto-avaliação do doente em rela-ção à doença de que padece1.

Dada a natureza crónica, recorrente da DC, qualquer tipo de terapêutica médica, deverá idealmente possuir as seguintes características2:

– eficácia no alívio de sintomas, na modificação da história natural da do-ença e na manutenção da doença em remissão;

– eficácia na melhoria da qualidade de vida;– baixo perfil de toxicidade;– facilidade de administração;– boa relação custo-eficácia.Nenhuma abordagem contudo, tem preenchido completamente estes cri-

térios até à presente data3.Os dois principais objectivos do tratamento da DC são a indução e a poste-

rior manutenção da remissão clínica.Nas situações de doença activa, os vários agentes terapêuticos são ad-

ministrados essencialmente no sentido de induzir a sua remissão. Têm sido desenvolvidos parâmetros “standardizados” para avaliação da actividade da doença (índice Harvey-Bradshaw; índice CDAI; …) que são contudo na sua maioria pouco utilizados na prática clínica diária, pela sua complexidade, sen-do reservados sobretudo para ensaios clínicos.

Na prática clínica utilizam-se na maioria das vezes linhas de conduta práti-ca como as publicadas em 2001 pelo American College of Gastroenterology4,que recomendam uma abordagem terapêutica sequencial, de acordo com a gravi-dade da apresentação clínica e complicações associadas.

As categorias de gravidade (actividade)4 incluem:1 - Doença com actividade ligeira a moderada: doentes ambulatórios que

suportam bem dieta oral, sem evidência de desidratação, toxicidade (febre elevada, calafrio, prostração), dor abdominal à palpação, “massa” dolorosa, obstrução ou emagrecimento superior a 10%.


2 - Doença com actividade moderada a grave: doentes com falência do tra-tamento anteriormente instituído num contexto de doença com activi-dade ligeira a moderada ou nas situações em que surja sintomatologia agravada, como febre, emagrecimento significativo, dor abdominal es-pontânea ou à palpação; náuseas intermitentes ou vómitos (sem sinais de obstrução) ou anemia significativa.

3 - Doença com actividade grave a fulminante: doentes com sintomas per-sistentes apesar da introdução de corticosteróides em regime ambulató-rio, ou em caso de apresentação com febre elevada, vómitos persisten-tes, obstrução intestinal, dor abdominal à descompressão, caquexia ou evidência de abcesso.

4 - Remissão: doentes que se encontrem assintomáticos ou sem sequelas inflamatórias, incluindo doentes que responderam a terapêutica mé-dica em fase aguda ou foram submetidos a intervenção cirúrgica sem evidência grosseira de lesão residual.

Após remissão induzida quer por terapêutica médica quer por intervenção cirúrgica, pode ser instituída terapêutica de manutenção com o objectivo de prevenir a recidiva de actividade da doença. A decisão de instituir terapêuti-ca de manutenção deve ser baseada: na sequência (número de crises) e grau de actividade antecedente e nas consequências potenciais de novos surtos de actividade e eventual terapêutica subsequente, avaliados de forma individu-al. De um modo geral, doentes que já tenham sofrido crises repetidas ou de suficiente gravidade, ou que tenham sido submetidos a múltiplas ressecções cirúrgicas com o consequente risco de síndrome de intestino curto, devem passar ao regime de terapêutica de manutenção, logo que a remissão clínica seja atingida.

No contexto de DC activa com actividade moderada a grave, os agentes te-rapêuticos mais eficazes, a curto prazo, são os corticosteróides e o Infliximab. Os antibióticos estão limitados a situações em que existam complicações in-fecciosas associadas, tal como abcesso ou doença fistulizante, e enquadram-se habitualmente num contexto de abordagem médico-cirúrgica.

Corticosteróides

Os corticosteróides sistémicos são a terapêutica convencional de 1ª linha nos doentes com DC activa com actividade moderada a grave. A sua eficácia,

João Ramos de Deus


definida como obtenção completa de remissão clínica, oscila entre os 48 e os 92%5,6. São altamente eficazes na indução de remissão após falência da tera-pêutica com salicilatos e antibióticos.

O “National Cooperative Crohn’s Disease Study”7 de 1984, e o “European Co-operative Crohn’s Disease Study”8 de 1979, demonstraram um benefício signi-ficativo da prednisona e prednisolona em comparação com placebo na indução de remissão clínica.

Este benefício terapêutico é contrabalançado pela presença de efeitos se-cundários, mesmo em baixas doses, devido à sua acção sistémica e inibição da função endógena supra-renal. Cerca de 80% dos doentes com DC tratados com corticosteróides tornam-se dependentes ou são refractários a esta terapêutica, em particular os doentes fumadores e com atingimento cólico.

Importa analisar os estudos com base em populações de doentes com DC, que avaliaram a evolução a prazo após um 1º ciclo de corticoterapia sistémica (convencional).

História natural dos doentes com DC tratados com corticosteróides: com base nos estudos de “Olmstead County”9, “Copenhagen County”6 e de “Edin-burg”10, verifica-se que os doentes com DC medicados com corticosteróides convencionais pela 1ª vez, podem esperar obter remissão completa entre 40 a 58%, remissão parcial entre 26 a 35% e ausência de resposta (refractoriedade) entre 16 a 25%. Trinta dias após a sua suspensão, entre 55 a 65% permanecem em remissão, enquanto 35 a 45%, recidivam e requerem a reintrodução de cor-ticosteróides. Ao fim de um ano, entre 32 a 44% dos doentes tratados com corti-coterapia sistémica permanecem assintomáticos, entre 23 a 36% estão depen-dentes dos corticosteróides e entre 20 a 38% são refractários a esta terapêutica ou necessitam de cirurgia (Tabela 1).

Aproximadamente, pouco mais de 1/3 dos doentes submetidos a corticote-rapia permanecem assintomáticos ao fim de um ano, pelo que a necessidade de introdução deste tipo de terapêutica poderá ser considerado como marca-dor de agravamento prognóstico na DC.

Não existe benefício da corticoterapia na prevenção da recidiva nos doen-tes com DC quiescente7,8.


O início do uso de corticosteróides na DC justifica a consideração de trata-mentos alternativos, tais como imunossupressores ou Infliximab na terapêu-tica a longo prazo, em particular nos doentes com dependência ou refractorie-dade à acção dos corticosteróides.

Corticosteróides não sistémicos: O Budesonido administrado por via oral numa forma de libertação ileal controlada, constitui uma razoável alternativa terapêutica de 1ª linha em doentes com DC activa com actividade moderada, com localização ileal ou íleo-cólica, evitando deste modo, no curto prazo, al-guns dos efeitos secundários indesejáveis dos corticosteróides convencionais. Em caso de falência do tratamento inicial com Budesonido, podem de qual-quer modo ser utilizados com eficácia corticosteróides convencionais.

O Budesonido na dose de 9 mg/dia, durante 8 semanas na DC activa permi-te obter a remissão em 48 a 51% dos doentes, estatisticamente superior ao pla-cebo11,12. Em quatro ensaios foi possível demonstrar que o Budesonido é quase tão eficaz como a Prednisolona no tratamento da DC activa; no cômputo geral destes ensaios, o Budesonido é 13% menos eficaz que a Prednisolona na indu-ção de remissão na DC activa13.

Tabela 1: HistórianaturaldoentescomDCtratadoscomcorticosteróidessistémicos

Ho e cols Munkholm e cols Faubion e cols

(Edinburgh) (Copenhagen) (Olmstead – EUA)

Nºdoentes 80 196 173

Corticoterapia 60 109 74

30dias(%)

Remissãocompleta 40 48 58

Remissãoparcial 35 32 26

Semresposta 25 20 16

1ano(%)

Respostaprolongada 39 44 32

Corticodependência 23 36 28

Corticorresistência

e/ouCirurgia 35 20 38

João Ramos de Deus


Tal como os corticosteróides convencionais, o Budesonido não impede a re-cidiva em doentes com DC quiescente, permitindo contudo prolongar a dura-ção da remissão na dose de 6 mg/dia, embora ao fim de um ano as taxas de recidiva sejam semelhantes, em comparação com placebo14.

Imunossupressores

Tiopurinas (Azatioprina e 6-Mercaptopurina)

A Azatioprina (AZA) e a 6-Mercaptopurina (6-MP) são imunossupressores quimicamente relacionados. O seu início de acção é lento, podendo levar cerca de três a seis meses. Estes fármacos são membros da classe das tiopurinas, sendo utilizados no tratamento da Doença Inflamatória Intestinal, com eficá-cia demonstrada15,16.

O benefício da AZA e da 6-MP no tratamento da DC activa tem sido de-monstrado em ensaios controlados e não controlados. Numa meta-análise de oito ensaios randomizados, controlados com placebo, a AZA/6-MP provaram ser mais eficazes que o placebo na DC activa17,18.

A resposta média geral no tratamento da DC activa, é de 54% comparada com 33% nos doentes medicados com placebo, considerando a obtenção de melhoria clínica ou remissão19. A dose ideal usada no tratamento da DC activa é de 2,5 mg/kg/dia para a AZA e de 1,5 mg/kg/dia para a 6-MP.

Para além de possuírem a capacidade de induzir a remissão, as tiopurinas permitem a poupança de corticosteróides. Em doentes com DC activa, foi pos-sível demonstrar a redução da dose de corticosteróides para doses inferiores a 10 mg/dia, em cerca de 65% dos doentes medicados com AZA/6-MP, em com-paração com 38% dos doentes que receberam placebo, conforme demonstra-do em cinco ensaios randomizados e controlados19. Em doentes com doença quiescente, corticodependentes, a junção de AZA permitiu a redução da corti-coterapia em 87% dos casos em comparação com 53% dos doentes medicados com placebo19.

Após resposta inicial a sua eficácia é razoavelmente bem sustentada com taxas de remissão de 95%, 69% e 55%, após um, três e cinco anos, respectivamente20.

Após obtenção da remissão estes agentes farmacológicos permitem man-ter a doença inactiva. Numa meta-análise de cinco ensaios randomizados e controlados avaliando doentes com DC quiescente, a terapêutica com AZA


permitiu obter a manutenção de remissão em 67% dos doentes em compara-ção com 52% dos doentes que receberam placebo21. Existe uma resposta que é dependente da dose. A resposta é estatisticamente significativa acima da dose de 2 mg/Kg/dia, aumentando quando a mesma sobe para 2,5 mg/Kg/dia.

Um factor limitante no uso das tiopurinas na indução da remissão é o seu início tardio de actuação. De qualquer modo a adição de tiopurinas à cortico-terapia aumenta a taxa de remissão e permite a redução da dose de corticos-teróides.

É ainda assunto de debate, o tempo de duração em que as tiopurinas de-vem ser utilizadas na DC em remissão prolongada.

Existem autores que questionam o seu uso prolongado para além de quatro anos22, embora esteja comprovada a sua eficácia bem sustentada ao longo de cinco anos20. Num estudo recente23, baseado em doentes com DC em remissão, medicados com AZA com pelo menos 42 meses de duração, verificou-se que a sua suspensão não é equivalente à manutenção da sua prescrição, dado que a taxa de recidiva (21,3%) nos doentes que suspenderam AZA é tripla daqueles que a mantiveram (7,9%). Deste modo as recomendações actuais pendem no sentido da continuidade da terapêutica de manutenção com tiopurinas para além desse tempo (42 meses).

As tiopurinas não são isentas de toxicidade. Cerca de 20% dos doentes me-dicados com tiopurinas necessitam de as suspender por ocorrência de efeitos adversos24. Os efeitos adversos das tiopurinas podem ser divididos em dose-dependente (Tipo A), dose-independente (Tipo B). Os efeitos de Tipo A estão associados à formação de metabolitos potencialmente tóxicos, incluindo mal-estar geral e náuseas (11%), complicações infecciosas (7,4%), hepatite (0,3-1,3%) e mielossupressão (1,4-5%)24.

No momento presente, é recomendável a realização frequente de exames laboratoriais no sentido de prevenir a mielotoxicidade, pelo menos com perio-dicidade semanal no primeiro mês de tratamento e trimestralmente em fase posterior24. Os efeitos de tipo B (2%), ocorrem mais frequentemente entre duas a quatro semanas após o início da terapêutica, consistindo em sintomas imu-nomediados, febre, “rash” e artralgias. A pancreatite (1,4-3,3%) é uma reacção de tipo idiossincrático24.

A genotipagem da tiopurina S-metiltransferase (TMPT) e o doseamento da concentração de metabolitos, não acessível em Portugal, podem constituir instrumentos úteis na individualização da terapêutica com tiopurinas; no pri-

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meiro caso principalmente pela prevenção da mielossupressão e no segundo caso, no controlo da adesão ao tratamento24.

Metotrexato

O Metotrexato (MTX) é uma alternativa às tiopurinas no tratamento da DC corticorresistente ou corticodependente. Quando administrado na dose de 25 mg por semana, na forma IM ou subcutânea, tem sido demonstrada a sua eficácia na indução da remissão e poupança de corticosteróides25, mesmo em doentes refractários às tiopurinas26.

O seu início de acção é mais rápido que as tiopurinas. O MTX tem demonstrado também eficácia na manutenção da remissão na

DC, em doentes com resposta induzida pelo mesmo, na dose de 15 mg/semana, permitindo manter a remissão em 2/3 dos doentes ao fim de um ano27,28.

A utilização do MTX é razoavelmente bem tolerada, exceptuando a ocor-rência ocasional de náuseas e vómitos (controlados pela administração conco-mitante de ácido fólico), dores abdominais, alterações da enzimologia hepáti-ca, e raramente, leucopénia ou pneumonite de hipersensibilidade29.

Devido à sua hepatotoxicidade por acumulação, tem sido discutida a ne-cessidade de realização de biópsia hepática após a administração de uma dose total de 1,5 gr, não sendo actualmente considerada imperativa, caso não este-jam presentes outros factores de riscos potenciais como abuso de álcool, obe-sidade e diabetes30.

Infliximab

O factor de necrose tumoral (TNF-a) é uma citoquina com um papel de-terminante na patogénese da DC. O Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico antagonista da acção do TNF-a. O Infliximab foi aprovado nos EUA e na Europa no tratamento de indução e manutenção da remissão clínica em doentes com DC com actividade moderada a grave, com resposta inadequada à terapêutica convencional, bem assim como na DC fistulizante.

A dose recomendada de Infliximab é de 5 mg/Kg, em infusão contínua IV, num regime de indução às 0, 2 e 6 semanas, seguido de um regime de manu-tenção na mesma dose, de oito em oito semanas31. Nos doentes que obtêm res-posta e a perdem posteriormente a dose poderá ser aumentada para 10 mg/kg,


ou em alternativa a periodicidade de administração ser reduzida para seis ou quatro semanas, na mesma dose de 5 mg/kg31. No caso de não ocorrer resposta no final da 14ª semana, a probabilidade da mesma ser obtida é improvável, pelo que o tratamento deverá ser suspenso31.

Após o primeiro ensaio randomizado, controlado com placebo, publicado por Targan e cols32, em 1997, ficou demonstrada a eficácia do Infliximab na DC, com uma resposta de 81% na dose de 5 mg/kg, 50% na dose de 10 mg/kg, 64% na dose de 20 mg/kg, em comparação com 17% de resposta com placebo. A remissão clínica foi obtida em 33% dos doentes tratados com Infliximab em comparação com 4% de doentes a quem foi administrado placebo.

Em 1999, foi publicado por Rutgeerts e cols33 um ensaio randomizado, du-plamente cego, multicêntrico e controlado com placebo, avaliando a eficácia e segurança do Infliximab na manutenção da remissão clínica em doentes com DC, com 52,9% de doentes em remissão clínica mantida, em comparação com 20% de doentes tratados com placebo, conforme avaliação às 44 semanas.

Em 2002, num ensaio multicêntrico alargado, ACCENT I, publicado por Ha-nauer e cols34, ficou comprovada a superioridade do Infliximab relativamente a placebo na obtenção de remissão às 30 semanas, bem assim como na manu-tenção de resposta. Às 54 semanas, cerca do triplo de doentes medicados com Infliximab versus placebo, tinham descontinuado o tratamento com corticos-teróides, mantendo a remissão clínica. Ficou comprovado ainda que os benefí-cios do Infliximab na DC, se mantinham a longo prazo nos doentes medicados num regime de manutenção.

Com base no estudo ACCENT I, foi possível comparar a superior eficácia de um regime de manutenção com periodicidade regular (oito em oito semanas), relativamente a um regime de tratamento episódico, quer na manutenção da remissão clínica, quer na cicatrização da mucosa, avaliada endoscopicamente34.

Com base na análise dos doentes do estudo ACCENT I, foi ainda possível concluir que o regime de manutenção com periodicidade regular, induziu me-nor percentagem de formação de anticorpos contra o Infliximab, bem assim como menor número de hospitalizações e de actos cirúrgicos, em comparação com o regime de manutenção em administração episódica35.

O desenvolvimento de anticorpos contra o Infliximab assume importância pelo facto de aumentar o risco de reacções infusionais e diminuir a duração de resposta ao fármaco, sobretudo se administrado no regime de manutenção episódica36.

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Farrell e cols37, demonstraram que no regime de manutenção episódico, a perda de resposta inicial e a frequência de reacções infusionais ao Infliximab estavam fortemente relacionadas com a formação e nível sérico de anticorpos; a administração periódica, de oito em oito semanas, foi o factor associado de modo mais evidente, ao menor risco de formação de anticorpos contra o Infli-ximab.

Deste modo, o regime de manutenção periódico, para além de mais eficaz, conforme comprovado no estudo ACCENT I, torna-se também menos imuno-génico, em relação ao regime de manutenção episódica pelo que é actualmen-te aceite como preferencial31.

O papel da terapêutica concomitante com outros imunomoduladores (AZA, 6-MP, MTX) não está claramente definido. Pode contudo constituir uma estra-tégia adicional na prevenção da formação de anticorpos, conforme demons-trado nalguns estudos34,36,37. Embora seja evidente que o tratamento isolado com Infliximab, sem terapêutica imunossupressora concomitante, seja mais imunogénico e associado a menor duração do seu efeito, não está perfeita-mente comprovado que a referida associação confira benefício a longo prazo à terapêutica de manutenção programada com Infliximab38.

Permanece também por esclarecer se o Infliximab pode constituir um efei-to de “ponte” na transição da corticoterapia para a terapêutica com imunossu-pressores (tiopurinas).

Lemann e cols39 demonstraram recentemente, que a combinação terapêu-tica de Infliximab com AZA é mais eficaz que a utilização isolada de AZA, em doentes corticodependentes, na indução da remissão, livre de corticosteróides. Nos doentes “naive” para AZA, o Infliximab demonstrou utilidade como “pon-te” entre o uso de corticosteróides e a AZA.

Como acontece com a utilização de qualquer tipo de terapêutica imuno-moduladora, existem riscos acrescidos de complicações infecciosas com a uti-lização do Infliximab.

A experiência publicada pela Mayo Clinic40, em 500 doentes, revelou a existência de infecções graves em 20 doentes (sepsis, pneumonia, celulite, abcesso intra-abdominal). A análise dos dados do registo TREAT41, em 6290 doentes, sugere contudo, que qualquer aumento de infecções graves nos doen-tes tratados com Infliximab está provavelmente relacionado com o índice de gravidade da DC e o uso concomitante de corticosteróides, mas não com o uso de Infliximab isoladamente.


O TNF-a desempenha um papel central na defesa contra as infecções por micobactérias, pelo que o risco de infecção tuberculosa em doentes tratados com Infliximab é significativamente mais elevado. Este risco pode ser conside-ravelmente reduzido, desde que sejam tomadas medidas preventivas: despis-te de tuberculose latente antes de iniciar Infliximab; utilização de terapêutica antituberculosa profilática nos casos de tuberculose latente; manutenção de alto índice de suspeita nos doentes tratados com Infliximab31.

A utilização de Infliximab pode induzir reacções infusionais (1/1000 com maior gravidade), bem assim como reacções de hipersensibilidade retardada, sendo neste caso o seu maior risco dependente sobretudo de um intervalo lon-go entre administrações individuais de Infliximab31.

Uma grande percentagem (±40%) de doentes com DC tratados com Inflixi-mab desenvolvem anticorpos antinucleares (ANA) e 15% anticorpos anti-DNA de dupla cadeia (DNA-ds). Apesar do desenvolvimento destes auto-anticorpos ser comum, o aparecimento de Lúpus é raro (<1%)31.

Os doentes com DC de longa duração e tratados com imunossupressores, têm uma tendência ligeiramente acrescida para o desenvolvimento de linfo-mas; este risco pode estar também aumentado com o uso de Infliximab31.

O risco de Linfoma deve ser discutido com os doentes, antes de iniciar Infli-ximab, tal como deve ser feito antes de iniciar tiopurinas ou MTX31.

A utilização de Infliximab está contra-indicada em presença de infecção clinicamente activa, insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV) ou doença desmielinizante31.

Terapêutica nutricional

Não existem estudos randomizados, controlados com placebo, de dimen-são significativa, que analisem o papel da alimentação entérica na DC. Três meta-análises publicadas nos anos 90, analisando os ensaios sobre alimen-tação entérica na DC, concluíram que a mesma apresenta eficácia inferior aos corticosteróides, com taxas de remissão aproximada de 60%, superior às taxas de resposta de 20% induzidas pelo placebo42-44. Mais recentemente uma revi-são sistemática Cochrane, estabeleceu conclusões semelhantes45.

Os estudos examinando o papel da alimentação entérica na manutenção da remissão na DC, são ainda de menor dimensão e significado do que aqueles que incidiram sobre a indução de remissão na DC46.

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Perante o desenvolvimento crescente das terapêuticas imunomoduladoras, a nutrição entérica como terapêutica primária no adulto sofre de limites tal como a intolerância e a necessidade de acesso entérico, na maior parte dos doentes.

A nutrição entérica pode desempenhar um papel terapêutico na DC, nas seguintes circunstâncias46:

– doentes que requerem hospitalização, para o tratamento de DC activa, como terapêutica adjuvante;

– doentes com DC activa refractária aos corticosteróides e outras terapêu-ticas imunossupressoras e biológicas;

– doentes com DC activa e efeitos secundários importantes induzidos pela restante medicação;

– manutenção da remissão na DC recorrente quando houve falência da restante medicação.

Considerações Finais

Os corticosteróides têm sido considerados como a terapêutica convencional de primeira linha no tratamento de doentes com DC em actividade moderada a grave. A indução de remissão clínica com este tipo de terapêutica oscila entre os 46 e os 92%5,6.

Este benefício terapêutico é contrabalançado contudo, pelos efeitos secun-dários induzidos pela sua acção sistémica e inibição da função supra-renal, não negligenciáveis a médio e longo prazo.

Ao fim de um ano, a possibilidade dos doentes com DC submetidos a cor-ticoterapia, permanecerem corticodependentes ou serem refractários à tera-pêutica com corticosteróides é superior a 50%6,9,10.

Os corticosteróides não são eficazes na manutenção da remissão na DC.Os doentes que apresentam dependência dos corticosteróides ou refracto-

riedade à sua acção, carecem de terapêutica adicional, com base na introdu-ção de drogas imunomoduladoras (imunossupressores; terapêutica biológica), bem assim como os doentes que têm indicação para terapêutica de manuten-ção de remissão clínica, de acordo com a gravidade da doença.

Desde os anos 90, foi generalizada a utilização das tiopurinas, com os ob-jectivos atrás referidos, com base em estudos populacionais20,22 e estudos ran-domizados e de meta-análise.


As tiopurinas permitem a possibilidade de induzir a remissão clínica em 2/3 dos doentes, e a possibilidade de a manter em mais de 50% dos casos, aos 5 anos20.

A utilização das tiopurinas, desde que correctamente vigiada, põe proble-mas clínicos de menor frequência e dimensão, a médio e longo prazo do que os corticosteróides.

O metotrexato constitui uma alternativa terapêutica às tiopurinas, quando as mesmas são ineficazes ou não são toleradas.

O início lento de actuação destes imunossupressores, sobretudo as tiopu-rinas (média: 3 meses), constitui uma desvantagem, quando a apresentação clínica exige uma resposta adequada e célere.

Quando estas terapêuticas tradicionais se esgotam e o doente permane-ce com doença activa, ou a remissão clínica não é possível de manter, surge a necessidade de novo acréscimo terapêutico, o qual pode ser fornecido pela terapêutica biológica.

O advento da terapêutica biológica, disponível desde 1997 (Infliximab)32, permitiu acrescentar uma nova arma terapêutica com apreciáveis modifica-ções na abordagem do tratamento dos doentes com DC com actividade mo-derada a grave.

Embora a utilização do Infliximab, esteja essencialmente reservada para a falência da terapêutica com corticosteróides e imunossupressores, é possí-vel com a sua prescrição, actualmente induzir uma resposta inicial em cerca de 2/3 dos doentes32, em doentes corticodependentes ou corticorresistentes, quando a situação clínica assim o imponha, obviando o início lento de acção dos imunossupressores (tiopurinas; metotrexato) (Figura 1).

Actualmente colocam-se duas grandes questões, entre outras, na aborda-gem do tratamento com DC com actividade moderada a grave e no enquadra-mento da terapêutica biológica:

1. Eficácia e segurança da terapêutica combinada de tiopurinas e Inflixi-mab: o estudo de Lemann e cols39 aponta favoravelmente no sentido positivo desta associação.

2 - Comparação de eficácia da terapêutica “top-down” versus “step-up”: com a disponibilidade actual de fármacos biológicos, potentes, de acção mais rápida e que permitem manter a remissão clínica, põe-se a ques-tão se os mesmos devem ser utilizados precocemente, com o objectivo

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de obter melhor controlo da doença a longo prazo, e evitar as recidivas e complicações da doença, ou em alternativa, se existe um grupo alarga-do de doentes que nunca ou só após longos anos, irão desenvolver doen-ça agressiva, e nos quais o uso precoce de forte imunossupressão possa resultar num risco desnecessário de complicações farmacológicas, tais como infecções e o aparecimento de doenças malignas (Linfoma).

Figura 1:TerapêuticadaDCcomactividademoderadaagrave.

Corticosteróides

Des mame AZA / 6-MP ± Infl iximab

Má respos taBoa resposta

Dep endênc ia

Crises recorrentes:AZA/6-MP ou Infliximab +AZA/6-MP

Desmame mais lento;AZA/6-MP ou Infliximab+6-MP;MTX,outras terapêuticas médicasversus cirurgia

Boa respo s ta Márespos ta

Terapêutica manutenção


Mantermanutenção Considerar MTXou outrasterapiasmédicas versuscirurgia

Considerar MTXou outrasterapiasmédicas versuscirurgia

Sucesso

DCcom actividade

moderada a grave


O estudo de Hommes e cols47, aponta no sentido de que uma abordagem do tipo “top-down”, ou seja pela utilização precoce de Infliximab, é superior à abordagem de tipo “step-up”, no que respeita à indução e manutenção da re-missão sem corticosteróides, cicatrização endoscópica da mucosa e redução da necessidade de corticoterapia, sem aumento significativo de efeitos adversos.

Até à data actual, o uso do Infliximab como agente de 1ª linha na DC com actividade moderada a grave não está (ainda) indicado, aguardando-se que futuros estudos possam dar resposta a esta e outras questões.

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Terapêutica da doença de Crohn corticodependente e

corticorresistenteFrancisco Portela

Francisco Portela

terapêutica da doença de crohn corticodependente e corticorresistente��

Conceitos

Tal como os dois termos indiciam estamos perante dois grupos de doentes que, no primeiro caso apresentam resposta clínica à terapêutica com corticos-teróides mas recidivam quando esta é interrompida e no segundo caso se mos-tram refractários a esta terapêutica.

A estes conceitos genéricos associam-se na literatura definições mais precisas, as quais na prática clínica devem servir como referências, nome-adamente para ensaios, mas não impedir que os casos sejam avaliados na sua particularidade individual. Estas definições relacionam-se com a dose de corticosteróides e com o tempo que deve decorrer até que os critérios sejam considerados preenchidos.

Assim um doente é considerado corticodependente quando em três meses de tratamento não é possível descer a dose do corticóide além de 10 mg/dia (prednisolona) sem que se verifique recidiva clínica ou quando esta se verifica até três meses após ter terminado a corticoterapia1.

A definição de corticorresistente implica que um doente mantenha doen-ça activa apesar de medicado com prednisolona (0,75 mg/kg/dia) durante 4 semanas1.

Magnitude do problema

Por representarem um grupo particularmente problemático no tratamen-to é importante ter uma noção precisa sobre a sua prevalência em relação ao total de doentes com doença de Crohn (DC).

No estudo dinamarquês de Munkholm, no qual se usaram definições so-breponíveis às indicadas, a taxa de corticorresistência e corticodependência foi respectivamente de 20 e 32%, correspondendo no total a mais de metade dos pacientes tratados2. Num outro estudo semelhante e de base populacional as percentagens encontradas foram ligeiramente inferiores, 16 e 28% respec-tivamente3.

Estratégias

Os doentes com DC, particularmente os casos mais problemáticos como o subgrupo aqui abordado, devem ser abordados numa perspectiva médico/

TE R A P Ê UTI C a FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L��0

cirúrgica e a indicação e momento da cirurgia deve ser discutida entre o pa-ciente, o gastrenterologista e o cirurgião. Para o processo de decisão entrarão entre outros o despiste de complicações sépticas ou estenoses constituídas e a extensão de intestino comprometido pela doença. Assim será diferente o limiar para a cirurgia num doente com um processo limitado de ileíte termi-nal quando comparado com outro no qual exista um envolvimento de outros segmentos intestinais e uma actividade inflamatória grave.

As considerações que se seguem pressupõem que os pacientes não apre-sentam indicação cirúrgica após a discussão do caso nos moldes enunciados.

Terapêutica médica dos doentes corticodependentes

Os doentes corticodependentes devem ser medicados com imunossupres-sores de modo a conseguir-se o controlo da doença e a suspensão da medi-cação com corticosteróides, evitando assim a toxicidade provocada pelo uso prolongado desta terapêutica.

Na doença inflamatória intestinal e nomeadamente na DC o fármaco con-siderado de primeira escolha é a azatioprina/6 mercaptopurina, embora deva ser reconhecido que tal se deve mais a uma maior experiência dos centros de gastrenterologia com estes fármacos do que à existência de estudos compara-tivos com outros imunossupressores, nomeadamente com o metotrexato.

Existem pelo menos três estudos em doentes corticodependentes4,5 ou com remissão induzida com corticosteróides6 nos quais a azatioprina foi utili-zada em manutenção. Em todos se verificou uma resposta significativa. Com base nos resultados de uma meta-análise7 e uma revisão Cochrane8 a dose recomendada é de 2-2,5 mg/kg/dia e o tempo necessário para que se inicie o benefício clínico anda à volta dos 2-3 meses.

Apesar da extensa experiência clínica com estes fármacos existem vários aspectos por resolver, nomeadamente quanto ao modo de iniciar a terapêuti-ca. Assim discute-se se a introdução deve ser em escalada ou com a dose total e particularmente neste caso qual a real necessidade dos estudos da TPMT9.

Metotrexato – A eficácia do metotrexato na manutenção da remissão em doentes com DC encontra-se fundamentada por vários estudos dos quais se reconhecem como principais os conduzidos por Brian Feagan10,11. Os estudos

Francisco Portela


conduzidos numa população que mantinha actividade clínica apesar de medi-cados com corticosteróides demonstraram eficácia na redução dos sintomas10, na manutenção da remissão clínica11 e na redução das necessidades de pred-nisolona, permitindo assim sustentar a recomendação do seu uso em doentes corticodependentes.

As doses preconizadas são 25 mg por semana na indução da remissão e 15 mg por semana na manutenção.

Micofenolato de mofetil – Embora tenham sido reportados alguns resul-tados promissores12-14, existem alguns factores (dúvidas sobre o desenho dos ensaios, efeitos secundários) que, na ausência de outros estudos, impedem o estabelecimento de indicações formais para o seu uso na DC.

Ciclosporina – Trata-se de um fármaco que foi ensaiado em pelo menos quatro estudos randomizados e controlados com placebo. Se bem que um de-les, o que utilizou a dose mais elevada15, apresentasse resultados promissores os outros16-18 foram decepcionantes.

Dado o perfil de segurança desfavorável quando utilizada em doses mais elevadas e ausência de resultados em doses menos tóxicas, a ciclosporina oral não é recomendada no tratamento da DC.

Infliximab – O Infliximab encontra-se aprovado, na DC, para induzir e man-ter a remissão clínica, estando a sua eficácia fundamentada em diversos tra-balhos19-23. Se bem que todos os trabalhos incluíssem doentes corticodepen-dentes, em apenas um esta característica constituiu a base dos critérios de inclusão23. Para além do efeito poupador de corticóides e da eficácia em doen-tes que mantinham actividade apesar da corticoterapia19-21 este recente tra-balho do grupo francês GETAID mostrou que a associação azatioprina mais Infliximab era superior ao uso isolado da azatioprina no subgrupo específico de doentes corticodependentes23. Estes dados permitem sustentar a indicação para o uso do fármaco nos doentes que se revelem corticodependentes, so-bretudo naqueles que estão já medicados com imunossupressores. Particular-mente nestes últimos, o uso do Infliximab deve ter como base um esquema de manutenção com administrações de 8 em 8 semanas, a não ser que a indução (0, 2, 6 semanas) se revele ineficaz.

TE R A P Ê UTI C a FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L��2

Permanece alguma controvérsia, se em relação a doentes que não ensaia-ram ainda os imunossupressores clássicos, o Infliximab pode ser utilizado como “ponte”, ou seja mantê-lo apenas enquanto se aguarda pelo efeito, mais lento, da azatioprina ou eventualmente do metotrexato24.

Terapêutica médica dos doentes corticorresistentes

Os doentes nos quais a doença se mantém activa apesar da terapêutica com doses correctas de corticosteróides representam um problema particular-mente difícil na terapêutica da DC, já que se tratam normalmente de formas agressivas, de difícil controlo e que impõem muitas vezes a admissão hospi-talar.

Corticóides EV – Não existem estudos randomizados com o uso de corti-costeróides administrados por via endovenosa neste subgrupo de pacientes. Algumas séries retrospectivas indiciam que este regime funciona em doentes com doença grave, embora sem alterar o curso natural da doença25.

Nutrição – Não existem estudos randomizados em doentes corticodepen-dentes ou corticorresistentes e os estudos que comparam esta alternativa à corticoterapia mostram que a última é mais eficaz26. Assim a terapêutica nu-tricional deve ser utilizada como complemento dos fármacos usados para in-duzir ou manter remissão.

Imunossupressores e Infliximab – Os doentes que mantêm actividade ape-sar de medicados com corticosteróides em doses correctas devem ser tratados com imunossupressores ou Infliximab. Existe evidência científica para a utili-zação da azatioprina27,28, do metotrexato10 e do Infliximab19-21. Particularmente nos doentes mais sintomáticos ou nos que apresentem igualmente fístulas activas o Infliximab apresenta a vantagem de início de acção mais rápido e eficácia comprovada na doença fistulizante29,30. Nestes doentes as doses re-comendadas para os três fármacos são as mesmas da doença corticodepen-dente.

Francisco Portela


Questões adicionais

Quando parar a imunossupressão

Os doentes corticodependentes ou corticorresistentes que respondem ao tratamento com imunossupressores ditos clássicos ou com Infliximab e que mantêm uma remissão prolongada colocam frequentemente a questão da eventual suspensão destas terapêuticas. Dos fármacos mais frequentemente usados apenas a azatioprina foi ensaiada nestas circunstâncias. Apesar de al-guns resultados preliminares apontarem para a possibilidade de poder haver suspensão da imunossupressão após cerca de 4 anos de remissão mantida o estudo prospectivo do GETAID não corroborou essa ideia. Nesse ensaio veri-ficou-se que, mesmo em doentes sem actividade há pelo menos 42 meses, a suspensão da imunossupressão determinou uma maior probabilidade de re-cidiva quando comparada com a sua manutenção31. Assim, poderemos consi-derar que em face do carácter crónico da doença e da evidência disponível, a imunossupressão, incluindo o Infliximab deve ser sempre considerada a longo prazo e possivelmente mantida indefinidamente. Reforça-se, uma vez mais, que uma decisão desta natureza pressupõe uma discussão médico-cirúrgica e o maior envolvimento possível do paciente no processo.

Novos fármacos e novas estratégias

Os doentes dependentes ou resistentes aos corticosteróides ao represen-tarem um grupo particularmente resistente às terapêuticas convencionais, serão naturalmente dos mais beneficiados pela reformulação das estratégias terapêuticas e pelos novos fármacos que se perspectivam na DC.

Em relação ao primeiro aspecto discute-se se uma maior agressividade ini-cial, com o uso mais precoce de Infliximab e imunossupressores poderá alterar o curso natural da doença e evitar algumas das complicações posteriores32.

No que concerne a novos fármacos destacam-se, pela sua provável dispo-nibilidade a curto prazo, os novos anti-TNF’s nomeadamente o Adalimumab33 e o Certolizumab34.

TE R A P Ê UTI C a FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L��

Fluxogramas

Figura 1:PropostaterapêuticaparaodoentecorticodependentecomDC.

DoenteCorticodependente

Considerar terapêuticasalternativas

(Infliximab/Metotrexato)

Efeitossecundáriosinaceitáveis

Possívelmanterremissãocomdoseaceitávelde

corticosteróides

Iniciar diminuição da dose decorticóide para suspender aos

3 meses de azatioprina

Semrecidiva Recidiva

Iniciar azatioprina

Manter monoterapia comazatioprina

Francisco Portela


Figura 2:PropostaterapêuticaparaodoentecorticorresistentecomDC.

Iniciar infliximab associado aimunossupressor

Sintomasmoderadosagravesoufístulasactivas

Sintomasligeiros

Considerar azatioprina oumetotrexato

Remissãoemtempoaceitável Mantémsintomas

DoenteCorticorresistente

Manter monoterapia comimunossupressor


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Terapêutica da doença de Crohn penetrante

Fernando Magro

Fernando Magro

terapêutica da doença de crohn penetrante��

Doença penetrante

Foram descritas duas formas de doença de Crohn (DC) que condicionavam di-ferente comportamento clínico – doença perfurante e não perfurante1. Para além duma constância temporal, isto é, os doentes submetidos a cirurgia por indica-ção perfurante, eram frequentemente re-operados com indicação perfurante, aos doentes perfurantes, foi associada, uma maior agressividade clínica, com menor intervalo entre cirurgias2. Posteriormente, em reunião de consenso (classificação de Viena), a DC foi estruturada em três grupos: penetrante, estenosante e não penetrante – não estenosante3. No grupo penetrante foram incluídas as formas convencionalmente atribuídas ao grupo perfurante (perfurações, fístulas, ab-cessos e massas) e inclui, pela primeira vez, a doença penetrante anal (fístulas e abcessos). Esta estruturação não está completamente validada e falta saber se a doença penetrante anal se acompanha de acontecimentos penetrantes abdomi-nais, fazendo parte da mesma doença em termos de comportamento temporal.

Doença penetrante anal

A doença anal pode traduzir-se por fístulas, abcessos, fissuras, estenoses, hemorróidas, úlceras do canal anal ou “skin tags”. A complexidade da terapêu-tica da doença anal na DC está intimamente relacionada com uma correcta estratégia na abordagem das fístulas e abcessos. Pode parecer redutor, no en-tanto, a restante patologia, não levanta grandes problemas clínicos. As “skin tags” têm indicação cirúrgica quando se tornam clinicamente relevantes (do-lorosas e de dimensões elevadas que dificultam a higiene local). As hemorrói-das quando prolapsadas e com hemorragia podem ser submetidas a ligação elástica, contudo, a cirurgia está habitualmente contra-indicada, pelo risco de estenose, cicatrização anal deficiente ou necessidade de protocolectomia4,5. As fissuras anais na DC são dolorosas e cicatrizam espontaneamente em 80% dos doentes6. A terapêutica médica é habitualmente eficaz (corticosteróides tópi-cos, toxina botulininica, nitratos), embora não existam estudos prospectivos que permitam uma decisão fundamentada. A fissurectomia está contra-indi-cada. Por último, muitos dos doentes com estenose ano-rectal são assintomá-ticos e só os doentes sintomáticos devem ser submetidos a dilatação7.

As fístulas na DC podem resultar de infecção ou inflamação criptoglandular, tal como as fístulas na população em geral8, ou podem surgir da penetração de


úlceras ou fissuras localizadas no canal anal ou na mucosa rectal inflamada9,10. Num estudo combinado médico e cirúrgico 54% (110) de 202 doentes com DC ti-veram doença anal11. A probabilidade cumulativa de fístulas anais é de 12%, 15%, 21% e 26% ao 1 ano, 5 anos, 10 anos e 20 anos de doença, respectivamente12.

O exame sob anestesia da região anal com sedação que consiste na inspec-ção cuidadosa, palpação, e passagem de sondas maleáveis ao longo do trajecto da fístula, é o método de eleição para avaliação da doença anal. No entanto, é uma técnica muito dependente do operador e tem capacidade de correcta ava-liação de 90%13. A complementaridade do exame sob anestesia com ecografia ou ressonância magnética nuclear parece-me desejável. Quer a ressonância magnética quer a ecografia alteram o procedimento cirúrgico em 10-15% dos casos. A opção por um destes exames deve ter em atenção a experiência do centro onde cada uma destas técnicas é executada e devemos ter em mente que a ecografia tem a capacidade de identificar o orifício interno da fístula com maior acuidade e a ressonância magnética diagnostica melhor as lesões supra-elevador do ânus.

Em 1976 Parks e col14 propõem uma classificação anatómica para as fístu-las da DC utilizando o músculo esfíncter externo como referência (Figura 1). As

External anal sphincter

E CA B D

Figura 1: ClassificaçãodeParks.A–Fístulasuperficial;B–Fístulainter-esfinctérica;C–Fístulatrans-

esfinctérica;D–Fístulasupra-esfinctérica;E–Fístulaextra-esfinctérica.AdaptadodeParksecol14.

Fernando Magro


Tabela 1: Classificaçãodasfístulas

Fístula simples:

Critériosanatómicos Critériosdeexclusão

superficial dorouflutuação

inter-esfinctéricabaixa orifícioexternonãoúnico

trans-esfinctéricabaixa f.rectovaginal

doençarectalemactividade

Fístula complexa:

Critériosanatómicos Critériosdeinclusão

inter-esfinctéricaalta dorouflutuação

trans-esfinctéricaalta orifícioexternonãoúnico

supra-esfinctérica f.rectovaginal

extra-esfinctérica doençarectalemactividade

*Adaptado de Sandborn e col27

fístulas são divididas em superficiais, inter-esfinctéricas, trans-esfinctéricas, supra-esfinctéricas e extra-esfinctéricas. As limitações desta classificação pren-dem-se com o facto de unicamente classificar as fístulas, ignorando as restan-tes lesões da DC. Para obviar este facto Hughes e col10 propõem uma classifica-ção anatómica e patológica (classificação de Cardiff) descrevendo as principais lesões da DC anal: úlceras, fístulas e estenoses. No entanto, por ser complexa, a sua utilização na prática clínica nunca adquiriu muita popularidade.

A American Gastroenterological Association (AGA) propôs em 2003 uma nova classificação (Tabela 1). O seu relevo é alicerçado na aplicabilidade e na utilização de critérios anatómicos bem definidos associados a alterações fun-cionais da região anal. Embora não existam estudos prospectivos e randomi-zados que a validem, doentes com fístulas simples têm maior probabilidade de cicatrização das lesões15. As fístulas inter-esfinctéricas e trans-esfinctéricas são baixas se o oríficio interno for distal à linha pectínea.


Associada a esta classificação o índice de actividade da DC anal16 (Tabela 2), que ao avaliar alguns parâmetros funcionais, com reflexo na qualidade de vida, tornou-se uma ferramenta preciosa na prática clínica. Um valor elevado traduz provavelmente uma doença anal com importante repercussão na acti-vidade diária do doente, contudo são necessários estudos prospectivos que o sustentam na aplicabilidade.

Não existem estudos prospectivos controlados e randomizados que fun-damentem a nossa decisão clínica na terapêutica das fístulas anais. O nosso grau de evidência é unicamente do grau 2. A doença anal é o paradigma em que a experiência do gastrenterologista e do cirurgião são determinantes nas opções terapêuticas. A experiência do cirurgião e a extensão do trajecto da fístula condicionam a morbilidade. Por outras palavras, uma fístula com tra-jecto longo na estrutura esfinctérica ou com trajectos ramificados tem maior probabilidade de se associar a incontinência após cirurgia, particularmente se o procedimento for esfincterectomia. Pelo contrário, uma fístula que seja pouco extensa a envolver os esfíncteres, a probabilidade de incontinência, nas mãos dum cirurgião experiente, será pequena. A outra vertente é o gastrente-rologista. Este é determinante no tempo e no modo. No tempo porque a sépsis anal prolongada condiciona destruição anatómica com repercussão funcional. O gastrenterologista deverá agir precocemente na identificação da extensão e gravidade da doença anal e não deverá ter receio na utilização do fármaco apropriado. No modo, porque a imunossupressão adequada, e a utilização de terapêutica biológica, poderão alterar a história natural da doença. O receio da intervenção é a pior terapêutica, sendo a doença anal o paradigma da referen-ciação – o doente deverá ser enviado para um centro com experiência.

Na prática clínica devemos ter em consideração o tipo de fístula (simples ou complexa) e o grau de inflamação do recto.

Fernando Magro


Tabela 2: ÍndicedeactividadedaDCanal16

Categorias Pontos

Escorrência

Ausente 0

Mínima 1

Moderada 2

Abundante 3

Comfezes 4

Dor/restriçãodaactividade

Semrestrição 0

Desconfortoligeiro,semrestrição 1

Desconfortomoderado,algumalimitação 2

Desconfortomarcado,limitaçãomarcada 3

Dorintensa,limitaçãograve 4

Restriçãodaactividadesexual

Semrestriçãodaactividadesexual 0

Ligeiradiminuiçãodaactividadesexual 1

Moderadalimitaçãodaactividadesexual 2

Acentuadalimitaçãodaactividadesexual 3

Incapazdeteractividadesexual 4

Tipodoençaanal

Semdoençaanal/skin tags 0

Fissuraanal 1

<3fístulasanais 2

>3fístulasanais 3

Ulceraçãodoesfíncteranal 4

Fístulacomlesãodapele

Graudeinduração

Seminduração 0

Induraçãomínima 1

Induraçãomoderada 2

Induraçãosubstancial 3

Flutuação/abcesso 4


Fístulas anais simples

Perante um doente com fístula anal simples, primeiro episódio, a terapêu-tica médica com antibióticos tem sido a prática clínica (Figura 2). Não existem estudos controlados nesta área. Bernstein e col utilizaram o metronidazole (20/mg/Kg) na doença anal, contudo o estudo englobou unicamente 21 doen-tes17. Os resultados encontram-se na tabela 3. De realçar que 50% dos doentes tiveram efeitos adversos e que 69% tiveram uma melhoria não sustentada18. A ciprofloxacina em monoterapia19 ou associada ao metronidazole20 também é eficaz, contudo a terapêutica com antibióticos tem algumas limitações: 1) recidiva e 2) indução de resistências. A utilização de antibióticos por longos períodos, não tem justificação clínica, tanto assim que a fistulotomia é uma al-ternativa cirúrgica válida. A eficácia deste procedimento varia de centro para centro e da experiência do cirurgião (Tabela 4).

Em doentes com DC crónica activa, corticodependente ou com episódios repetidos de fístulas anais a azatioprina (AZA) é o fármaco de escolha (Figura 2). Pearson e col21 numa meta-análise que incluiu cinco estudos demonstra-ram que 54% dos doentes tratados com AZA ou 6-mercaptopurina (6-MP) tive-

Figura 2:EstratégiaemdoentescomDCefístulasimplessemdoençarectalemactividade.

Fístula simples

>1ºepisódioDoençacrónicaactiva

Corticodependente

1ºepisódioDoençaemremissão

Infliximab ± azatioprina Antibióticos

Mantémactividade(PDAI) Mantémactividade(PDAI)

Infliximab ± azatioprina + fistulotomia Fistulotomia

Fernando Magro


ram cicatrização das fístulas com um odds ratio de 4,44. A dose recomendada para a AZA é de 2-3 mg/Kg/dia e para a 6-MP de 1,5 mg/Kg/dia. O problema com este fármaco é a demora do início de acção uma vez que a eficácia clínica começa a fazer-se notar, em média, a partir do terceiro mês.

Tabela 3: Resultadosdautilizaçãodometronidazoleem21doentescomDCanal17

Tabela 4: ResultadosdefistulotomiaemdoentescomDC

(%)

Diminuiçãodossintomas 90

Melhoriadaslesõesanais 85

2ºmês 78

4ºmês 16

Recidiva 33

Efeitoslaterais 50

Autor N Cicatrização Recorrência Incontinência

(%) (%) (%)

Marksetal*52 32 78 - -

Hobbisetal53 20 90 22 -

Levienetal*54 46 63 41 -

Williamsetal*55 33 93 21

Winteretal*56 26 85 14 -

Williamsonetal*57 26 27 - -

Scottetal*58 27 81 19

McKeeetal*59 34 62 18 -

Michelassietal*60 33 82 - -

Platelletal*61 44 91 5 0

Sangwanetal6 22 35 100 89

* Inclusão de doentes com proctite


Em doentes sintomáticos com necessidade de indução rápida de cicatri-zação ou que se mantêm em actividade clínica, o Infliximab, passa a ser o fár-maco de eleição (Figura 2). Existem dois estudos controlados no tratamento da doença penetrante anal com Infliximab. O primeiro de 199922 demonstrou que após três tomas de Infliximab (0, 2, 6 semanas) 68% dos doentes tratados com Infliximab (5 mg/Kg) e 56% daqueles submetidos a Infliximab com 10 mg/Kg tiveram encerramento em pelo menos 50% das fístulas (Figura 3). O ACCENT II23 que englobou 306 doentes com fístulas evidenciou que 69% dos doentes tiveram resposta clínica à 14ª semana, o tempo médio de perda de resposta foi superior a 40 semanas, nos doentes tratados com Infliximab, e de 14 se-manas, nos doentes tratados com placebo. Às 54 semanas 39% dos doentes tratados com Infliximab tinham um encerramento completo das fístulas (19% nos doentes tratados com placebo) (Figura 4). Vinte e cinco doentes (61%) com reactivação das fístulas no grupo tratado com placebo foram infundidos com Infliximab (5 mg/Kg) e tiveram resposta clínica e, do mesmo modo, 57% dos do-entes que perderam resposta no grupo tratado com Infliximab (5 mg/Kg/dia) readquiriu resposta com Infliximab a 10 mg/Kg.

Os resultados podem parecer modestos, no entanto, o ACCENT II, incluiu doentes refractários a outras terapêuticas: 96% tinha efectuado antibióticos, 72% 6-MP ou AZA, 3% efectuou ciclosporina e 5% MTX. Acresce o facto, de nos doentes em manutenção com Infliximab, ter havido uma redução significativa

1009080706050403020100

%

5mg/kg 10mg/kg Placebo

p<0,05

p<0,05

Figura 3: RepresentaapercentagemderespostaclínicaapósinduçãocomInfliximabàs0,2,6

semanas.AdaptadadePresenteecol22.

Fernando Magro


(p< 0,05) do número de dias de hospitalização, número de hospitalizações e de cirurgias24 (Tabela 5).

Figura 4: Representaapercentagemderespostaclínicaao Infliximab(emmanutençãode8/8

semanasdurante54semanas)eaoplacebo.AdaptadodeSandsecol23.

O aparecimento recente de novos casos de linfoma hepato-esplénico em doentes a efectuar terapêutica concomitante com AZA e Infliximab25 levanta novas questões. Devemos manter os doentes com os dois fármacos, ou em alter-

1009080706050403020100

%

Placebo 5/mg/kg

Resposta Respostacompleta

Resposta Respostacompleta

Tabela 5: Resultadosemtermosdehospitalizações,diasdehospitalizaçãoecirurgiasdedoentes

comfístulastratadoscomInfliximab.AdaptadodeLichtensteinecol24

Todos os doentes (n=282) Doentes que responderam (n=195)

Placebo Infliximab Placebo Infliximab

(n=143) 5 mg/Kg/dia (n=99) 10 mg/Kg/dia

(n=139) (n=96)

Hospitalizações(%) 45 19* 31 11*

Diasdehospitalização 2,4 0,8 2,5 0,5*

Cirurgias(%) 18 3* 11 2*

*p< 0,05 Infliximab vs placebo


nativa, utilizar o Infliximab em monoterapia, particularmente nos doentes que foram refractários à AZA? É uma questão ainda não resolvida uma vez que a AZA diminui a incidência de anticorpos anti-TNF26, contudo é demasiadamente séria para colocar a hipótese de monoterapia com Infliximab.

Fístulas anais complexas

Se se tratar dum doente com fístulas complexas podemos utilizar antibióti-cos, contudo com as mesmas reservas anteriormente mencionadas, isto é, perí-odos curtos, provavelmente não superiores a três meses. Se houver persistência dos sintomas (PDAI) e o doente não tiver uma doença crónica activa, corticode-pendente ou doença penetrante anal recidivante, a colocação de Seton poderá ser a alternativa (Figura 5). Os Setons de drenagem, em oposição aos Setons de corte, deverão ser os utilizados27. Os Setons mantêm a drenagem da fístula e reduzem o risco de abcessos anais. Os resultados da literatura também são dís-pares, no entanto, alguns deles, utilizaram Setons de corte (Tabela 6).

Figura 5:EstratégiaemdoentescomDCefístulascomplexassemdoençarectalemactividade.

Fístula complexa


Corticodependente


Infliximab + Seton

Antibióticos

Mantémactividade(PDAI)


ColostomiaCiclosporina?

Fernando Magro

terapêutica da doença de crohn penetrante20�

Em doentes com doença crónica activa, doença penetrante anal, ou corti-codependente o Infliximab poderá ser a primeira opção, particularmente se a AZA não teve eficácia, ou se a gravidade da situação clínica justificar uma in-tervenção rápida. Regueiro e col28 estratificou as fístulas anais na DC em fístu-las simples e complexas, tendo nestas obtido uma melhor resposta em termos de percentagem de recidiva e tempo de recidiva com a terapêutica combinada – Infliximab e Seton (Tabela 7). Embora não existam estudos prospectivos, ran-domizados e controlados que possam confirmar estes resultados, esta estraté-gia terapêutica, parece ser promissora, e eventualmente, de primeira linha.

Tabela 6: ResultadosdotratamentodefístulascomplexascomSeton

Tabela 7: ResultadosdotratamentodefístulassimplesecomplexascomSetoneInfliximab. AdaptadodeRegueiroecol28

Autor N Cicatrização Recorrência Incontinência

(%) (%) (%)

Williamsecol30 22 86 47 66

Sangwanecol62 24 92 63 -

Scottecol63 27 85 15 15

Sugitaecol64 21 81 53 5

Williamsecol55 23 87 45 26

Faucheronecol65 41 88 22 12

Pearlecol66 21 100 0 0

Fístula simples Fístula complexa

Infliximab+Seton Infliximab Infliximab+Seton Infliximab

Respostainicial(%) 100 100 100 71

Recorrência(%) 33 56 50 100

T.Recorrência(meses) 15 5,2 13 2,14


Fístulas anais com inflamação do recto

A inflamação do recto com doença penetrante anal é um marco na estra-tégia terapêutica. Os procedimentos cirúrgicos ficam limitados pelo risco de incontinência27, assumindo a terapêutica médica um relevo de primazia. A te-rapêutica biológica e a imunossupressão adequada são as opções de escolha, podendo o Seton ser colocado em situação de persistência de sintomas e após cicatrização da mucosa (Figura 6).

Figura 6:EstratégiaemdoentescomDCefístulascomdoençarectalemactividade.

A colostomia derivativa poderá ser uma solução na doença anal grave re-fractária ao tratamento. A derivação (colostomia ou ileostomia) permite que o conteúdo fecal não passe pelo recto e pelos orifícios das fístulas, induzindo uma cicatrização da mucosa, no entanto, a estes doentes, é difícil restaurar o

Fístula simples/complexaRecto inflamado

Infliximab±azatioprina

Seton+Infliximab±azatioprina



Colostomia

Fernando Magro


trânsito intestinal, por recidiva29, necessitando duma terapêutica médica de suporte (Infliximab). A protectomia utilizada em 10-18% dos doentes30, com o advento do Infliximab e do Seton, é uma opção em desuso.

Fístulas rectovaginais

As fístulas rectovaginais devem ser encaradas como situação particular, pela dificuldade de abordagem médica e cirúrgica. A estas fístulas a colocação dum Seton não é prática recomendável por poder aumentar o diâmetro da fís-tula, contudo, a existência dum abcesso, ou massa inflamatória, na região do septo, constitui excepção. A fistulotomia também não é prática aceitável, pelo risco de incontinência. Existem, no entanto, algumas descrições de fistuloto-mia em fístulas rectovaginais baixas31,32. As técnicas cirúrgicas mais utilizadas actualmente são os retalhos mucosos anais33 ou vaginais34. Apesar das múlti-plas técnicas cirúrgicas utilizadas, existem poucos centros com experiência, e o êxito oscila entre 50-100%27.

As fístulas rectovaginais são as que pior respondem ao tratamento com Infliximab e ao longo do tempo a eficácia é perdida (Figura 7, Figura 8). Sendo assim, são um desafio médico-cirúrgico ainda não resolvido, devendo o médi-co, actuar no controlo da actividade da doença, mantendo o recto cicatrizado (terapêutica biológica/imunossupressão adequada).

Figura 7:Representaaproporçãodedoentescomfístulasfechadasemfunçãodalocalização,

subanálisedoACCENTII.AdapatadadeSandsecol51.

1009080706050403020100

%

Abdominal Perianal Rectovaginal

79

97

64


Terapêuticas alternativas

Não existem estudos prospectivos e controlados da ciclosporina no trata-mento da DC anal. A ciclosporina é administrada na dose de 4 mg/Kg/dia E.V contínuo, com doseamento dos níveis. A eficácia faz-se notar, habitualmen-te, pelo sétimo dia. A eficácia da ciclosporina é de aproximadamente 83%35-37, contudo a recidiva é frequente após suspensão do fármaco37. O problema da ciclosporina, quando comparada com o Infliximab, é que não existem estudos prospectivos que a validem. Não sabemos, assim, se é eficaz em falência à te-rapêutica biológica.

O tacrolimus foi avaliado em alguns estudos38-41. Sandborn e col41 num estudo randomizado e controlado que incluiu 43 doentes com fístulas anais demonstrou que o tacrolimus na dose de 0,20 mg/Kg/dia encerrou 43% das fístulas (8% o placebo), contudo a recidiva foi elevada, só 10% das fístulas per-maneceram encerradas.

Doença penetrante abdominal

Na DC como o processo inflamatório é transmural pode levar à formação de trajectos fistulosos entre ansas intestinais ou entre estas e outros órgãos

Figura 8: Representaaproporçãodedoentescomfístulasrectrovaginaisfechadasemfunçãodo

tempo,subanálisedoACCENTII.S–semanas.AdapatadadeSandsecol51.

1009080706050403020100

%

14s

placebo

infliximab

22s 30s 38s 46s 54s

Fernando Magro


adjacentes. Existem dois tipos particulares de fístulas: espontâneas e pós-ci-rúrgicas42. As primeiras desenvolvem-se de úlceras profundas que ao envolve-rem toda a parede formam abcessos. Estas fístulas resultam da actividade da doença, o que contrasta com as fístulas pós-cirúrgicas, que habitualmente se desenvolvem para a linha de sutura após cirurgia, resultando, habitualmente, de má técnica cirúrgica, isquemia, deficiente estado nutricional, e, raramente, são consequência da actividade da doença.

As fístulas espontâneas podem ser internas ou externas. Nas primeiras in-cluem-se as enteroentéricas, as enterovesicais, as entero-uretrais, as entero-ureterais e as rectovaginais e, nas externas, as enterocutâneas.

As fístulas entero-entéricas envolvem duas porções do intestino delgado, especialmente o iléon terminal e uma ansa adjacente – iléon, cólon ou cólon sigmóide. Os sintomas atribuídos à fístula, só por si, são raros e na ausência de DC em actividade, os doentes são assintomáticos. O tratamento destas fístulas é o da doença base43.

As fístulas para a bexiga podem ter como ponto de partida o iléon, contudo também podem surgir do cólon sigmóide ou do recto. A formação de abcessos com posterior fistulização é o processo fisiopatológico mais usual, no entan-to, podem surgir por fistulização directa – envolvimento de ansa intestinal e bexiga. O tratamento cirúrgico destas fístulas é defendido por alguns autores, associando-se a cirurgia a uma baixa morbilidade e recorrência44. No entanto, alguns centros sustentam o tratamento médico (imunomoduladores e Inflixi-mab) como primeira opção45,46. Os doentes por nós seguidos foram tratados cirurgicamente com baixa morbilidade e recorrência.

As fístulas enterocutâneas surgem frequentemente como complicação do acto cirúrgico e, menos vezes, são o resultado da drenagem espontânea de ab-cessos. Para as fístulas espontâneas a cirurgia ou o Infliximab são a terapêutica preconizada, para as fístulas pós-cirúrgicas, que raramente resultam da activi-dade da doença, a alimentação parentérica poderá ser a primeira opção47,48.

Os abcessos abdominais podem complicar a DC. Com o advento da drena-gem percutânea guiada por ecografia ou TAC impôs-se uma nova estratégia – os abcessos em primeira instância são drenados, contudo, como a recidiva é frequente, a cirurgia em segundo tempo, parece ser a melhor opção49,50.

Na tabela 8 resume-se a estratégia para a doença penetrante.


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Tabela 8: Opçõesterapêuticasparaadoençapenetrante

FístulaECespontânea Infliximab/cirurgia

FístulaECpós-cirúrgica A.parentérica

Fístulaentero-vesical Cirurgia/Azatioprina

Fístulaanalsimples Antibióticos

Fistulotomia

Fístulaanalsimplesedoençaemactividade Infliximab±Azatioprina

e/oucorticodependente

Fístulaanalcomplexae/oudoençaemactividade Infliximab±seton±Azatioprina

corticodependente

Fístularecto-vaginal Infliximab/cirurgia

Fissuraemrectoinflamado Infliximab±seton

Fernando Magro


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terapêutica farmacológica na doença inflamatória intestinal 2��

Doença inflamatória do intestino – perspectiva dos

hospitais distritais

José Cotter

José Cotter

doença inflamatória do intestino – perspectiva dos hospitais distritais2��

Hospitais denominados distritais

Antes de mais parece-me imprescindível, num capítulo com um título como o presente, o autor fornecer ao leitor, em algumas palavras, o que enten-de no contexto actual da organização do sistema de saúde português, por Hos-pitais Distritais (termo em desuso e desajustado, uma vez que as suas áreas de influência não se reportam aos Distritos Administrativos). De qualquer forma Hospitais Distritais serão basicamente aqueles que se localizam fora das três cidades de Lisboa, Coimbra e Porto. Têm capacidades variáveis, valências qua-litativa e quantitativamente diferentes e áreas geográficas de influência pró-prias. Alguns têm responsabilidades acrescidas à vertente assistencial uma vez que ministram ensino a diversos níveis, incluindo o universitário referente ao Curso de Medicina (Guimarães, Braga, Covilhã e Castelo Branco). Trinta e quatro Serviços de Gastrenterologia destes Hospitais denominados Distritais, do Continente, Açores e Madeira, encontram-se associados numa instituição chamada Núcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais, residindo nas suas áreas de influência cerca de 75% da população portuguesa1. O corpo mé-dico de gastrenterologistas destes Serviços, em número variável conforme as instituições, terá efectuado a sua formação gastrenterológica nos próprios Hospitais Distritais e nos Serviços dos Hospitais denominados Centrais (Lis-boa, Coimbra, Porto), além dos habituais estágios em instituições estrangei-ras. De referir contudo que um importante número dos actuais Directores de Serviço e dos médicos mais graduados dos Serviços de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais emanaram dos Hospitais Centrais, onde fizeram grande parte ou a totalidade da sua formação especializada.

A generalidade dos Serviços de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais encontra-se eficazmente equipada do ponto de vista técnico e razoavelmente no respeitante à vertente quantitativa dos meios humanos, procurando dessa forma cumprir as funções assistenciais para que estão primordialmente voca-cionados e que adquirem um especial relevo quando se fala de Doença Infla-matória do Intestino (DII).

A doença inflamatória do intestino e a gastrenterologia

A DII pela sua complexidade, múltiplas formas de apresentação, complica-ções, terapêuticas, necessidade de apoio técnico endoscópico e especificidade

TE R A P Ê UTI CA FA R M ACO LÓ G I CA N A D O E N ÇA I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L2��

clínica é uma patologia gastrenterológica por excelência. Este facto faz com que o especialista em gastrenterologia seja em grande parte das vezes o pri-meiro a quem o doente acorre quando necessita de apoio médico. Além do mais, os progressos importantes nomeadamente nos campos etiopatogénico, de diagnóstico e terapêutico, fazem com que a gastrenterologia seja reconhe-cida consensualmente como a especialidade a que se deve recorrer para o con-trolo médico e acompanhamento destes doentes. Tal não dispensa a absolu-ta necessidade que o médico generalista assistente deve ter de se encontrar informado sobre as recomendações e prescrições efectuadas ao doente e ter um papel importante nomeadamente no evitar de complicações, como pode acontecer por exemplo com a utilização de anti-inflamatórios não-esteróides devido a complicações reumatológicas, ginecológicas ou outras. O que se ve-rifica contudo em Portugal é que além de serem seguidos nas Consultas de Gastrenterologia, poucos doentes têm acompanhamento multidisciplinar ou mesmo no Médico de Família2.

Realidade Portuguesa

Ignora-se com rigor quantos doentes existirão em Portugal com DII. Segu-ramente serão mais de 7000 e provavelmente menos de 15000. Na sequência do que atrás foi explicitado estão actualmente os 34 hospitais portugueses que se encontram associados no Núcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distri-tais em condições de prestar assistência aos pacientes com DII que se inserem nas suas áreas de influência. Os citados hospitais encontram-se distribuídos por todo o território nacional (Figura 1), todos eles possuindo capacidade de internamento e Consulta Especializada de Gastrenterologia, aos quais acresce em 14 deles a existência de uma Consulta diferenciada de DII (Tabela 1). A exis-tência ou não destas últimas Consultas terá relação em primeiro lugar com a possibilidade de disponibilizar recursos humanos, nomeadamente médicos, para as manter em funcionamento sem que fiquem prejudicadas outras tare-fas assistenciais. Sabendo-se que uma das maiores dificuldades dos Serviços de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais são os recursos humanos, talvez se encontre aí a explicação para apenas em 14 deles essas mesmas Consultas existirem. Está contudo por provar que essas Consultas “superespecializadas”, existentes também em Hospitais de outro cariz, se constituam como uma ver-

José Cotter


Vianado Castelo Braga

GuimarãesChaves

Vila RealMirandela

Terceira

S. Miguel

Funchal

Matosinhos Paredes

LamegoAveiro

Viseu Guarda

CoimbraFigueira

da FozCovilhã

Castelo BrancoLeiria

Torres Novas

AbrantesSantarém

Caldasda Raínha

Vila Franca de Xira Portalegre

Barreiro

CascaisAlmada

Setúbal Évora

PortimãoFaro

Figura 1:CentrosdeGastrenterologiaHospitalaresintegradosnoNúcleodeGastrenterologiados

HospitaisDistritais.


dadeira mais-valia para os doentes, quando comparadas com as Consultas Es-pecializadas de Gastrenterologia.

Afigura-se-nos muito importante que possa ser efectuado um maior inves-timento no sentido de que o uso secundário de informação clínica obtida de dados informáticos possa ter um impacto mais significativo no desenvolvi-mento dos Serviços, pela influência que poderá ter sobre a vertente organiza-cional e sobre a equipa de trabalho3. Não obstante convém referir a publicação recente de estudos e casos clínicos de validade científica indiscutível, produzi-dos por Serviços de Gastrenterologia de Hospitais Distritais, em que as temá-ticas se relacionam com a DII4-7.

Uma outra questão sobre a qual importa reflectir relaciona-se com a cro-nicidade da DII e a imprevisibilidade das suas agudizações ou complicações, que levam a que se constitua hoje como interessante motivo de discussão a necessidade de manter estes doentes em consultas programadas vulgar e inadequadamente chamadas “de rotina” ou preferencialmente instituir uma chamada “consulta aberta” à qual o doente ou o seu médico generalista as-sistente possam recorrer quando algo o justifique. Esta modalidade poderá, além de merecer a preferência dos doentes, revelar-se mais apropriada para a maior parte deles, ao mesmo tempo que não sobrecarrega as consultas da especialidade e não interfere com as consultas de cuidados primários8,9. Tal funciona já em alguns Hospitais Distritais portugueses, sabendo-se contudo que em alguns outros tal só poderá ser exequível sem que haja repercussão desorganizacional nos respectivos Serviços, caso haja reforço do corpo médico

Tabela 1: Hospitaiscomconsultadedoençainflamatóriaintestinal

Almada Leiria

Braga Setúbal

CaldasdaRainha AngradoHeroísmo

CasteloBranco TorresNovas

Covilhã ValedoSousa

Faro VilaReal

Guimarães Viseu

José Cotter


ou em situações em que o número de doentes com DII referenciados seja rela-tivamente pequeno.

Em muitos Hospitais Distritais são já seguidas regularmente algumas cen-tenas de doentes com DII. Esta realidade leva a que tenha de ser equacionada mais objectivamente a relação médico-cirúrgica. Esta relação diz respeito não só ao tratamento cirúrgico de situações agudas (hoje felizmente mais raras não só devido aos desenvolvimentos terapêuticos mas provavelmente tam-bém devido ao maior número de gastrenterologistas a exercer nos diferentes Hospitais com consequente melhoria de cuidados da especialidade), mas tam-bém ao tratamento cirúrgico das complicações. A complexidade da DII deverá implicar que para o seu tratamento cirúrgico sejam seleccionadas equipas ex-perientes nesta área, se possível especialmente vocacionadas, com fácil diá-logo com os gastrenterologistas que normalmente acompanham os doentes, de forma a melhor se compreender a doença e se poder escolher o correcto “timing” cirúrgico. Com estas equipas conseguir-se-á optimizar os resultados finais, nomeadamente pós-cirúrgicos. Admitindo a impossibilidade de criar esta interacção com as equipas cirúrgicas, ou pela inexistência destas com as características requeridas ou porque a baixa casuística dificultará a aquisição da experiência julgada necessária, poderão os Hospitais Distritais articular-se com Serviços cirúrgicos de referência de outros Hospitais pensando sempre na optimização dos resultados finais. Em alguns países esta colaboração entre várias instituições tem sido já utilizada em diversas vertentes, incluindo mes-mo na adopção da “melhor prática” no que à abordagem da DII diz respeito10.

Conclusões

Sendo a prática da Gastrenterologia genericamente uniforme em todo o território nacional11, poderão os doentes com DII ser eficazmente acompanha-dos e tratados nas áreas de influência dos chamados Hospitais Distritais. Al-gumas limitações que pontualmente possam acontecer, relacionadas na sua maior parte com exiguidade de meios humanos, deverão ser colmatadas com a colaboração interinstitucional de forma a conseguir sempre em última ins-tância o máximo benefício para o doente, afinal o principal alvo de toda esta envolvência.


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terapêutica farmacológica na doença inflamatória intestinal 2��

Anexos

Anexos22�

Sulfassalazina 5-ASA+Sulfapiridina Libertaçãonocólon

Asacol(EudragitS) 5-ASA-revestimento Libertaçãonocólon

pHsensível(pH>7)

Salofalk/Claversal(EudragitL) 5-ASA-revestimento Libertaçãonoiléonecólon

pHsensível(pH>6)

Pentasa(microgrânulos) Microgrânuloscom Libertaçãonojejuno,iléon

libertaçãolenta ecólon

Tabela: 5-aminosalicilatos(5-ASA)usadosnotratamentodacoliteulcerosa

Capítulo: Terapêuticadacoliteulcerosacomactividadeligeira

Autora: LourdesTavares

Página: 50


Figura 1: ÁrvorededecisãoparaabordagemterapêuticadaCUextensa.



Página: 60

Colite Ulcerosa extensa

5-ASA oral:• Sulfassalazina 4 gr/d• Messalazina 4-4,8 gr/d

Respostaclínica?

SIM

NÃO

Manutenção com 5-ASA

Respostaclínica?

Corticóides oraisC/ ou S/ 5-ASA

SIMNÃO

Desmame de corticóidesManutenção com 5-ASA

Corticóides iv ?

Respostaclínica? SIMNÃO

Imunossupressão? Cirurgia?

Avaliar/Consideraralergia aossalicilatos

Anexos22�

Figura 2: Árvorededecisãoparaabordagemterapêuticadacoliteulcerosadistal.



Página: 61

Colite Ulcerosa Distal

Rectal RectoeSigmóide

5-ASA – supositórios (4 semanas)

5-ASA – clisteres (4 semanas)

Respostaclínica?Manutenção:5-ASA oral/tópico sim n ão 5-ASA oral +

tópico

Respostaclínica? n ão

Avaliar extensão

Tratardoençaextensa

Doençaacimadasigmóide?

sim

não

5-ASA oral + tópico+ corticóide tópico

Respostaclínica n ão 5-ASA+ Corticóidesorais


Ligeira Grave

Nºdedejecções <5 >5

Hematoquézia Pequenaquantidade Grandequantidade

Temperatura <37,5°C >37,5°C

Pulso <90/min >90/min

VS <30mm/h >30mm/h

Hemoglobina >10g/dl <10g/dl

Doentes com menos do que todos os 6 critérios para a actividade grave são classificados com actividade moderada

Tabela 1: CritériosdeTruloveeWittsparaavaliaraactividadedaCU

Capítulo: Terapêuticadacoliteulcerosacomactividademoderadaagrave

Autores: BrunoPeixe,PauloCaldeira

Página: 70

Anexos22�

Figura 1: EstratégiaterapêuticanaCUdistal,doençacomactividademoderada.



Página: 77

CU DistalCrise Moderada


+Messalazina Enema >1 g/deitar



+Messalazina Enema 4 g/deitar

ouMessalazina Enema 2x dia





+Budesonido Enema 3 mg/deitar

(Prednisolona Enema 20g/deitar)


Prednisolona 40 mg/diae manter


e/ouMessalazina Enema >1 g/deitar


Remissão/Melhoria




Figura 2: EstratégiaterapêuticanaCUdistal,doençacomactividademoderada.



Página: 83

CU ExtensaCrise Moderada

Pednisolona 40 mg/dia+/-



Crise inicialSem5-ASAdemanutençãoBoatolerânciadesintomas

Agravamento

Crise subsequenteCom5-ASAdemanutençãoMátolerânciadesintomas



Messalazina Po > 3 g/dia(Sulfassalazina Po > 3 g/dia)



Semmelhoria

RemissãoMelhoria

Semmelhoria

Prednisolona 40 a 60 mg/dia+

Excluir Intercorrência(Stop 5-ASA Po)*



SemmelhoriaRemissão/Melhoria

DescontinuaçãoPrednisolona

( 5 mg/semana)+


Azatioprina2,0 a 2,5

mg/kg/dia+/-

Infliximab

InternamentoCorticóide iv

*Considerar hipersensibilidade cólica ao 5-ASA.

Anexos22�

Figura 3: EstratégiaterapêuticanaCUcomactividadegraveefulminante.



Página: 88

Avaliar Gravidade da CU

Grave Fulminante

Internar doenteCorticóides ev 1 semana

RespondeDesmame de corticóides

Iniciar 5-ASA oral ou imunossupressão

Internar doenteConsiderar 48 h deterapêutica médica

Cirurgia

Não respondeCiclosporina ev

(Infliximab?)

RespondeIniciar ciclosporina oral+Cotrimoxazol

Manter imunossupressão (AZA)Desmame de corticóides

Não respondeCirurgia – Proctocolectomia


Capítulo: Terapêuticadacoliteulcerosacorticodependente,corticoresistente

Autora: PaulaLago

Página: 113

CirurgiaCiclosporinaInfliximab

InfliximabCorticosteróidesIV


Corticosteróidestópicos

Aminossalicilatos

Ligeira

Moderada

Grave

Azatioprina/ 6-mercaptopurina

Pirâmide Terapêutica na Colite Ulcerosa Activa

Anexos22�

Capítulo: Terapêuticadacoliteulcerosacorticodependente,corticoresistente

Autora: PaulaLago

Página: 114

Colite ulcerosa activa: moderada a grave

Moderada Grave


Reduçãoapósinduçãodaremissão

Sucesso

Manutençãoaminossalicilatos

Corticosteróides IV

AZA/6-MP

Sucesso

ManutençãoAZA/6-MP

Resistênciaderesposta/resposta

incompleta

Ausênciaderesposta/resposta

incompleta

Considerarciclosporina IV

Respostacompleta

Semsucesso Resposta

Colectomia

Semresposta

Infliximab

Colectomia

ManutençãoInfliximab

Resposta

Semresposta


Tabela 1: ClassificaçãodeViena*

Parâmetros Subgrupos

Idade(A) A1<40anos

A2>40anos

Localização(L) L1Iléonterminal

L2Cólon

L3Íleo-cólica

L4Tubodigestivoalto

Comportamento(B) B1Nãopenetrantenãoestenosante

B2Estenosante

B3Penetrante

*Esta classificação permite 24 subgrupos

Capítulo: TerapêuticadaDCcomactividadeligeira

Autora: PaulaMinistro

Página: 127

Anexos2��

Figura 1: TerapêuticadaDCcomactividadeligeira.

Capítulo: TerapêuticadadoençadeCrohncomactividadeligeira


Página: 143

*Se se aceitar que um terço dos doentes vai apresentar toxicidade

Doença de Crohncom

actividade ligeira

Localização:Iléon

Iléone/ouCólonascendente

Localização:Cólonrestante

Budesonido9 mg/dia

6 a 8 semanas

Sulfassalazina? 4 g/dia

16 semanas*

Remissão Nãoresponde:Nãoresponde:Tratarcomodoença


RemissãoTratarcomodoença



Figura 2: TerapêuticademanutençãoDCcomactividadeligeira.

Capítulo: TerapêuticadadoençadeCrohncomactividadeligeira


Página: 148

Doença de Crohncom actividade Ligeira

em Remissão

Localização:Ileal

Íleo-cólica

Manutenção:Messalazina ouSem terapêutica


Messalazina

Recidiva<1ano

Budesonido


remissãoimunossupressores


moderada


Budesonido

Recidiva>1ano

Budesonido


remissão messalazina ousem terapêutica


moderada

Anexos2��

Figura 1: TerapêuticadaDCcomactividademoderadaagrave.

Capítulo: TerapêuticadadoençadeCrohncomactividademoderadaagrave

Autor: JoãoRamosdeDeus

Página: 171

Corticosteróides

Des mame AZA / 6-MP ± Infl iximab

Má respos taBoa resposta

Dep endênc ia

Crises recorrentes:AZA/6-MP ou Infliximab +AZA/6-MP

Desmame mais lento;AZA/6-MP ou Infliximab+6-MP;MTX,outras terapêuticas médicasversus cirurgia


Terapêutica manutenção


Mantermanutenção Considerar MTXou outrasterapiasmédicas versuscirurgia

Considerar MTXou outrasterapiasmédicas versuscirurgia

Sucesso

DCcom actividade

moderada a grave


Figura 1:PropostaterapêuticaparaodoentecorticodependentecomDC.

Capítulo: TerapêuticadadoençadeCrohncorticodependenteecorticorresistente

Autor: FranciscoPortela

Página: 184

DoenteCorticodependente

Considerar terapêuticasalternativas

(Infliximab/Metotrexato)

Efeitossecundáriosinaceitáveis

Possívelmanterremissãocomdoseaceitávelde

corticosteróides

Iniciar diminuição da dose decorticóide para suspender aos

3 meses de azatioprina

Semrecidiva Recidiva

Iniciar azatioprina

Manter monoterapia comazatioprina

Anexos2��

Figura 2: PropostaterapêuticaparaodoentecorticorresistentecomDC.

Capítulo: TerapêuticadadoençadeCrohncorticodependenteecorticorresistente

Autor: FranciscoPortela

Página: 185

Iniciar infliximab associado aimunossupressor

Sintomasmoderadosagravesoufístulasactivas

Sintomasligeiros

Considerar azatioprina oumetotrexato

Remissãoemtempoaceitável Mantémsintomas

DoenteCorticorresistente

Manter monoterapia comimunossupressor


Figura 1: ClassificaçãodeParks.A–Fístulasuperficial;B–Fístulainter-esfinctérica;C–Fístulatrans-

esfinctérica;D–Fístulasupra-esfinctérica,E–Fístulaextra-esfinctérica.AdaptadodeParksetal14.

Capítulo: TerapêuticadadoençadeCrohnpenetrante

Autor: FernandoMagro

Página: 192

External anal sphincter

E CA B

D

Anexos2��

Fístula simples:

Critériosanatómicos Critériosdeexclusão

superficial dorouflutuação

inter-esfinctéricabaixa orifícioexternonãoúnico

trans-esfinctéricabaixa f.rectovaginal

doençarectalemactividade

Fístula complexa:

Critériosanatómicos Critériosdeinclusão

inter-esfinctéricaalta dorouflutuação

trans-esfinctéricaalta orifícioexternonãoúnico

supra-esfinctérica f.rectovaginal

extra-esfinctérica doençarectalemactividade

*Adaptado de Sandborn e col27

Tabela 1: Classificaçãodasfístulas



Página: 193


Tabela 2: ÍndicedeactividadedaDCanal16



Página: 195

Categorias Pontos

Escorrência

Ausente 0

Mínima 1

Moderada 2

Abundante 3

Comfezes 4

Dor/restriçãodaactividade

Semrestrição 0

Desconfortoligeiro,semrestrição 1

Desconfortomoderado,algumalimitação 2

Desconfortomarcado,limitaçãomarcada 3

Dorintensa,limitaçãograve 4

Restriçãodaactividadesexual

Semrestriçãodaactividadesexual 0

Ligeiradiminuiçãodaactividadesexual 1

Moderadalimitaçãodaactividadesexual 2

Acentuadalimitaçãodaactividadesexual 3

Incapazdeteractividadesexual 4

Tipodoençaanal

Semdoençaanal/skin tags 0

Fissuraanal 1

<3fístulasanais 2

>3fístulasanais 3

Ulceraçãodoesfíncteranal 4

Fístulacomlesãodapele

Graudeinduração

Seminduração 0

Induraçãomínima 1

Induraçãomoderada 2

Induraçãosubstancial 3

Flutuação/abcesso 4

Anexos2��

Figura 2: EstratégiaemdoentescomDCefístulasimplessemdoençarectalemactividade.



Página: 196

Fístula simples


Corticodependente


Infliximab ± azatioprina Antibióticos

Mantémactividade(PDAI) Mantémactividade(PDAI)

Infliximab ± azatioprina + fistulotomia Fistulotomia


Figura 5:EstratégiaemdoentescomDCefístulascomplexassemdoençarectalemactividade.



Página: 200

Fístula complexa


Corticodependente


Infliximab + Seton

Antibióticos



ColostomiaCiclosporina?

Anexos2��

Figura 6:EstratégiaemdoentescomDCefístulascomdoençarectalemactividade.



Página: 202

Fístula simples/complexaRecto inflamado

Infliximab±azatioprina

Seton+Infliximab±azatioprina



Colostomia


Tabela 8:Opçõesterapêuticasparaadoençapenetrante



Página: 206

FístulaECespontânea Infliximab/cirurgia

FístulaECpós-cirúrgica A.parentérica

Fístulaentero-vesical Cirurgia/Azatioprina

Fístulaanalsimples Antibióticos

Fistulotomia

Fístulaanalsimplesedoençaemactividade Infliximab±Azatioprina

e/oucorticodependente

Fístulaanalcomplexae/oudoençaemactividade Infliximab±seton±Azatioprina

corticodependente

Fístularecto-vaginal Infliximab/cirurgia

Fissuraemrectoinflamado Infliximab±seton

Anexos2��

Vianado Castelo Braga

GuimarãesChaves

Vila RealMirandela

Terceira

S. Miguel

Funchal

Matosinhos Paredes

LamegoAveiro

Viseu Guarda

CoimbraFigueira

da FozCovilhã

Castelo BrancoLeiria

Torres Novas

AbrantesSantarém

Caldasda Raínha

Vila Franca de Xira Portalegre

Barreiro

CascaisAlmada

Setúbal Évora

PortimãoFaro

Figura 1: CentrosdeGastrenterologiaHospitalaresintegradosnoNúcleodeGastrenterologiados

HospitaisDistritais.

Capítulo: Doençainflamatóriadointestino–perspectivadoshospitaisdistritais

Autor: JoséCotter

Página: 215

terapeutica d crohn

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