Terapias Epigenticas para doenas Neurodegenerativas

Universidade do Meio Oeste de Santa CatarinaCurso de Medicina 2 FaseBioqumicaTerapias Epigenticas para doenas NeurodegenerativasAcadmicos: Cristiane de Oliveira Emanuelle B. Mozzer Karen Bonatto Erik L. Bonamigo Silvia Leticia Lazzari

Joaaba, 04 de Setembro de 2014.Artigo: The potential of epigenetic therapies in neurodegenerative diseases Artigo de reviso publicado dia 14/07/2014 na revista Frontiers in GeneticsAutor: Fabio CoppedLocal: Department of Translational Researchand New Technologies in Medicine and Surgery, University of Pisa, Pisa, Italy.

Mecanismos epigenticos desempenham um papel fundamental nos processos de aprendizagem e memria.

Epigentica:Voc bebe? Vive estressado?J ouviu falar em epigentica?Ela o ramo da cincia que pretende mostrar que hbitos como fumar podem causar distrbios como a obesidade em nossos filhos.

O que epigentica?Epigentica um campo da biologia que estuda as interaes causais entre genes e seus produtos que so responsveis pela produo do fentipo, Conrad H. Waddington.Modificaes do genoma, herdvel durante a divisocelular, que no envolve uma mudana na sequncia doDNA;Sensveis a modificaes ambientais;Estuda que nem tudo est predestinado;Pesquisas: II GM e 11 de setembro.

Hoje se sabe que enquanto o genoma o mesmo em todas as nossas clulas, o epigenoma diferente em cada uma dos 250 tipos de clulas diferentes que formam o ser humano e os outros animais.

Mecanismos epigenticos:Metilao de DNA adio de um grupo metil ao DNAModificaes ps-traducionais em histonas - acetilaes, fosforilaes e ubiquitinaes, determinando a conformao da cromatina

Importncia Fisiolgica:Regulao gnicaDesenvolvimentoExpresso tecido-especficaInativao do cromossomo XImprinting genmico - sndrome de Angelman e na sndrome de Prader-Willi.Manuteno da integridade

Participao em Doenas:CncerDoenas autoimunesDesordens psiquitricas (ex. Esquizofrenia, Autismo)Sndromes (ex. Sndrome de Rett, Prader Willi)Doenas Neurodegenerativas (Alzheimer)

Terapia Epigentica:Drogas Epigenticas: capazes de remover as marcaes epigenticas que causam a doena.Ex: inibidores da histona deacetilase (HDAC); compostos metlicos doadores.

Doenas Neurodegenerativas:Caracterizam-se, principalmente, pela destruio progressiva de neurnios com alteraes secundrias associadas nos tratos de substncia branca causando deteriorao irreversvel do tecido nervoso.

Acometem a substncia cinzenta do sistema nervoso central;

Perda das funes motoras, fisiolgicas e da capacidade cognitiva originando a demncia.

Causas:

Sintomas:Variam de acordo com a doena, a qual vai depender da rea do crebro afetada.

De acordo com a OMS (Organizao Mundial de Sade), no mundo todo, mais de um milho de pessoas sofrem de problemas neurolgicos;Estima-se que esse nmero v aumentar, duplicando-se a cada 20 anos, principalmente nos pases desenvolvidos, porque l a esperana de vida bem maior.

Tratamento:No h cura, apenas tratamento atravs de substncias que retardam a destruio dos neurnios afetados;Fisioterapia, fonoaudiologia e terapia ocupacional tem papel importante para retardar o avano dessas doenas.

Algumas das mais conhecidas:Doena de Parkinson;Doena de Alzheimer;Esclerose Lateral Amiotrfica;Doena de Huntington;Retinopatias degenerativas;Deteriorao cognitiva vascular.

Doena de AlzheimerDoena de Alzheimer (DA) caracterizada por um progressivo declnio das funes cognitivas, afetando principalmente a capacidade de aprendizagem, pensamento, memria e comunicao.

(ORGANIZAO MUNDIAL DA SADE - OMS, 2004)

Demncia; Agravo da doena com a idade:

Doena de Alzheimer Causas desconhecidas Predisposio gentica Fatores ambientais (Vrus/deficincia de protenas)

Diagnosticada por Alois Alzheimer em 1906, o qual descreveu as caractersticas (fsicas) da DA: Reduo do nmero das clulas nervosas Reduo progressiva do volume cerebral.

Duas principais alteraes: Presena de placas senis decorrentes do depsito de protena -amiloide (anormalmente produzida) Emaranhados neurofibrilares, frutos da hiperfosforilao da protena tau.

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Crebro normalCrebro com DA18

19Doena de Alzheimer Sintomas divididos em quatro estgios:

Forma Inicial (alteraes na memria, personalidade e habilidades espaciais e visuais);

Forma Moderada (dificuldade para falar, realizar tarefas simples e coordenar movimentos; agitao e insnia);

Forma Grave (resistncia execuo de tarefas dirias, incontinncia urinria e fecal, dificuldade para comer, deficincia motora progressiva);

Forma Terminal (restrio ao leito, mutismo, dor deglutio, infeces intercorrentes). Doena de Alzheimer

21Doena de Alzheimer Diagnstico: Confuso com processo de envelhecimento normal; Percebe-se a piora progressiva das funes cerebrais; Exames de excluso (sangue e imagem)

Estimulao cognitiva; Estimulao social; Estimulao fsica; Organizao do ambiente.Doena de AlzheimerTerapia epigentica: Suplementao de vitamina B; Dieta regulada de S-adenosil-metionina (SAM);

O uso desses suplementos retarda as caractersticas da DA; Ajudam a diminuir o estresse oxidativo; Impede a ao do gene PSEN1, que faz metilao.

Presena de butirado de sdio diminui a fosforilao da TAU Melhora a memria associativa Aumenta a expresso gnica relacionados s caractersticas;

Inibidores da histona HDACi trazem efeitos promissores aos acometidos com DA.

Bioqumica:Duas alteraes patolgicasdominam o quadro: Placas senis;Emaranhados neurofibrilares.

Formao da placa senil

Formao da placa senil

Formao dos emaranhados neurofibrilaresSe d pela fosforilao da protena Tau;Impedimento de suas funes e fcil agregao com fibrilas;Implicao nos mecanismos de transporte neural.

Como acontece:Ocorre diminuio da concentrao de beta-amiloide e aumento da concentrao de fosfo-tau no liquor.

Resultado:No estgio inicial, as placas e os emaranhados comeam e se formar nas regies de memria, aprendizado, pensamento e planejamento.

Nos estgios leve e moderado, as placas e os emaranhados desenvolvem mais placas.

Conforme a doena de Alzheimer avana, os indivduos podem passar por alteraes na personalidade e no comportamento e apresentar dificuldades para reconhecer amigos e familiares.

Radicais livres:A doena de Alzheimer tem como uma das diferenas com relao ao processo de envelhecimento normal a elevada liberao de radicais livres no crebro.

Antioxidantes podem interceptar nions hidroperxido e radicais superxido, bem como os radicais hidroxila, limitando os seus efeitos txicos.

Esclerose Lateral Amiotrfica (ELA):Distrbio neurodegenerativo, de origem desconhecida, progressivo e associado morte do paciente em um tempo mdio de 3 a 4 anos.

A patologia pode ser hereditria dominante ou recessiva e/ou por estmulos ambientais.

Resulta em fadiga e atrofia muscular secundria degenerao de neurnios motores superiores e inferiores, levando insuficincia respiratria e morte.Caracterizada pela degenerao dos neurnios motores, as clulas do sistema nervoso central que controlam os movimentos voluntrios dos msculos, e com a sensibilidade preservada.

A doena do desafio do balde de gelo No Brasil, as trs principais associaes dedicadas ao apoio de pacientes com ELA arrecadaram, juntas, quase R$ 200 mil em doaes em apenas uma semana.

Esclerose: endurecimento e cicatrizao.Lateral: refere-se ao endurecimento da poro lateral da medula espinhal.Amiotrfica: a fraqueza que resulta na atrofia do msculo. Ou seja, o volume real do tecido muscular diminui.

Dessa forma, Esclerose Lateral Amiotrfica significa fraqueza muscular secundria por comprometimento dos neurnios motores.

Na maioria dos casos a morte ocorre em consequncia de infeces, insuficincia respiratria ou aspirao.

Sintomas:

Fadiga corporal e muscular progressiva;Cibras e fasciculaes;Falta de coordenao motora.Dificuldade de conversar, deglutir e por fim, de respirar.

Diagnstico:

Baseado em aspectos clnicos, tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizao do diagnstico (presena de sinais de envolvimento do neurnio motor superior, e sinais de comprometimento do neurnio motor inferior).

Fatores de risco:Pertencer ao sexo masculino;Desempenhar atividade fsica intensa; Ter sofrido algum tipo de trauma mecnico;Ter sido vtima de choque eltrico.

Achados bioqumicos:Por estudos em camundongos, parece que a falta de uma protena denominada parvalbumina a chave essencial para este processo de morte celular.A relao entre a ingesto e o metabolismo de clcio e a patognese da ELA continua a ser estudada.Foram descritos casos de ELA associados com hiperparatireoidismo.Anormalidades na concentrao de clcio e mangans e/ou clcio e alumnio no tecido da medula espinhal de pacientes com ELA.

Em relao ao metabolismo dos carboidratos, vrios estudos sugeriram que exista uma incidncia aumentada de tolerncia anormal glicose e nveis de insulina em pacientes com ELA.

Estudo sugere a presena de uma hiperlipoproteinemia do tipo II (hipertrigliceridemia) em casos com leses neuronais mais avanadas.

Foram relatados nveis sricos elevados de tirosina, lisina e leucina em casos de ELA. Entretanto, a relevncia desse achado no clara.

As outras alteraes bioqumicas encontradas na ELA so as associadas com a maioria das doenas que causam atrofia muscular. So encontrados um nvel srico elevado de creatina e um nvel srico de creatinina normal a baixo, o que reflete a decomposio proteica.

No h terapia especfica para a ELA. O foco principal do tratamento mdico reside em prescries para manter ou melhorar a funo motora, bem-estar e qualidade de vida.

Concluses:Os estudos descritos no artigo utilizado forneceram evidncias de que a segmentao do epigenoma, principalmente com pequenas drogas so capazes de atravessar a barreira hemato-enceflica, e atrasar o incio e progresso dos sintomas em modelos animais de doenas neurodegenerativas.Compostos naturais encontrados na dieta, incluindo cido flico, vitaminas, polifenis, flavonoides representam potenciais fatores preventivos "epigenticos" para a neurodegenerao.Referncias:http://www.ebah.com.br/content/ABAAAe3IkAF/aspectos-bioquimicos-doenca-alzheimerhttp://neuromed94.blogspot.com.br/2011/12/doenca-de-parkinson-e-bioquimica.html?m=1http://www.abrela.org.br/default.php?p=texto.php&c=elahttp://agencia.fapesp.br/15600http://www.colegiogregormendel.com.br/gm_colegio/pdf/2012/textos/3ano/biologia/8.pdfhttp://abraz.org.br/sobre-alzheimer/atualizacoes-cientificashttp://www.who.int/medicines/areas/priority_medicines/BP6_11Alzheimer.pdfhttp://drauziovarella.com.br/envelhecimento/alzheimer-2/http://www.reab.me/causas-de-agitacao-e-da-sindrome-crepuscular-nas-pessoas-com-alzheimer/http://www.maskaran.com/med/pt/129.html