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Teratogênicos O que é um agente teratogênico · PDF file5 AGENTES...
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Teratogênicos
Vera Andrade, 2014
O que é um agente teratogênico?
• É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez
TERATOLOGIA
• É a ciência que estuda todos os aspectos do
desenvolvimento anormal pré-natal, incluindo o estudo
das causas e da patogênese dos defeitos congênitos
• Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal
Malformações congênitas
• Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento
Congênito = congenitus = nascido com
História
• Membranas fetais e paredes
abdominais da mãe
protegiam o embrião e feto
de agentes ambientais
(drogas, vírus)
• Todas as malformações
eram atribuídas a causas
genéticas
Até a década de 40, era considerado que embriões e fetos estavam protegidos
HistóriaTalidomida – sedativo popular, usado como antiemético no alívio dos enjoos matinais – século XX
• Efeitos induzidos no concepto
por medicamentos utilizados pela
mulher grávida foi uma questão levantada no século XX,
especialmente após a tragédia
da “TALIDOMIDA”, no início dos
anos sessenta
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TALIDOMIDA
1. Focomielia, deformidade em “nadadeira de foca”, faltam os braços e pernas, mãos unidas nos ombros e os pés nos quadris
2. Meromielia, ausência de partes de membros
3. Amelia, ausência de membros superiores e/ou inferiores
4. Micromielia, membros pequenos
5. Anomalias faciais
6. Anomalias cardíacas e renais
% Anomalias Congênitas50-60 Etiologia desconhecida
20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntos
6-7 Anomalias cromossômicas
Numéricas – resultado da não disjunção de um par de cromossomas
Síndrome de TurnerTrissomia dos autossomasTrissomia dos cromossomas sexuais
Estruturais – resultado da quebra de cromossomas seguido de reconstituição em uma combinação anormal
TranslocaçãoDeleção
7-8Genes Mutantes –envolve perda ou alteração da função de um gene
Herança dominante Acondroplasia
Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil
7-10 Agentes Ambientais
Drogas MedicamentoNão medicamento
Substâncias Químicas Metais, Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondiiRadiação
% Anomalias Congênitas
7-10 Agentes Ambientais
DrogasMedicamentoNão medicamento -fumo, álcool, cocaína
Substâncias Químicas
Solventes, organoclorados, organofosforados, metais pesados, pesticidas
Radiação - RX
Medicamentos
• Dezenas de novas drogas são aprovadas anualmente, e se somam
aquelas já em uso
• No entanto, a maioria das drogas que são prescritas no dias de hoje
(mais de 75%) continuam a trazer o alerta "A segurança sobre o uso
durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido"
Bula
Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a
amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou
após seu término. Informar ao médico se está amamentando. A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.
Medicamentos
• Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.000agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas)
• Em torno de 1.500 dessas são teratogênicos em animais de laboratório e pouco mais de 30 são comprovadamente teratogênicos na espécie humana
• Este pequeno número se deve, em parte, às dificuldades de investigação de teratogenicidade nos humanos
Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos
1) Casos e controles• Retrospectivos (dependem da memória da mãe)
• Crianças com malformações – casos• Crianças normais – controle
Se parte de uma série de crianças com malformações específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de medicamentos durante a gravidez. Como controle, faz-se a mesma averiguação para um grupo de igual número de crianças normais. O grande problema deste tipo de investigação é que depende muito da memória materna e sabe-se atualmente que mães de crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as medicações usadas durante o período gestacional
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Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos
2) Estudo de coorte• Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que
ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações
• Ou parte-se de uma série de mulheres grávidas que estiveram expostas a um determinado fármaco e observa-se, após o nascimento, a saúde dos bebês. Como controle usa-se uma série igual de mulheres grávidas com exposições consideradas seguras
Princípios básicos de teratologia • A ação dos fármacos sobre o concepto
depende de:
– Estágios de desenvolvimento no momento da exposição
• Pré-embrionário (1a e 2a sem.)• Período Embrionário (3a a 8a sem.)• Período fetal (4a sem. até nascimento)
– Relação dose efeito– Genótipo materno
Estágios de desenvolvimento
1) “Tudo ou Nada”
Pré-embrionário - 1a e 2a sem
• Destrói todas ou maioria das células– Resulta na morte do embrião
• Danifica apenas algumas células– Permite que o concepto se recupere e o
embrião se desenvolve normal
Período embrionário - 3a e 8a sem
• O período de organogênese entre a 3a e 8a semana é o mais crítico com relação às malformações
Período fetal – a partir da 4a sem
• No período fetal, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como também sobre o crescimento fetal
Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves
Amarelo indica estágios menos sensíveis, induzir efeitos pequenos
Período embrionário e fetal
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2) Relação DOSE / EFEITO• Dose Efeito
– variando desde nenhum defeito, – passando por defeitos funcionais e malformações– até a morte do concepto
3) Genótipo materno• Hereditariedade genética da mãe e do feto contribui
para uma maior ação da droga ou resistência do concepto
• Representa um papel importante no fechamento do tubo neural
Algumas drogas teratogênicas
• Ácido Valpróico• AINE• Aminopterina• Azaudina• Bussulfam• Captopril• Carbamazepina• Ciclofosfamida• Citarabina• Chumbo• Clorambucil• Clorobifenis• Cocaína• Cumarínicos
• Dietilestilbestrol• Enalapril• Etanol• Fenitoína• 5-fluoruracil• Iodo• Mercúrio orgânico• Metimazol• Metotrexato• Misoprostol• 6-mercaptopurina• Penicilina• Propiltiouracil• Retinóides• Talidomida• Tetraciclina• Trimetadiona
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Drogas usadas na quimioterapia do câncer e têm em comum a capacidade de interferir com a divisão celular.
os tecidos do feto crescem com rapidez
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Meningocele– Cisto formado por membranas
que estão ao redor da medula espinhal e aparecem pela parte aberta da coluna vertebral
• Meningomielocele– Cisto da membrana e medula
espinhal• Anencefalia• Hipoplasia cerebral• Malformação da face
Meningomielocele na região torácica e lombar, e mal formação dos membros inferiores.
Meningomielocele
Hérnia de encéfalo ou meninge
Anencefalia
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AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Palato fendido• Microftalmia: olhos
pequenos• Opacidade córnea: olhos
brancos• Agenesia do rim: não
formação do rim• Defeito nos membros• Retardo do crescimento• Outras anomalias múltiplas
ANTICONVULCIVANTES
Representam um problema especial, pois os riscos da epilepsia são tão grandes para a mãe e o feto, e os medicamentos são teratogênicos.
ANTICONVULCIVANTES
• Fenitoína (Epelin®)
1. Retardo no crescimento intra-uterino2. Retardo mental3. Microcefalia4. Fácies disfórmica5. Palato fendido6. Lábio leporino
Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no
comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança.
ANTICONVULCIVANTES
• Trimetadiona (Tridione®)
1. Retardo no crescimento intra-uterino
2. Anomalias cardíacas 3. Microcefalia4. Fácies disfórmica5. Palato fendido6. Retardo mental e morte pós-
natal7. Lábio leporino
Ausência da maior parte do encéfalo (meroanencefalia), espinha bífida com ausência de fechamento das pregas neurais (mielosquise)
ANTICONVULCIVANTES
• Carbamazepina (Tegretol®)– Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo
neural
• Ácido Valpróico (Depakene®)• 2% de risco para fechamento do tubo neural;
defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e faciais; retardo mental
• Fenobarbital (Gardenal®)– Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas
neurocomportamentais como diminuição do QI.
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ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO
• Warfarina (Marevan ®)
1. Hipoplasia da cartilagem nasal
2. Defeitos no SNC3. Retardo do crescimento4. Hidrocefalia. Hidrocefalia e
fenda palatina
Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicasUtilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais.
A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal.
Talidomida
• No Brasil, continua a ser utilizada para o
tratamento da hanseníase (lepra)
• Atualmente, um outro potencial uso é para
alguma complicações da AIDS, o que torna
possível a volta da síndrome da talidomida fetal
no nosso tempo
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
1. Fechamento prematuro do ducto arterioso• comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar
(fecha ao nascimento)
2. Hipertensão pulmonar no feto ou neonato
AINE
INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOSTENSINA (ECA)
• Captopril (Capoten ®), enalapril (Vasotec ®)
1.Displasia renal2.Oligodrâmio (pouco líquido amniótico,
malformação do rim)3.Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio4.Hipotensão neonatal
Utilizados na hipertensão arterial sistêmica.
CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®)
• Cardiopatias congênitas• Malformação do coração e grandes
vasos.
DIETILESTILBESTROL (EULEXIN®)
• Na prole feminina1. Adenocarcinoma vaginal2. Distúrbios menstruais3. Diminuição da fertilidade
• Na prole masculina1. Cisto de epidídimo2. Criptorquidia, não descida do testículo3. Hipogonadismo
Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto ou trabalho de parto prematuro.
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PROPILTIOURACIL (Propilracil ®) e METIMAZOL (Coumadin ®)
1.Hipotireoidismo2.Retardo mental
Utilizados no hipertireoidismo
Retinóides sistêmicos
• Isotretinoína (Isoacne ®)– é utilizada no tratamento da acne cística
severa e resistente a outros tipos de terapia
• Etretinato (Tigason ®)– é prescrito para pacientes com psoríase
crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização
Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em humanos.
RETINÓIDES SISTÊMICOS
1. Anomalias crânio-faciais– Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam
como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular;
2. Anomalias SNC– Os defeitos de sistema nervoso central incluem
microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros;
3. Anomalias cardiovasculares– No sistema cardiovascular, mais freqüentemente, se
encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico;
4. Anomalias hepáticas
Fármacos do trato gastrintestinal
• MISOPROSTOL (Cytotec ®)• Pode ocasionar contrações uterinas e com
risco para o embrião/feto
É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente
como abortivo
OUTROS• Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de
calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo)• Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo
• Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina)
• Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone
• Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral– Chumbo – tintura de cabelo (amônia)– Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio,
níquel e mercúrio
Drogas teratogênicas de uso não médico
Cafeína Nada comprovado
TabacoAlém de malformações fetais,
aumentam a incidência de abortamento, inserção baixa de
placenta e descolamento prematuro de placenta.
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• Maconha• Nível de excitação e
irritabilidade é maior, as crianças têm dificuldade de leitura, de concentração e de controlar os impulsos
• Cocaína• Lesão do SNC, microcefalia,
retardo mental• Fissura labial e palatina• Atresia intestinal• Defeitos no septo atrial e
ventricular• Defeitos dos membros,
polidactilia• Retardo no crescimento pré-
natal
Polidactilia
Álcool - Etanol• Síndrome do alcoolismo fetal
– Retardo do crescimento intra-uterino– Retardo mental– Microcefalia– Déficit de coordenação motora– Anomalias oculares– Anomalias das articulações– Patologia de diversos órgãos
• O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contra-indicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade
RadiaçãoPrincipais efeitos da exposição pré-natal natal
• Morte intra-uterina• Anormalidades congênitas: malformação
dos órgãos e• Retardamento mental• Leucemia• Alguns tipos de tumores• Anormalidades genéticas
Radiação
• Mortalidade infantil; Hiroshima e Nagasaki– 23% morte fetal, – 26% morte no 1o ano de vida, – 29% microcefalia
Classificação de Risco dos Medicamentos para Uso na Gravidez. Fonte: Briggs et al. 13.
A Estudos controlados realizados não demonstraram riscos para o feto durante o primeiro trimestre de gravidez, nem existem evidências de riscos em trimestres posteriores, sendo improvável possibilidade de teratogênese.
B Divide-se em:1. Estudos em animais não demonstraram risco teratogênico, enquanto não se dispõe de estudos controlados na gravidez humana; ou2. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos que não foram confirmados em grávidashumanas durante o primeiro trimestre da gestação, e não existem evidências de riscos em trimestres posteriores.
C Divide-se em:1. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos sobre o feto e não existem estudos em mulheres; ou2. Não existem estudos disponíveis em mulheres, nem em animais.São medicamentos que só devem ser administrados se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto.
D Existem claras evidências de risco teratogênico, mas os benefícios acarretados com o uso possam torná-los aceitáveis.
X Os estudos em animais ou em humanos demonstraram evidentes risco de teratogênese, o que claramente supera o possível benefício em mulheres grávidas. Os medicamentos dessa categoria estão contra-indicados em mulheres que estão ou possam ficar grávidas.
Uso de medicamentos na gestação
• Em uma pesquisa publicada em 2001, estão apresentadas as frequências dos medicamentos prescritos segundo a classificação da FDA, seguida dos três medicamentos mais prescritos dentro de cada uma delas. Foram escolhidas as quatro primeiras categorias como amostra da pesquisa.– Classe A: Sulfato ferroso, Ferro e Vitamina A – 37,5%– Classe B: Paracetamol, Nistatina, Cefalexina – 57,5%– Classe C: Hioscina, Hidróxido de alumínio, Vitamina B6 –
26,6%– Classe D: Iodeto de potássio, Tetraciclina (assoc),
Indometacina – 1,5%
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