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Terapia fotodinâmica no tratamento do câncerde pele: conceitos, utilizações e limitações

Photodynamic therapy in the skin cancer treatment: concepts, utilizations and limitations

Eduardo Rodrigues da Silva1, Elisabete Pereira dos Santos2 & Eduardo Ricci-Júnior2

Data do aceite: 08/7/20091Mestrando e 2Docente do Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas da FF-UFRJ,

Laboratório de Desenvolvimento Galênico (LADEG), Departamento de Medicamentos,Faculdade de Farmácia, Centro de Ciências da Saúde,

Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ),Av. Brigadeiro Trompowski s/nº, Cidade Universitária, Rio de Janeiro, RJ, Brasil - 21941-970

SUMMARY – Photodynamic Therapy (PDT) is a promising modality to pre-cancerous and cancerous cutaneouslesions treatment. PDT is based on the combination by photo sensitizer which is selectively accumulated in thetarget tissue and illumination of the lesion with visible light, resulting in photo damage and subsequent cell death.Intensive basic and clinical research culminated in the worldwide PDT approval to non-melanoma skin cancertreatment such as basal cell carcinoma, scamous cell carcinoma and Bowen’s syndrome. Pre-cancerous lesions likeactinic keratoses have been successfully treated through the PDT. The article summarizes the basic PDT conceptsincluding historical, photo sensitizers, light sources, mechanisms involved in PDT-mediated cancerous celldestruction, as well as the indications and limitations in photodynamic skin cancers’ treatment.KEYWORDS – Skin cancer, photo sensitizers, photodynamic therapy.

RESUMO – Terapia Fotodinâmica (TFD) é uma modalidade promissora para o tratamento de lesões cutâneaspré-cancerosas e cancerosas. TFD é baseada na combinação de um fotossensibilizante que se acumula seletiva-mente no tecido alvo e luz visível, resultando em fotodano e subsequente morte celular. Intensas pesquisas nasáreas básica e clinica ao redor do mundo levaram à aprovação da TFD para o tratamento de câncer de pele do tiponão-melanoma como, por exemplo, o carcinoma de células basais (CCB), o carcinoma de células escamosas(CCE) e a Síndrome de Bowen (SB). Lesões pré-cancerosas como a queratose aquitínica (QA) têm sido tratadascom sucesso por essa terapia. O artigo resume os conceitos básicos da TFD, incluindo histórico, conhecimentodos fotossensibilizantes, fontes de luz para iluminação, mecanismos envolvidos na destruição das células cance-rosas, bem como, as indicações e limitações do tratamento fotodinâmico dos cânceres de pele.PALAVRAS-CHAVE – Câncer de pele, fotossensibilizantes, Terapia Fotodinâmica.

INTRODUÇÃO

O câncer de pele pode ser definido como multiplica- çõesdesorganizadas de células que apresentam um

crescimento autônomo e perda da diferenciação celu-lar. Este tipo de célula evolui independentemente dosmecanismos que normalmente controlam a prolifera-ção e a diferenciação celular, transformando o organis-mo em uma espécie de hospedeiro de células neoplási-cas. Os agentes causadores das neoplasias podem serfísicos (radiação solar), químicos (tabaco) ou biológi-cos (vírus do papiloma), sendo responsáveis por mo-dificações genéticas das células que se multiplicam semcontrole(14,43).

O número mundial de mortes por câncer em 2007 foide 7,9 milhões de pessoas(43). No Brasil, em 2008, o Insti-tuto Nacional do Câncer - Inca registrou a incidência deaproximadamente 470.000 casos, sendo o tipo mais inci-dente, o câncer de pele do tipo não-melanoma, com 115.000casos. Em seguida, o câncer de próstata, com 49.530 ca-sos; mama, com 49.500; pulmão, com 27.270; cólon e

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reto, com 26.990; estômago, com 21.800 e o câncer decolo de útero, com 18.670(19).

A incidência de câncer de pele tem aumentado rapida-mente durante as últimas décadas devido à exposição ex-cessiva à luz solar, especialmente à UVB, reconhecidamen-te carcinogênica para o homem(17,23) e à diminuição da ca-mada de ozônio e já reconhecida protetora contra as radia-ções UVB. Os cânceres de pele mais disseminados são oscânceres do tipo não melanoma, denominados de carcino-ma de células basais (CCB), carcinoma de células escamo-sas (CCE), Síndrome de Bowen (SB) e Sarcoma de Kaposi(SK)(44). O CCB, CCE, SB e SK são classificados comocânceres do tipo não melanoma por serem menos agressi-vos ao organismo(3). Os melanomas podem exigir trata-mentos mais complexos devido à agressividade e potencialpoder metastático. Atualmente, um dos tratamentos maisutilizados no controle e cura do câncer de pele do tipo nãomelanoma é a Terapia Fotodinâmica (TFD). A terapia en-volve reações de fotossensibilização cutânea, com elimina-ção das células cancerosas, seguida de cicatrização teci-dual, com excelente resultado estético para o paciente35.

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Histórico e evolução da Terapia FotodinâmicaA TFD é uma modalidade terapêutica atual para trata-

mento de várias doenças, entre elas o câncer. A terapia en-volve a combinação de luz visível, fármacos fotossensibili-zantes e oxigênio molecular tecidual. Isoladamente, o fár-maco e a luz não causam danos nos tecidos. Entretanto,estes dois componentes, em presença de oxigênio tecidual,produzem formas reativas do oxigênio que são tóxicas paraas células(3,20).

Historicamente, o uso da luz e de fotossensibilizantesem seres humanos data do Egito antigo onde, há 4.000anos, tratava-se vitiligo combinando-se a ingestão de plan-tas e a exposição à luz solar. O sucesso do tratamento eraresultado de uma reação fotoquímica, mediada por psora-lenos presentes nas plantas(34). Estudos sistemáticos dasreações de fotossensibilização foram iniciados apenas nofinal do século XIX por Oscar Raab (1900) que investigouo efeito dos corantes eosina e acridina, ambos fotossensi-bilizantes, sobre uma cultura de paramécios (protozoá-rios), percebendo que, em presença de luz, os microrga-nismos eram inativados(31,34). Em 1903, Tappeiner empre-gou uma solução de eosina e luz para tratar câncer de pelee observou uma redução no tamanho do tumor(31). Meyer-Betz (1912) estudou o efeito fotossensibilizante sistêmicode porfirinas em humanos, injetando no próprio corpo he-matoporfirina. A subsequente exposição de algumas partesdo seu braço à luz visível produziu forte reação de eritemasolar, indicando que a hematoporfirina possui efeito fotos-sensibilizante. Anos mais tarde, em 1950, Schwartz desco-briu que o efeito colateral observado por Meyer-Betz nãoera devido à hematoporfirina, eliminada rapidamente doorganismo e sim, devido a uma mistura de derivados dimé-ricos e oligoméricos facilmente formados durante a purifi-cação do composto(13). Em 1925, Policard avaliou a fototo-xicidade de porfirinas em tecido canceroso após injeção eacúmulo do fotossensibilizante no tecido. Em 1960, Lip-son empregou, pela primeira vez, uma combinação de deri-vados de hematoporfirina e luz para tratar câncer demama(12,41). Em 1976, iniciaram-se os primeiros estudosclínicos em pacientes com câncer de bexiga tratados comhematoporfirina injetável e levando a TFD, como uma fer-ramenta promissora para o tratamento moderno do cân-cer(12,41).

A TFD tem se mostrado eficaz no tratamento dos cân-ceres de bexiga, pulmão, cabeça, pescoço e esôfago. Alémdisso, é considerada o tratamento ideal para muitos casosde câncer de pele do tipo não-melanoma(11,36). Outras indi-cações para a TFD são, por exemplo, a degeneração ma-cular (síndrome oftálmica), psoríase, artrite reumatóide(doença autoimune), parasitoses cutâneas (Leishmaniose),acne severa e a periodontite(11,16,30).

No Brasil, a experiência clínica da TFD iniciou-se emSão Paulo e envolveu a colaboração do Instituto de Físicade São Carlos, da Universidade de São Paulo, do HospitalAmaral Carvalho, em Jaú e da Escola de Medicina da Uni-versidade de São Paulo, em Ribeirão Preto(3). O grupo es-tabeleceu contatos com grupos de pesquisa nos EstadosUnidos e na Rússia para dar início às atividades de TerapiaFotodinâmica no Brasil. Os fotossensibilizantes usados sãoo Photogem® (derivado da hematoporfirina produzida naRússia) para os casos de injeção sistêmica e o ácido ami-nolevulínico (ALA) para as aplicações tópicas. Diversostipos de câncer foram tratados, entre eles, o câncer bucal,

o carcinoma de nasofaringe e de pele(3). Atualmente exis-tem várias clínicas médicas e hospitais nos grandes cen-tros urbanos com infraestrutura, equipamentos e profis-sionais qualificados para realizar a TFD para o tratamentoe cura do câncer de pele.

A pesquisa na área de TFD é multidisciplinar envolven-do profissionais de várias áreas. A Tabela I resume os pro-fissionais envolvidos na equipe de TFD.

Mecanismo de açãoA TFD envolve dois componentes individualmente não-

tóxicos que são utilizados juntos para induzir lesões no te-cido canceroso de uma maneira oxigênio-dependente, ouseja, a combinação da luz visível com um fotossensibili-zante, na presença de oxigênio molecular tecidual, produ-zindo agentes citotóxicos letais que podem eliminar as cé-lulas cancerosas(30,37).

O tratamento consiste em administrar o fotossensibili-zante e, após um intervalo de tempo para acúmulo no teci-do tumoral, irradia-se com luz visível a lesão cancerosa(4).O fotossensibilizante pode ser administrado por via intra-venosa ou cutânea (tópica)(12) e a luz visível é aplicada emum comprimento de onda específico, que coincide com ocomprimento de onda de absorção máxima do fotossensi-bilizante(16) (Fig. 1). As reações fotobiológicas restringem-se ao local de acúmulo do fotossensibilizante que são ex-postas à luz visível(11,12). A seletividade da TFD é produzidapelo direcionamento preferencial do fotossensibilizante parao tecido alvo e pela habilidade de se ativar o fotossensibili-zante por iluminação sítio específica. Dessa forma, a TFDpermite a destruição seletiva dos tumores enquanto man-tém intacto o tecido adjacente normal(37).

O processo fotodinâmico inicia-se quando o fotossen-sibilizante, no estado fundamental, absorve um fóton deluz e sofre decaimentos sequenciais que resultam em rea-ções de transferência de energia intramolecular, originando

TABELA IMultidisciplinaridade da equipe que compõe a TFD e suas

funções(3)

Profissional Função

Médico Diagnóstico das lesões e indicação do tratamento

Enfermeiro Administração dos fotossensibilizantes,acompanhamento, cuidados e atenção

Farmacêutico Preparo das formulações tópicas ou sistêmicas,transporte e conservação

Físico Desenvolvimento das fontes de luz: lasers e LEDs

Biólogo e Bioquímico Entendimento da ação da luz nos sistemas biológicos

Químicos Síntese de novos fotossensibilizantes

FIG. 1 - Principais etapas da Terapia Fotodinâmica(11).

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o estado tripleto excitado, capaz de reagir com o oxigêniomolecular tecidual (tripleto), ocorrendo transferência deenergia intermolecular. O oxigênio molecular absorve ener-gia e origina o oxigênio singlete (1O2) que é citotóxico(11,38).As reações de fotooxidação via oxigênio singlete são asresponsáveis pela eliminação das células cancerosas.

O sucesso da TFD tópica depende basicamente de trêsfatores principais: dose de luz, via de administração e doacúmulo do fotossensibilizante no tecido alvo. O compri-mento de onda da luz, tempo de iluminação e a área a seriluminada são fatores importantes para determinação da dosede luz. A administração tópica é a mais frequentemente re-comendada para tratamento de lesão cutânea pré-cancero-sa e cancerosa. O ácido aminolevulínico (ALA) ou metil-aminolevulinato (MAL) deve ser administrado no local dalesão, utilizando um veículo farmacêutico adequado (cre-me) e posterior oclusão do local. Após síntese da proto-porfirina IX (PpIX) (fotossensibilizante) in situ e acúmulocutâneo, efetua-se a iluminação com fonte de luz visível.Os fotossensibilizantes, como o Photofrin® solução injetá-vel, também podem ser administrados pela via intravenosa.Após acúmulo no tecido alvo, efetua-se a TFD seguindoprotocolo pré-estabelecido.Resposta biológica

A TFD induz a produção de agentes citotóxicos, comoo oxigênio singleto, que rapidamente destroem as célulasneoplásicas; essa resposta é afetada in vivo pela complexi-dade dos sistemas biológicos. Diversos alvos celulares po-dem ser afetados durante a TFD, incluindo a mitocôndria,lisossomos, membranas plasmáticas, retículo endoplasmá-tico, aparelho de Golgi e o núcleo e a morte celular podeocorrer por necrose ou apoptose (morte celular programa-da)(8,37). A eficácia da TFD no tratamento do câncer - ouseja, a extensão do fotodano e da citotoxicidade - é multi-fatorial e depende do tipo de fotossensibilizante, da con-centração do ativo e da sua localização intra ou extracelu-lar, da dose de luz, do tempo entre a administração do ati-vo, da exposição à luz e da disponibilidade de oxigênio teci-dual(12,41). Esses fatores podem modular três processos in-dependentes que contribuem para a eficiência da destrui-ção do tumor pela TFD: morte celular tumoral por apopto-se (morte celular programada) ou por necrose, isquemiapela destruição da vasculatura no tumor e a ativação daresposta imune contra as células tumorais remanescen-tes(8,10,41) (Fig. 2).

Fotossensibilizantes e iluminaçãoFotossensibilizantes são compostos que absorvem ener-

gia da luz em comprimentos de onda específicos e utilizamessa energia para induzir reações de fotooxidação na pre-sença de oxigênio molecular em outras moléculas que nãoabsorvem energia(10,38). A principal característica dos fo-tossensibilizantes é a habilidade de se acumular no tecidotumoral e gerar agentes citotóxicos para induzir o efeitofotobiológico desejado(37). Um fotossensibilizante ideal apre-senta diversas propriedades que podem ser divididas em:

• físico-químicas: alta pureza química, alto coeficientede absorção de luz; baixa tendência à agregação no meioaquoso;

• fotofísicas: alto rendimento de produção de oxigêniosinglete capaz de eliminar as células cancerosas;

• farmacológicas: direcionamento seletivo e eficientepara o tecido canceroso; eliminação rápida do organismo ebaixa toxicidade sistêmica;

• fototerapêuticas: destruição preferencial de célulascancerosas; ausência de efeitos adversos, mínima toxici-dade no escuro e citotoxicidade apenas na presença de luz;ausência de potencial mutagênico ou carcinogênico(37,41,44).

Os fotossensibilizantes podem ser classificados em fa-mílias, de acordo com sua estrutura química, conformeapresentado na Tabela II.

Apesar dos fotossensibilizantes naturais serem abun-dantes na natureza e os sintéticos de fácil produção, exis-tem poucos disponíveis no mercado para uso terapêuticodevido à falta de estudos clínicos. Os principais fotossen-sibilizantes disponíveis comercialmente, as indicações clí-nicas e o país onde o ativo foi aprovado para o uso na TFDestão apresentados na Tabela III.

As porfirinas constituem a 1a geração de fotossensibili-zantes. Os medicamentos disponíveis no mercado à basede porfirinas são o Photofrin®, Photosan® e Photogem®1.Photofrin® (Fig. 3) (Axcan Pharma, Inc.) foi o primeirofotossensibilizante aprovado para uso na TFD do câncer eé utilizado em diversos países nos tumores de garganta,boca, nariz e pele(1). O Photofrin® tem como princípio ati-vo uma mistura complexa de oligômeros de hematoporfiri-na. O Photofrin® apresenta elevado tempo de meia-vida plas-mática (250h). O fotossensibilizante apresenta acúmulo napele ocasionando fotossensibilização cutânea, vantajosa notratamento do câncer de pele, exigindo, entretanto, que opaciente permaneça protegido da luz durante 6 semanas(23).O acúmulo do Photofrin® no tecido canceroso ocorre, emaproximadamente 48h após a injeção do fotossensibilizan-te. No tecido tumoral, devido à sua alta permeabilidade, oacúmulo do fotossensibilizante é mais rápido que no sau-dável, provocando, eventualmente, a necessidade de hos-pitalização do paciente dois dias antes da iluminação. Ape-

TABELA IIClassificação dos fotossensibilizantes(1)

Famílias de Fotossensibilizantes

Derivados da Porfirina

Hematoporfirina, Benzoporfirina e Ácido 5-aminolevulínicoe Metil-aminolevulinato

Derivados da Clorofila

Clorinas e Bacterioclorinas

Corantes

Ftalocianinas e Naftalocianinas

FIG. 2 - Mecanismo de ação da TFD na eliminação das células cancerosas(10).

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sar do incômodo da proteção contra a luz, essa desvanta-gem é pequena quando comparada aos efeitos colateraisdos métodos clássicos de tratamento de câncer, como aquimioterapia e radioterapia. O Photofrin® é comercializa-do na forma extemporânea, sendo reconstituído com solu-ção aquosa de 5% de dextrose ou com 0,9 % de cloreto desódio (31,8mL para 75mg de porfirina de sódio). A soluçãoresultante, de pH entre 7 e 8, deve ser usada imediatamen-te(39). No entanto, o Photofrin® apresenta algumas limita-ções, como baixa absorção no comprimento de onda de600-800nm e, portanto, com necessidade de doses altas deluz, baixa seletividade pelas células neoplásicas e sensibili-zação sistêmica do paciente por 4 a 12 semanas.

Levulan® e Kerastick® contêm o ácido aminolevulínico(ALA) que atualmente é o ativo mais utilizado no tratamen-to do câncer de pele não-melanoma, utilizado na TFD tópi-ca. O ALA é um pró-fármaco que é convertido enzimatica-

mente em Protoporfirina IX (PpIX) in situ (Fig. 4) pelociclo bioquímico do HEME (Fig. 5).

A conversão ALA para PpIX ocorre de 3 a 6h após aadministração tópica da formulação, correspondendo aoperíodo de latência para se efetuar a TFD(5,42). O ALA éuma molécula hidrofílica e de baixo peso molecular capazde penetrar na pele, ou seja, a formulação difunde para oestrato córneo, podendo alcançar a epiderme e derme. Asformulações tópicas de ALA contêm 20% do ativo, além dedimetilsulfóxido (DMSO) e anestésico local. O DMSO,desde que abaixo de 20%, pode ser utilizado como promo-tor de penetração cutânea para o ALA. Um anestésico localé utilizado para reduzir a sensação de ardência provocadadurante a TFD. O ALA pode ser também administrado pe-las vias oral e intravenosa, ocorrendo fotossensibilizaçãosistêmica, situação em que o paciente deve ficar protegidoda luz direta durante vários dias. A administração tópica doALA a 20% é vantajosa para que seja evitada a fotossensi-bilização sistêmica. Entretanto, por ser uma substância áci-da, causa desconforto e ardência(5,42) que podem ser redu-zidos pelo desenvolvimento de formulações de uso tópicocontendo promotores de penetração cutâneos mais efi-cientes do que o DMSO. Os promotores, como ácido oléi-co, aumentam eficientemente a penetração cutânea do ALAe, consequentemente, pode-se reduzir a concentração dopró-fármaco na formulação, mantendo-se o mesmo efeitofotossensibilizante(33). O custo do tratamento utilizando ALAainda é elevado, porque os medicamentos são importados.

A modificação química do ALA fez surgir um derivadometilado denominado metil-aminolevulinato (MAL) (Fig. 6)ou Metvix® na forma de creme contendo 16% de ativo(28).O MAL é um éster do ALA com maior lipofilia e capacidadede penetração cutânea(28).

TABELA IIINomes comerciais dos medicamentos utilizados na TFD,

indicação clínica e países onde os medicamentosforam aprovados(1,7,39)

Medicamento Indicação clínica Países

Levulan®, Kerastick®, Queratose actínica União EuropéiaMetvix®

Photofrin®, Photogem®, Esôfago de Barrett Unão Européia,Photosan® EUA

Photofrin® Displasia cervical Japão

Carcinoma de

Levulan®, Metvix® células basais União EuropéiaCarcinoma de célulasescamosas

Photofrin® Câncer cervical Japão

Canadá, Dinamarca,

Photofrin® Câncer endobronquial Finlândia, França,Irlanda, Japão,

Reino Unido, EUA

Canadá, França,Photofrin® Câncer esofágico Alemanha, Japão,

Reino Unido, EUA

Photofrin® Câncer gástrico Japão

Câncer de cabeça,Foscan® pescoço e pele União Européia

não-melanoma

Photofrin® Câncer de Bexiga Canadá

Photosens® Cânceres de pele Rússia e Índianão-melanoma e mama

FIG. 3 - Fórmula estrutural do dímero do Photofrin® (39).

FIG. 4 -Ácido aminolevulínico (ALA) pró-fármaco sendo bioconvertido à ProtoporfirinaIX (fotossensibilizante endógeno) com atividade fotossensibilizante(39).

FIG. 5 - Ciclo de bioconversão enzimática do ALA (pró-fármaco) para PpIX(fotossensibilizante)(22). Excesso de ALA é bioconvertido para PpIX. Formulações con-tendo ALA podem ser acrescidas de EDTA que inibe a enzima ferroquelatase proporcio-nando acúmulo de PpIX.

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O MAL é também um pró-fármaco e sua conversão aPpIX in situ ocorre pelo ciclo do HEME. A conversão deMAL a PpIX ocorre 3h após a aplicação do creme sobre alesão(2,32,40). Após o período de produção e acúmulo daPpIX no tecido alvo, efetua-se a TFD, que consiste daremoção do curativo oclusivo, lavagem do local com so-lução salina para remoção do creme e aplicação de luzvisível (570-670 nm) na dose de 75 J/cm2 sobre a super-fície da lesão(28).

Os sucessos obtidos com os atuais fotossensibilizantesnão impediram a pesquisa para o desenvolvimento de no-vos fotossensibilizantes(37). Os problemas com as hemato-porfirinas e seus derivados levaram ao desenvolvimento dasegunda família de fotossensibilizantes, as ftalocianinas.Esses compostos apresentam a vantagem de serem puros,eficientes geradores de oxigênio singleto e apresentaremalta absorção entre 650 a 800nm, que é a faixa de compri-mento de onda onde ocorre máxima transmitância da luzpelos tecidos e, portanto, a mais utilizada no tratamento decânceres de pele. Além disso, apresentam alta seletividadepara tecidos tumorais e rápida eliminação do organismo, oque minimiza a fotossensibilização sistêmica(11,24,36). Muitasftalocianinas estão em fase de estudos clínicos e futura-mente estarão disponíveis para o tratamento de diversostipos de cânceres por TFD. Photosens® é um fotossensibi-lizante de segunda geração aprovado na Rússia para uso naTFD. Trata-se de uma mistura de derivados de alumínioftalocianina sulfonada (Fig. 7), efetivos no tratamento dediversos tipos de cânceres(1,7).

As clorinas pertencem à terceira família de fotossensi-bilizantes. Foscan® é o nome comercial da meta-tetra hi-droxifenilclorina (Fig. 8), um derivado sintético das clori-nas também utilizado para o tratamento de câncer cutâ-neo(2). Após administração intravenosa e acúmulo da meta-tetrahidroxifenilclorina durante 96h, efetua-se a TFD. Con-tudo, a fotossensibilidade cutânea, causada pelo Foscan® éapenas ligeiramente menor que a provocada pelo Photo-frin®. Devido à sua hidrofobicidade, a meta-tetra hidroxife-nilclorina é formulada em polietilenoglicol 400:etanol:água,(3:2:5, v:v:v) para usos clínicos. O Foscan® é comercia-lizado na forma de propilenoglicol:etanol, (6:4, v:v) sendodissolvido em veículo aquoso antes da administração(39).

As fontes de luz utilizadas na iluminação dos tecidostumorais após acúmulo do fotossensibilizante são lâmpa-das de luz fluorescente, lasers de baixa potência e LEDs(do inglês Light Emitting Diodes), ou Diodo Emissor deLuz.

As lâmpadas foram as primeiras fontes de iluminação.Elas produzem luz não-coerente com o componente térmi-co nocivo que pode ser eliminado por filtros. A vantagemdas lâmpadas está relacionada com o baixo custo do siste-ma de iluminação, entretanto, a luz emitida apresenta vá-rios comprimentos de onda. Os lasers foram escolhidoscomo fontes de iluminação porque produzem luz coerentee comprimento de onda monocromática que permitem ocálculo da dose de luz(26), importante para a definição osprotocolos experimentais da TFD. Além disso, o laser podeapresentar fibras ópticas que facilitam o direcionamento daluz para os locais de iluminação(29). A desvantagem dos la-sers é o alto custo do equipamento. Por serem equipamen-tos mais simples e baratos, os LEDs têm sido utilizados,preferencialmente, como fontes de luz para a TFD.

Os comprimentos de luz utilizados na TFD devem estarna faixa de 400 a 800nm, faixa conhecida como JanelaTerapêutica, onde há máxima transmitância tecidual da luz.Nessa faixa, os componentes teciduais não absorvem e hápenetração da luz no tecido. O fotossensibilizante acumu-lado na pele é capaz de absorver luz visível e provocarfotodano. Os comprimentos de onda abaixo de 400nm têmbaixa transmitância tecidual e são prejudiciais aos tecidos.Aplicações

As aplicações da TFD no tratamento e cura de lesõescutâneas estão limitadas à queratose actínica e cânceres dotipo não-melanoma, como o CCB, CCE e SB. O dermato-logista deve diagnosticar através de exames o tipo de lesãopré-cancerosa ou cancerosa e indicar o tratamento maisadequado.

A queratose actínica (QA) é decorrente da exposição àluz solar, principalmente, à radiação ultravioleta (UV), po-dendo originar o câncer de células escamosas da pele compotencial formação de metástases(6,21). As lesões cutâneassão superficiais e aparecem na face, pescoço, braço e mãos.O tratamento consiste na aplicação tópica de ALA (Levu-lan®) em solução a 20% seguida da TFD utilizando luz ver-melha (ë= 415 nm, 100-150 J/cm2), 3 a 6h após(10,21). A QApode ser tratada também com MAL. O creme contendo16,6% de MAL é aplicado sobre a lesão e, após um períodode 3h para produção e acúmulo da PpIX, efetua-se a remo-ção do curativo, remoção da formulação pela lavagem do

Fig. 6 - Metil-aminolevulinato (MAL)(27).

Fig. 8 - Foscan® (nome comercial) ou meta-tetra hidroxifenilclorina(39).

FIG. 7 - Alumínio ftalocianina disulfonada(25).

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local com soro fisiológico, secagem e iluminação com luzvisível (630nm, 37 J/cm2)(32).

O Carcinoma de Células Basais (CCB) é o mais co-mum dos cânceres de pele(40). Ele se origina a partir dascélulas basais da epiderme(9,40). As lesões causadas peloCCB são clinicamente distinguíveis em lesões pigmenta-das, nodulares e superficiais. As lesões superficiais sãoas que mais respondem ao tratamento por TFD. O trata-mento é feito por aplicação de creme contendo ALA a20% e iluminação utilizando luz vermelha na dose de 100J/cm2 (2,18). O CCB pode ser tratado utilizando Photofrin®

injetável, 1mg/Kg e, após 48h para acúmulo do ativo nalesão cancerosa, efetua-se a iluminação utilizando luz ver-melha na dose de 215 J/cm2 com total regressão das le-sões(38). Entretanto, a falta de seletividade causa fotos-sensibilização sistêmica e o paciente deve ficar protegidoda luz direta por semanas. Atualmente, o CCB pode tam-bém ser tratado com MAL que tem penetração cutâneasuperior ao ALA.

O Carcinoma de Células Escamosas (CCE) é uma for-ma de câncer do tipo não-melanoma originário de quera-tinócitos epiteliais e seus apêndices(15). O CCE pode sur-gir a partir de excesso de exposição à radiação ultraviole-ta ou de lesões pré-existentes, tais como, a queratose ac-tínica, Síndrome de Bowen, papulosis bowenoíd e a eri-troplasia de Queyrat. As lesões primárias e superficiaiscausadas pelo CCE são totalmente tratáveis por TFD tó-pica. Entretanto, o CCE é agressivo e pode originar me-tástases. O tratamento das lesões envolve a administra-ção cutânea de ALA e bioconversão em PpIX no períodode 3 a 6h(1,2). Após acúmulo local do fotossensibilizante,efetua-se a TFD. O tratamento de CCB pode ser feitocom administração intravenosa de Photofrin® ou Foscan®

e, após o período de acúmulo no tecido lesado, efetua-sea iluminação(2).

A Síndrome de Bowen (SB) é um carcinoma de célu-las escamosas intraepidermal e pode ocorrer em qual-quer parte da pele(6). O tratamento é feito por aplicaçãotópica de creme com ALA a 20% e, após 4h, efetua-seiluminação utilizando luz vermelha na dose de 125 J/cm2

ou com injeção intravenosa de Photofrin®, 1-2 mg/Kg,após 48h, para acúmulo do fotossensibilizante no tecidotumoral e iluminação com luz vermelha na dose de 150J/cm2 (2).

CONCLUSÃO

As numerosas experiências clínicas têm mostrado queTFD é efetiva e segura para o tratamento do câncer de peledo tipo não melanoma. Uma das grandes vantagens da TDFé a possibilidade de administração tópica, permitindo des-truição do tecido canceroso e poupando o tecido perifériconormal. A administração do fotossensibilizante na forma decreme sobre a lesão cutânea e posterior iluminação do localcom luz visível, torna a terapia seletiva. A aplicação tópicadas formulações evita procedimentos invasivos, como aadministração intravenosa dos fotossensibilizantes com riscode fotossensibilização sistêmica. A TFD permite o trata-mento simultâneo de várias lesões cancerosas pela aplica-ção do fotossensibilizante sobre o tecido alvo e posterioriluminação com luz visível. Lesões em locais, como os lá-bios, nariz, olhos e orelhas são de difícil tratamento porserem áreas sensíveis e esteticamente importantes. As ci-

rurgias, apesar de eficientes, podem causar cicatrizes emutilações, enquanto que, a TFD permite a eliminação docâncer dessas áreas com excelente recuperação estética.

Formulações de uso tópico com o ALA e MAL, pró-fármacos mais utilizados na TFD do câncer de pele, sãomuito promissores, entretanto, o tratamento é de alto cus-to porque os medicamentos são importados. A pesquisa e odesenvolvimento de novos fotossensibilizantes são promis-sores e muitos centros de pesquisa estão realizando a bus-ca de novos ativos que possam ser utilizados na TFD docâncer de pele. Outra área promissora envolve o desenvol-vimento de novos sistemas de liberação para a administra-ção tópica dos fotossensibilizantes. Os farmacêuticos queatuam na área de Tecnologia Farmacêutica contribuem pes-quisando novos sistemas de liberação que melhorem a pe-netração e o acúmulo dos fotossensibilizantes nas lesõescancerosas, melhorando a eficácia da TFD.

A pesquisa na área de TFD deve ser feita com trabalhoscolaborativos entre médicos, enfermeiros, farmacêuticos,biólogos, químicos e físicos. O desenvolvimento de fontesde luz que se ajustem às diversas superfícies a serem ilu-minadas pode melhorar a efetividade da terapia. Atualmen-te, equipamentos mais simples e baratos, como os LEDsestão sendo desenvolvidos, contribuindo para melhorar aefetividade e a disseminação da TFD. Outra área importan-te é a pesquisa para o entendimento dos mecanismos bio-químicos da ação fotodinâmica nas células. A variedade emum mesmo modelo experimental com diferentes tipos detumores de pele oferece a possibilidade para explorar oscomponentes moleculares e celulares responsáveis pele eli-minação das células cancerosas.

A TFD tem um futuro promissor em dermatologia notratamento do câncer de pele do tipo não-melanoma, por-que oferece seletividade, poucos efeitos adversos, altas ta-xas de cura e excelentes resultados estéticos das áreas afe-tadas.

AGRADECIMENTOS

Ao Programa Farmácia Universitária da Faculdade deFarmácia da UFRJ e à FAPERJ (Fundação Carlos ChagasFilho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro –Aux. Inst.).

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