Tese de Doutorado Reações de Barbier em Meio Aquoso com os ... · Reações semelhantes foram...

UFPE

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO Centro de Ciências Exatas e da Natureza Departamento de Química Fundamental Programa de Pós-Graduação em Química

Tese de Doutorado

Reações de Barbier em Meio Aquoso

com os Íons Imínio e Diazônio

como Eletrófilos

Idália Helena Santos Estevam

Recife-PE Brasil

Março / 2005

ii

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA NATUREZA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FUNDAMENTAL PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

Reações de Barbier em Meio Aquoso

com os Íons Imínio e Diazônio

como Eletrófilos

Idália Helena Santos Estevam*

Tese apresentada ao Programa

de Pós-Graduação em

Química da UFPE como parte

dos requisitos para a obtenção

do título de Doutor em

Química.

Orientador: Prof. Dr. Lothar W. Bieber

*Bolsista CNPq

Recife-PE Brasil

Março / 2005

iv

A DEUS pelo dom da vida,

A meu pai Manuel Estevam (in memorium)

e minha mãe Maria Lúcia dos Santos Estevam, por me tornarem cidadã,

A meus filhos Emili o e Anita pela motivação e alegria.

v

AGRADECIMENTOS

Agradeço ao Prof. Dr. Lothar Bieber, por sua competente orientação e eterna

paciência.

A Prof. Dra. Ivani Malvestiti, pela ajuda, apoio e “ co-orientação” .

A meus irmãos por acreditarem em mim e se surpreenderem a cada momento.

A meus amigos, que são muitos e me ajudaram demais. Por ter tido uma

passagem mais marcante neste Doutorado, agradeço de coração a Beate e

família, pela sincera e amável amizade.

A mais algumas famílias gostaria de agradecer, por haverem me mantido em

família. Claudia Braga e família, Juliana e família, Patricia e família, Ivoneide e

família, Tereza e família.

Aos companheiros do Laboratório de Síntese Orgânica, foi ali que tudo

começou.

Aos companheiros do Laboratório de Produtos Naturais, cresci muito com a

convivência de todos.

A Ana Paula, Ricardo, Dimas e Margarete, pelo constante estímulo e amizade.

Aos funcionários e amigos funcionários do DQF que nunca fecharam as portas

para mim, obrigada de coração.

Érida, Ceça, Eliete, Daise e Dirce, Marta ... muito obrigada. O calor humano é...

FUNDAMENTAL !

Maria José, Sueli, Dôra, por estarem sempre presentes, isto foi muito bom.

À Central Analítica e Oficina de Hialotecnia do DQF, pelos eficientes serviços

prestados.

Ao CNPq pelo apoio financeiro.

A todos que de alguma forma colaboraram para a realização deste trabalho,

MEU MUITO OBRIGADA!

vi

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vii

RESUMO

Reações de Barbier ocorrem entre um substrato eletrofílico, geralmente aldeído ou

cetona com haleto orgânico, promovidas por magnésio ou outro metal reativo, em meio

anidro, em uma só etapa. Devido ao crescente interesse na proteção ao meio ambiente, têm

surgido métodos alternativos para se realizar reações tipo Barbier em meio aquoso, por ser

uma forma mais segura e pouco tóxica de se formar novas ligações entre carbonos. O presente

trabalho apresenta o desenvolvimento de uma metodologia para alilação e alquilação de íons

imínio e diazônio em meio aquoso.

Foram feitas ali lações de íons imínio, formados in situ a partir de dimetilamina e

formaldeído em meio ácido aquoso. A amina homoalílica foi obtida com rendimentos de até

59%. A adição de iodeto de cobre, ao meio reacional, foi indispensável para alcançar-se

rendimentos satisfatórios para a reação. Aminas cíclicas, a exemplo de: pirrolidina, piperidina

e morfolina, foram utilizadas na reação, com rendimentos de até 78%. Em continuação aos

estudos, haletos de alquila saturados, tais como: haletos de metila, etila, isopropila e t-butila

foram utili zados. Com auxílio de DMSO como co-solvente orgânico, melhorou-se a interação

dos substratos orgânicos no meio reacional. Utilizando-se uma mistura DMSO:H2O (7:3),

foram obtidas aminas terciárias, com até 100% de rendimento, para as reações feitas com

iodeto de isopropila, o haleto mais eficiente.

Reações semelhantes foram realizadas com íons diazônio, gerados a partir de anil ina e

ácido nitroso. Após neutralização da solução aquosa por adição de carbonato de cálcio, o sal

de diazônio reagiu com brometo de alila e zinco metálico formando alil benzeno em

rendimentos moderados. Nenhum catalisador melhorou os resultados da reação,

provavelmente devido a instabil idade do íon diazônio nas condições de reação. Com iodeto de

isopropila, foram obtidos rendiemntos melhores usando DMSO como co-solvente.

Examinando a reação com a p-fluorobenzenoanilina, formou-se p-fluoroisopropilbenzeno

com 61% de rendimento.

Estes resultados mostraram que íons imínio e diazônio, gerados em meio aquoso, são

substratos convenientes para reações organometálicas do tipo Barbier.

viii

ABSTRACT

Barbier reactions occur between a eletrophile, generally aldehyde or ketone, and

organic halide promoted by magnesium or another reactive metal in anhydrous organic

solvents. Due to the growing interests in environmental protection, alternative methods have

appeared to perform organometallic like Barbier reactions in water, it is the safest and least

toxic solvent available, to form new bonds between carbons. The present work introduces the

development of a methodology for allylation and alkylation of iminium and diazonium ions in

water.

Allylations of iminium ion were achieved in situ from dimethylamine and

formaldehyde in acid aqueous medium. The homoallylic amine was obtained with a yield of

59%. The addition of copper iodide to the reaction medium, was indispensable for satisfactory

yields. Cyclic amines, such as pyrrolidine, piperidine and morpholine, were used in the

reaction with the yields up to 78%. Continuing with the studies saturated alkyl halides, such

as methyl, ethyl, isopropyl and t-butyl halides were used. With DMSO as organic co-solvent,

the interaction of the organic substrates was improved in the reactional media. Using a mixing

of DMSO:H2O (7:3), tertiary amines were obtained, with up to 100% yield in the case of

isopropyl iodide, the most efficient halide.

Similar reactions with diazonium salt, had moderate results due to the instability of

these ions under Barbier conditions. Benzene diazonium salt, generated from nitrous acid and

aniline, was reacted with allyl bromide and zinc. The reactional media was neutralized by

calcium carbonate addition. None co-solvents or catalysts improved the results of the reaction.

Applying the method for the isopropyl iodide, using a mixture DMSO:H2O (9:1), the yielding

was of 54%. Examining the reaction with the 4-fluoroaniline, 4-fluoroisopropylbenzene was

formed with 61% of yielding.

These results showed that iminium and diazonium ions, generated in the aqueous

media, are convenient substrats for organometallic reactions of the Barbier type.

ix

SUMÁRIO

LISTA DE ESQUEMAS....................................................................................................XI

LISTA DE FIGURAS.....................................................................................................XIV

LISTA DE TABELAS......................................................................................................XV

LISTA DE SIGLAS.......................................................................................................XVII

1 INTRODUÇÃO.............................................................................................................18

1.1 COMPOSTOS ORGANOMETÁLICOS.................................................................................21

1.1.1 Histórico...............................................................................................................21

1.1.2 Reagente de Grignard............................................................................................24

1.1.3 Reações de Barbier................................................................................................25

1.1.4 Outros Compostos Organometálicos.....................................................................26

1.2 QUÍMICA VERDE..........................................................................................................29

1.3 REAÇÕES EM MEIO AQUOSO ........................................................................................31

1.3.1 Vantagens.............................................................................................................32

1.3.2 Reações Promovidas por Estanho e Zinco .............................................................33

1.3.3 Reações Promovidas por Índio..............................................................................36

1.3.4 Reações Promovidas por Outros Metais................................................................39

1.3.5 Uso de eletrófilos não convencionais nas Reações de Barbier................................41

2 OBJETIVOS..................................................................................................................43

3 ÍONS IMÍNIO COMO ELET RÓFILO........................................................................45

3.1 APLICAÇÕES E SÍNTESE.................................................................................................46

3.2 REAÇÕES DE ÍONS IMÍNIO .............................................................................................49

3.2.1 Reações com compostos organometálicos.............................................................52

3.2.2 Síntese de Aminas Homoalílicas...........................................................................54

3.2.3 Reações em meio aquoso ......................................................................................58

3.3 RESULTADOS E DISCUSSÃO ..........................................................................................61

3.3.1 Estudos iniciais.....................................................................................................63

3.3.2 Identificação do Produto .......................................................................................65

3.3.3 Efeito de solventes orgânicos com diferentes metais..............................................67

3.3.4 Estudo da acidez...................................................................................................69

3.3.5 Estequiometria da Reação: ....................................................................................70

3.3.6 Estudo de outras variáveis.....................................................................................72

x

3.3.7 Aplicação do método para diferentes aminas.........................................................77

3.3.8 Generalização do método......................................................................................83

3.3.9 Aplicação do método para diferentes haletos alílicos.............................................85

3.3.10 Aplicação do método para diferentes haletos de alquila saturados .......................86

3.3.11 Formação de subprodutos na reação....................................................................90

3.3.12 Proposta de Mecanismo.......................................................................................96

3.3.13 Purificação e caracterização dos produtos obtidos. ..............................................98

3.4 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS....................................................................................102

4 SAIS DE DIAZÔNIO COMO ELET RÓFILO ..........................................................104

4.1. REAÇÃO DE HECK .....................................................................................................108

4.2. REAÇÃO DE HECK COM SAL DE DIAZÔNIO ................................................................. 109

4.3. REAÇÕES EM MEIO AQUOSO .....................................................................................110

4.4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ........................................................................................113

4.4.1 Caracterização do Produto ..................................................................................114

4.4.2 Variáveis estudadas.............................................................................................117

4.4.3 Condição de neutralização do meio .....................................................................117

4.4.4 Ativação do metal por soluções salinas................................................................119

4.4.5 Tempo de Reação................................................................................................120

4.4.6 Dissolução usando co-solventes orgânicos..........................................................120

4.4.7 Forma de adição do zinco....................................................................................121

4.4.8 Tipo de metal ......................................................................................................121

4.4.9 Efeito dos catalisadores.......................................................................................122

4.4.10 Estudo com outros haletos saturados................................................................. 122

4.5 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS ...................................................................................125

5 PARTE EXPERIMENTAL ........................................................................................127

6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.........................................................................134

7. ANEXOS............................................................................................................................140

8. APÊNDICES......................................................................................................................144

xi

LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1: Obtenção de Dietilzinco por Frankland .............................................................21

Esquema 2: Aplicações do Dietilzinco em síntese ................................................................21

Esquema 3: Preparação de álcoois com Zn/Hg .....................................................................22

Esquema 4: Alquilação de Saytzeff com Zn/Na....................................................................22

Esquema 5: Reação de Reformatsky.....................................................................................22

Esquema 6: Comparação dos métodos de Jaworsky e Saytzeff .............................................23

Esquema 7: Reação de Barbier com magnésio......................................................................23

Esquema 8: Aplicações do reagente de Grignard..................................................................24

Esquema 9: Reação de iminas e nitronas com reagente de Grignard .....................................25

Esquema 10: Ciclização-alilação de Barbier em cascatas......................................................26

Esquema 11:Aplicações dos compostos organometálicos.....................................................27

Esquema 12: Aplicações do butill ítio ...................................................................................28

Esquema 13: Aplicação do composto organocádmio ............................................................28

Esquema 14: Aplicação do reagente organocuproso .............................................................28

Esquema 15: Reação de Diels-Alder e Rearranjo de Claisen em meio aquoso ......................31

Esquema 16: Reação de Luche com Zn(Sn) em THF/NH4Cl ................................................33

Esquema 17: Mecanismo radicalar proposto por Luche68 .....................................................34

Esquema 18: Reação de Reformatsky com Zn em meio aquoso............................................35

Esquema 19: Reação com haletos propargílcios em meio aquoso .........................................35

Esquema 20: Reação de Barbier com haletos benzílicos.......................................................36

Esquema 21: Ali lação de compostos carbonílicos por índio em meio aquoso .......................36

Esquema 22: Reação de Barbier com 1-cloro-3-iodopropeno ...............................................37

Esquema 23: Síntese de ésteres hidroxi-acrílicos..................................................................38

Esquema 24: Aplicabil idade do índio em reações em meio aquoso.......................................38

Esquema 25: Síntese de artemísia cetona..............................................................................39

Esquema 26: Aplicação de manganês na reação em meio aquoso.........................................39

Esquema 27: Acoplamento de Wurtz em meio aquoso .........................................................40

Esquema 28: Acoplamento de pinacol promovido por magnésio ..........................................40

Esquema 29: Alquilação redutiva de nitro compostos...........................................................41

Esquema 30: Alquilação de Disseleneto de difenila..............................................................41

Esquema 31: Mecanismo da reação de Mannich...................................................................46

xii

Esquema 32: Abertura termo-fotolítica da aziridina..............................................................47

Esquema 33: Rearranjo de Benzilazida.................................................................................48

Esquema 34: Geração eletroquímica de íon imínio I .............................................................48

Esquema 35: Geração eletroquímica de íon imínio II ............................................................49

Esquema 36: Cicloadição Diels-Alder com íon imínio..........................................................50

Esquema 37: Síntese de derivados de piperidina...................................................................50

Esquema 38: Ciclização de vinilsilanos com íon imínio........................................................51

Esquema 39: Ciclização tipo Pictet-Spengler........................................................................51

Esquema 40: Síntese de aminas βÈ ÉËÊÍÌÏÎÑÐ�Ò5Ó ênicas......................................................................52

Esquema 41: Obtenção de aminas terciárias insaturadas.......................................................52

Esquema 42: Síntese da (S)-(+)-criptostili na.........................................................................53

Esquema 43: Adição de reagente de Grignard a íon imínio...................................................53

Esquema 44: Epoxidação assimétrica...................................................................................54

Esquema 45: Ali lação de iminas por Zn e Mg ......................................................................54

Esquema 46: Ali lação de complexo de titânio ......................................................................55

Esquema 47: Ali lação de iminas derivadas do L-valina........................................................55

Esquema 48: Estado de transição com índio .........................................................................55

Esquema 49:Alilação de derivados da S-valina.....................................................................56

Esquema 50: Síntese de amina homoalílica catalisada por TiCl4..........................................56

Esquema 51: Ali lação de iminas ativadas por clorometilsilanos...........................................57

Esquema 52: Ali lação de iminas catalisada por triflato de lantanídeo ...................................57

Esquema 53: Alquilações de derivados de benzotriazol ........................................................58

Esquema 54: Ali lação com surfactante (SDS) ......................................................................59

Esquema 55: Síntese de β-aminocetonas..............................................................................59

Esquema 56: Ali lação de Barbier de íons imínio em meio aquoso ........................................61

Esquema 57: Alquilação de Barbier de íons imínio...............................................................62

Esquema 58: Mecanismo de fragmentação da N,N-dimetil-3-butenamina ............................66

Esquema 59: Rearranjo alílico – formação de três isômeros estruturais.................................85

Esquema 60: Aminação redutiva por hidrogenação catalítica................................................94

Esquema 61: Redução de iminas com Zn em NaOH (aq.).....................................................94

Esquema 62: Provável mecanismo para reação de Barbier com íon imínio como eletrófilo...97

Esquema 63: Obtenção de aminas terciárias por reação de Barbier em meio aquoso.............98

Esquema 64: Azo acoplamento de sal de diazônio..............................................................105

Esquema 65: Reação de sais de diazônio com compostos organometálicos.........................106

xiii

Esquema 66: Reação de Sandmeyer ...................................................................................106

Esquema 67: Halogenação de sais de diazônio por Oddo....................................................107

Esquema 68: Reação de Gomberg......................................................................................107

Esquema 69: Reação de Meerwein.....................................................................................107

Esquema 70: Função do catalisador de paládio na reação de Danno ...................................108

Esquema 71: Formação de Subprodutos na reação de Danno..............................................108

Esquema 72: Arilação de Heck...........................................................................................109

Esquema 73: Reação de Heck com sais de diazônio ...........................................................109

Esquema 74: Carboxilação de sais de diazônio...................................................................110

Esquema 75: Mecanismo da arilação de olefinas por Pd (0) ...............................................110

Esquema 76: Arilação de sais de diazônio em meio aquoso................................................111

Esquema 77: Arilação e vinilação com organoboratos de potássio......................................111

Esquema 78: Alquilação de sais de diazônio em meio aquoso ............................................112

Esquema 79: Arilação de acetilenos terminais....................................................................112

Esquema 80: Ali lação do sal de benzeno diazônio..............................................................113

Esquema 81: Alquilação de sais de diazônio por reação de Barbier ....................................123

xiv

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Espectro de RMN 1H de N,N-dimetil-3-butenamina..............................................65

Figura 2: Espectro de massas da N,N-dimetil -3-butenamina.................................................66

Figura 3: Espectros de massas e RMN 1H da N,N-dietil -3-butenamina.................................79

Figura 4: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-pirrolidina............................80

Figura 5: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-piperidina.............................81

Figura 6: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-morfolina.............................82

Figura 7: Cromatograma com três isômeros homoalíl icos.....................................................85

Figura 8: Comparação entre espectros de RMN com e sem zinco.........................................91

Figura 9: Comparação dos espectros de massas da N,N-dimetilalilamina..............................92

Figura 10: Espectros de RMN 1H de N-neopentilmorfolina e N-metilmorfolina ...................93

Figura 11: Espectro de RMN do produto (90 MHz / CCl4) .................................................115

Figura 12: Espectro de RMN de 2-propenilbenzeno (300 MHz ) ........................................115

Figura 13: Espectro de Massas do produto obtido...............................................................116

Figura 14: Espectro de massas do 2-propenilbenzeno.........................................................116

xv

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Comparação entre zinco, estanho e índio...............................................................37

Tabela 2: Planejamento fatorial 24........................................................................................63

Tabela 3: Estudos iniciais.....................................................................................................63

Tabela 4: Resultado do efeito da variáveis estudadas............................................................64

Tabela 5: Efeito dos solventes e metais para dimetilamina....................................................67

Tabela 6: Principais sinais de RMN dos componentes da reação186.......................................68

Tabela 7: Estudo da acidez na homoalil ação da N,N-dimetilamina.......................................69

Tabela 8: Variação da estequiometria da reação ...................................................................70

Tabela 9: Variação do tempo de reação................................................................................72

Tabela 10: Granulação do metal e temperatura da reação .....................................................73

Tabela 11: Quantidade de ac. acético, formaldeído e temperatura.........................................74

Tabela 12: Efeito dos co-solventes orgânicos para morfolina................................................75

Tabela 13: Estudo do efeito dos catalisadores.......................................................................76

Tabela 14: Massa de CuI e CuCl2.........................................................................................77

Tabela 15: Homoalilação de diferentes aminas.....................................................................78

Tabela 16: Quantidade de ácido acético em mmol ................................................................83

Tabela 17: Massa de CuI ......................................................................................................84

Tabela 18: Relação granulação do Zn e quantidade de ácido acético.....................................84

Tabela 19: Alquilação de aminas por haletos saturados........................................................86

Tabela 20: Efeito de catalisadores com haletos saturados.....................................................87

Tabela 21: Estudo do efeito de co-solventes orgâncios.........................................................88

Tabela 22: Efeito do aumento da proporção de solvente no meio reacional...........................88

Tabela 23: Aumento da quantidade de haleto .......................................................................89

Tabela 24: N-metilação de aminas secundárias.....................................................................95

Tabela 25: Investigação sobre o mecanismo da reação .........................................................96

Tabela 26: Dados de RMN 1H experimentais comparados com dados da literatura...............99

Tabela 27: Dados de RMN 13C experimentais comparados com os dados da literatura.......100

Tabela 28: Comparação dos espectros de massas experimentais com os dados da literatura101

Tabela 29: Neutralização com NaHCO3 1M .....................................................................118

Tabela 30: Neutralização com KHCO3 1M.......................................................................118

Tabela 31: Neutralização com KOH 1M...........................................................................118

xvi

Tabela 32: Neutralização com CaCO3 (sólido) ...................................................................118

Tabela 33: Ativação do metal por soluções salinas.............................................................119

Tabela 34: Estudo do tempo de reação ...............................................................................120

Tabela 35: Efeito de co-solventes na alilação .....................................................................120

Tabela 36: Forma de adição do metal comparado com solução salina e co-solvente............121

Tabela 37: Efeito dos diferentes metais na reação e na redução do diazônio .......................121

Tabela 38: Efeito de catalisadores......................................................................................122

Tabela 39: Alquilação de sais de diazônio ..........................................................................123

xvii

LISTA DE SIGLAS

THF – Tetrahidrofurano

SET – Single Electron Transfer (Transferência de um elétron)

TFA – Ácido trifluoroacético

SDS – Dodecilsulfato de sódio

RMN – Ressonância Magnética Nuclear

DMSO – Dimetil Sulfóxido

DMF – Dimetilformamida

CG-EM – Cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas

SBQ – Sociedade Brasileira de Química

EM – Espectrometria de massas

1 INTRODUÇÃO

Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio

Idália H.S. Estevam Introdução

19

1. INTRODUÇÃO

Reações em água têm sido um atraente tema de pesquisa em síntese orgânica. As

vantagens que traz o uso deste solvente são unânimes entre os autores. O baixo custo do

solvente, pouca toxidez e segurança por não ser inflamável, fazem da água o solvente

universal. As condições reacionais que evitam tediosas etapas de proteção e desproteção de

grupos hidroxila, simpli ficam a síntese. Além disso, do ponto de vista ambiental, o uso de

solventes aquosos reduz os danos causados à saúde e ao meio ambiente por solventes

orgânicos.

Na área da Síntese orgânica, a reação de Barbier em meio aquoso, é um tema que há

poucas décadas vem se desenvolvendo. Este estudo surge para resolver um impasse que

enfrentam os químicos sintéticos quando necessitam usar as reações organometálicas para

formar novas ligações entre átomos de carbono. Os compostos organometálicos, devido a sua

ligação carbono-metal, constituem, juntamente com o íon cianeto e os enolatos, o synthon

com carbono nucleofílico muitas vezes necessário em síntese orgânica. Quando os compostos

organometálicos reagem com substratos eletrofílicos; a exemplo de aldeídos, cetonas, e

derivados de ácido carboxílico, formam-se novos compostos com aumento da cadeia

carbônica.

O surgimento dos compostos organometálicos trouxe grande contribuição à Química.

Diversas reações com compostos organometálicos usavam zinco ou magnésio como metais

reativos. Victor Grignard (1871-1935) recebeu o prêmio Nobel de Química em 1912, por

descobrir o reagente organomagnesiano e suas diversas aplicações. Estes compostos passaram

a ter o nome de seu inventor – reagentes de Grignard. As restrições quanto ao meio reacional,



20

porém, são rígidas. O ambiente deve ser seco e inerte. Os reagentes organometálicos são

sensíveis à umidade e ao oxigênio, reagem com ácidos fracos e são explosivos ao contato com

água. Estas limitações têm levado pesquisadores a desenvolver novas metodologias, para que

diferentes reações, que eram tradicionalmente feitas em meio anidro, possam ser feitas em

meio aquoso em bons rendimentos e boa seletividade.

Portanto, vamos nos servir de uma longa trajetória até os dias de hoje, a fim de

aprimorar, cada vez mais, o conhecimento sobre o uso dos reagentes organometálicos e

reações em meio aquoso. Para isto, faremos inicialmente um breve resumo histórico sobre a

utilização das reações organometálicas e em seguida a evolução deste tipo de reação para o

meio aquoso. Tendo como foco de interesse o uso de eletrófilos iônicos neste tipo de reação,

passamos a descrever o estudo dos íons imínio e sais de diazônio. Julga-se que, por serem

solúveis em água e possuírem carga formal no sítio reativo, estes eletrófilos são, em tese, mais

adequados que os eletrófilos convencionais, para realizar reações em solventes aquosos.



21

1.1 Compostos Organometálicos

1.1.1 Histórico1

Compostos organometálicos se caracterizam por uma ligação metal-C, que confere

grande caráter nucleofílico ao carbono, ficando o metal com uma polaridade positiva. Os

primeiros compostos organometálicos da história datam de 1760, quando Cadet2 sintetizou

um composto líquido e viscoso identificado como dicacodil (As2Me4). No entanto, os

organometálicos começaram a ter utili dade sintética a partir dos compostos de alquilzinco

descobertos por Frankland3 em 1849. Dietilzinco foi obtido reagindo iodeto de etila com

zinco, sob aquecimento em tubo selado (Esquema 1). A partir desta descoberta, os compostos

de organozinco foram utilizados para sintetizar diversas cetonas através da reação de cloretos

de ácido carboxílico com dietilzinco e álcoois secundários a partir de aldeídos (Esquema 2). O

método evoluiu para a síntese de álcoois a partir de ésteres e iodoetano, em uma só etapa, sem

isolar o dietilzinco (Esquema 3).4

I + Zn Zntubo selado

150oCéter,2 2 + ZnI2

Esquema 1: Obtenção de Dietilzinco por Frankland

H

O OH

22

C

O

ClCH3 C

O

CH3C2H5

Zn +

éter seco

éter seco

Esquema 2: Aplicações do Dietilzinco em síntese



22

I + Zn/Hg + OO

O

O

2HO

O

O

2) H3O+

Esquema 3: Preparação de álcoois com Zn/Hg

Após tentar sem sucesso a síntese da butanona a partir de anidrido acético e

dietilzinco, Saytzeff5 obteve a cetona desejada, em 1870, quando misturou iodoetano, anidrido

acético e zinco/sódio, o dietilzinco foi formado in situ, em uma só etapa, como no método de

Frankland (Esquema 4).

I + O

O O

2 + Zn/Na

O

Esquema 4: Alquilação de Saytzeff com Zn/Na

Em 1887, Reformatsky6 sintetizou ésteres de ácido 3-hidroxialcanoico, pela reação de

α-haloésteres com zinco e composto carbonílico, em uma só etapa (Esquema 5). A reação de

Reformatsky representa um grande avanço na química dos compostos de organozinco.

OX

O

+ Zn +O

O

O

HO

X = haleto

Esquema 5: Reação de Reformatsky

A reação de Jaworsky7 com haleto de alila e cetona, usava alternativamente o

magnésio. Esta reação foi conseqüência dos estudos de Saytzeff sobre o uso de haletos de

alquila em reações deste tipo, levando à obtenção de álcoois homoalílicos (Esquema 6). No

laboratório de Saytzeff ,8 o iodoetano foi também usado para a síntese de 3-pentanol em uma

só etapa.



23

I + 2 Zn2 +H O

OOH

(Saytzeff)

X + Mg +R R'

OOH

R R'X = haleto

(Jaworsky)

Esquema 6: Comparação dos métodos de Jaworsky e Saytzeff

Barbier,9 em 1899, passou a estudar as reações organometálicas, substituindo o zinco

por magnésio. Reagiu então a 6-metil-5-heptenona e iodeto de metila com magnésio,

adicionando todos os reagentes no balão de reação e sintetizando in situ, o composto

organometálico. Esta metodologia é chamada de reação tipo Barbier (Esquema 7), E não

ocorria com zinco, indicando que o magnésio era mais reativo.

Et2O2) H3O

+

O

+ Mg + CH3IOH

Esquema 7: Reação de Barbier com magnésio

Enquanto era aluno de Barbier, Victor Grignard10 foi encarregado de otimizar as

reações com magnésio. Como o método testado inicialmente não apresentava bons resultados,

Grignard passou a adotar a metodologia de Frankland usada para sintetizar os compostos

organozinco: aquecimento em um tubo selado. Por ser mais eletropositivo, o magnésio reagiu

com haletos de alquila sem necessitar de aquecimento ou alta pressão. A solução formada em

éter anidro reagia violentamente com água, oxigênio e dióxido de carbono, mas não se

inflamava em contato com o ar. Assim, Grignard descobriu uma forma de obter o brometo de

etilmagnésio, em éter seco e atmosfera inerte. Diferente da metodologia do seu professor,

Grignard realizou a reação em duas etapas. Esta descoberta e as aplicações decorrentes dela,

levaram Victor Grignard a receber o prêmio Nobel de Química em 1912.

Cronologicamente, a reação de Grignard segue a de Barbier, cujo produto era obtido

em apenas uma etapa. No entanto, devido a diversidade de compostos obtidos e de reações

que puderam ser feitas, a partir dos compostos de Grignard, houve um grande despertar da



24

síntese orgânica. Assim, entre 1912, quando recebeu o Nobel, e 1935, ano de sua morte, já

havia mais de 6000 citações sobre o trabalho de Grignard.

1.1.2 Reagente de Grignard

Os reagentes de Grignard têm muita aplicação em adições nucleofílicas a cetonas,

aldeídos, nitrilas, ésteres, epóxidos e anidridos e dióxido de carbono.11,12 Para ilustrar a

diversidade de sínteses onde se aplica o reagente de Grignard, foram selecionados alguns

exemplos do uso deste versátil composto organometálico (Esquema 8).

O C OCH3CH2CHCH3 +

MgBr

CH3CH2CHCH3

C OMgBr O

H2OH+ CH3CH2CHCH3

COHO Ref. 13

CH3CH CHCH O + CH3MgCl CHCH

OH

CH3CH3CH82-85% Ref. 14

HCOOLi(Na) + ArMgBr(Cl) ArCHO79 - 85% Ref. 15

OLi

ORMgX

OLi

R

O-

hidrólise

O

R

OH Ref. 16

Ph C N + CH3MgBr Ph C NMgBr

CH3

hidrólise Ph C O

CH3 Ref. 17

Esquema 8: Aplicações do reagente de Grignard

Inúmeros haletos orgânicos podem reagir com magnésio, mesmo contendo ligações

duplas. Organometálicos acetilênicos puderam ser obtidos da reação de um acetileno terminal

com o composto de Grignard. Com fortes propriedades básicas, os reagentes de Grignard

podem levar à deprotonação de ácidos, álcoois, fenois, aminas e acetilenos terminais, todos

compostos com hidrogênio ácido. Por isso, o reagente de Grignard deve ser manipulado em

atmosfera seca e inerte.



25

Apesar de ser mais utilizado em reações com compostos carbonílicos e derivados de

ácidos carboxílicos, o reagente de Grignard é também encontrado na adição a ligações duplas

nitrogenadas tais como: C = N de iminas,18 íons imínio,19 e nitronas20,21 (esquema 9). Duas

revisões sobre este assunto foram publicadas simultaneamente.22,23

R3 N SnBu3

R1R2MgBr

R2 N R1

R3THF

47-80%

NO

O_

+

RMgBr

R = Me, Et, vinila, alila, Ph, Bu

NO

HO

RN

O

HO

R+

THF

50-79%

Esquema 9: Reação de iminas e nitronas com reagente de Grignard

1.1.3 Reações de Barbier

Compostos organometálicos devem ser manipulados em atmosfera inerte, e solventes

totalmente isentos de umidade. A reação de Barbier quando desenvolvida em 1899 foi feita

nessas condições. Apesar de pouca repercussão histórica, a reação de Barbier continua sendo

utilizada, com vantagem em muitos casos, onde o procedimento de Grignard não é

satisfatório.

Por ter bons rendimentos com metais diferentes do lítio e magnésio, encontram-se

reações de Barbier com estanho,24 cobre,25 gálio, antimônio,26 samário,27 entre outros. Destes,

destaca-se a ciclização-alilação de Barbier em cascata,28 promovida por In/Pd(OAc)2

(Esquema 10). Esta reação envolve ciclização catalizada por paládio de um iodeto aromático e

um alquino terminal, seguida por inserção de aleno, e transmetalação do intermediário π-

alilpaládio, que gera espécies π-alil índio, as quais se adicionam ao aldeído.



26

I

N

O

Pd(0)

N

O

PdX

In RCHO

N

O

R

OH

N

O

XPd

N

H

O

R

OH

N

H

O

R

OH

46 - 54%

Esquema 10: Ciclização-ali lação de Barbier em cascatas

Recentemente, Yadav e colaboradores29 usaram a metodologia de Barbier para a

preparação de 3 e 2-alquilpirrol e 3-alquil indol. Dentre os metais estudados tais como: índio,

samário, ítrio e bismuto, o zinco apresentou melhor seletividade e rendimento. Além do

brometo de alila, o autor também obteve resultados moderados com brometos de crotila,

prenila e propargila em THF anidro.

Observa-se com freqüência nestes trabalhos o estudo de catalisadores. Na

propargilação de Barbier de imidas cíclicas mediada por Cu, Kim25 examinou diversos ácidos

de Lewis tais como: ZnCl2, MgBr2, TiCl4, SnCl4 e BF3•Et2O. Com 10 mol % de PbBr2 a

reação ocorreu com bons rendimentos. Na alil ação assimétrica de aldeídos promovidas por

estanho,24 o autor utili zou catalisadores quirais de titânio e CuCl para que a reação tivesse

bons rendimentos.

1.1.4 Outros Compostos Organometálicos

Os compostos organometálicos de maior utilidade sintética são os de organolítio e

organomagnésio (reagentes de Grignard). Estes compostos são conhecidos como poderosos

agentes alquilantes. Participam de adição a compostos carbonílicos (aldeídos e cetonas),

derivados carboxílicos, nitrilas, iminas, ligações duplas conjugadas e dióxido de carbono



27

(Esquema 11).30 A versatilidade dos compostos organometálicos e sua utilidade em síntese

orgânica foram recentemente revisadas por Coldham.31

R M H

CO 2C2H

5

H

+ / H2O

R2CHOH

PhCH=NCH3

H2 O

PhCH NHCH3

R

CH

3CH

=O

CH3CH OH

R

CO2

R CO

OH

H + /H

2 O

CHO

CHO

R

CH

3 OC

H2 C

H+ / H

2 O

N

O

CH2OCH3R

M = metal

H2O

H 2O

Esquema 11:Aplicações dos compostos organometálicos

Com o crescimento da Química dos organometálicos nas últimas décadas, diversos

metais têm sido utilizados na formação deste importante grupo de compostos. Além dos

metais dos grupos principais da tabela periódica, os metais de transição: cobre, paládio e

níquel e os metaloides: selênio, telúrio, arsênio, fósforo e boro são utilizados para formar

organometálicos. A reatividade dos compostos organometálicos está relacionada com a

eletronegatividade e conseqüentemente com o caráter iônico da ligação metal-carbono.

Além das reações gerais descritas no Esquema 11, alguns organometálicos participam

de reações específicas que serão apresentadas a seguir.

Os reagentes alquil ítio são muito usados para gerar outros organometálicos, através de

metalação32 e reação de troca metal-halogênio.33 (Esquema 12)



28

CH2 COCH3

H+ t-BuLi

THF0º C

CH2 COCH3

Limetalação

Br + n-BuLi THF-70º C

Li troca metal-halogênio

Esquema 12: Aplicações do butill ítio

Zinco e cádmio, por serem menos eletropositivos que os metais dos grupos I-A e II-A,

têm seus compostos organometálicos com reatividade atenuada. Por isso, os compostos

organozinco e organocádmio são mais seletivos e reagem com aldeídos, cetonas e cloretos de

acila, sem afetar outros grupos funcionais presentes na mesma molécula tais como éster,

nitrila ou amida (esquema 13).34

CO

OC2H5C

O

Cl + (C2H5)2Cd CCO2C2H5

O

C2H5 CCO2C2H5

OH

(C2H5)2

63%

Esquema 13: Aplicação do composto organocádmio

Mais especificamente, os compostos de organozinco participam de reações de

ciclopropanação de álcoois alíl icos, adição a alquinos terminais, acoplamento cruzado com

haletos de arila e vinila e a reação de Reformatsky.

Os organocupratos fazem substituição nucleofílica em haletos, abertura de epóxidos,

adição a ligações triplas acetilênicas e adição conjugada. Diferente da maioria dos

organometálicos, os compostos de cobre em lugar de realizarem adições 1,2 à carbonila,

realizam reações conjugadas em compostos carbonílicos α,β insaturados (Esquema 14).35

N

O

CH3N

O

CH3

Ph

Ph2CuLi

75%

Esquema 14: Aplicação do reagente organocuproso



29

1.2 Química Verde

Devido ao aumento da poluição global, surgem frentes em diversas áreas para a

proteção ao meio ambiente. A evolução das ciências trouxe ao planeta grandes emissões de

fumaça poluente, provenientes das fábricas e automóveis; resíduos de agrotóxicos e materiais

sólidos resistentes à degradação natural. A Química, sendo mola mestra da indústria de

transformação, foi a grande vilã dos ambientalistas. Atualmente, as indústrias químicas devem

adotar medidas que reduzam ou previnam a geração de resíduos de processo. 36

Foram criadas normas rígidas para a instalação e permanência de indústrias ou

fábricas, demarcação de áreas de proteção ambiental, foi implantada a norma ISO-14.000 que

trata da gestão do meio ambiente, e a ecologia passou a ser discutida nas escolas e nos meios

de comunicação de massa.

Por definição, “química verde é o desenho, desenvolvimento e implementação de

produtos químicos e processos que reduzam ou eliminem o uso e a geração de substâncias

perigosas para a saúde humana ou o meio ambiente”.37

Algumas áreas de pesquisa podem ser destacadas em química verde: A escolha de

fontes alternativas e seguras dos produtos de partida; a escolha de reagentes alternativos que

não sejam tóxicos; o uso de catalisadores alternativos e biocatálise; o desenho de estratégias

sintéticas alternativas; o uso de solventes alternativos ou ausência de solventes e a escolha de

produtos finais seguros.

Pesquisas vêm sendo desenvolvidas para contemplar os doze princípios da química

verde:38 1. prevenção do dano no início do processo; 2. economia atômica no desenho de

métodos que incorporem ao máximo os reagentes no produto final; 3. desenvolvimento de

métodos sintéticos que usem e produzam substâncias pouco tóxicas; 4. planejamento de

produtos seguros; 5. uso de solventes seguros; 6. planejamento para eficiência de energia,

usando, se possível, temperatura e pressão ambiente; 7. uso de fontes renováveis para

reagentes de partida; 8. redução de derivatização desnecessária como uso de protetores; 9. uso

de catalisadores seguros; 10. planejamento para a degradação dos produtos químicos; 11.

análise em tempo real para prevenção de poluição; 12. realização de processos totalmente

voltados para a prevenção de acidentes.



30

No capítulo sobre uso de solventes seguros, encontram-se trabalhos que incluem o uso

de água para reações orgânicas tradicionais;43 o uso de dióxido de carbono como líquido

supercrítico (31,1ºC; 73 atm), água supercrítica (374ºC; 218 atm) ou sistemas bifásicos;

solventes imobil izados adsorvidos em zeolitas, sílica e alumina; líquidos iônicos a

temperatura ambiente e até mesmo reações sem solvente feitas em forno de microondas.

Esta forma de pensar a ciência necessita de todas as sub-áreas da Química para que o

desenvolvimento sustentável possa garantir a saúde ambiental, sem a destruição gradativa dos

bens naturais, essenciais à vida. O resultado será a opção progressiva e gradual no uso de

substâncias sintéticas designadas especificamente para serem compatíveis com processos

ecológicos e biológicos.

O presente trabalho utili zou solventes aquosos em reações de Barbier. Esta medida

visa substituir solventes orgânicos, tradicionalmente usados nestas reações, por um meio

menos tóxico e mais seguro.



31

1.3 Reações em Meio Aquoso

Apesar da reatividade com água e outros solventes hidroxilados, estudos recentes têm

mostrado que numerosas reações promovidas por metal, podem ser feitas em meio aquoso.

Isto é possível quando o reagente organometálico é menos reativo, e se forma no meio

reacional, misturando-se metal, haleto e substrato eletrofílico, em uma só etapa.39 Esta

metodologia, chamada de reação de Barbier, foi recentemente revisada. 40-41

Diversas reações não organometálicas são usualmente feitas em água.42-43 Reações

pericíclicas, tais como; reações de Diels-Alder44 e ciclizações 1,3-dipolar45, rearranjos de

Claisen50, reações de Michael53 e condensações aldólicas46 são algumas das reações que

podem ser feitas em meio aquoso. Para estas reações, o meio aquoso é favorável pois, devido

ao efeito hidrofóbico da água em relação aos compostos orgânicos, os substratos são levados a

se aproximar. A baixa solubil idade é, em contrapartida, uma das dificuldades ao se trabalhar

com reagentes orgânicos em meio aquoso. No esquema 15 são mostrados exemplos das

reações de Diels-Alder47 e rearranjo de Claisen49 em meio aquoso.

N

O

O

H2O / Cat.

N

O

O

100%

+

Cat. = Me(CH2)11(OCH2CH2)20OH

O CO2-

OH

CO2-

OH

-O2C

O

CO2-

H2Ocalor

Esquema 15: Reação de Diels-Alder e Rearr anjo de Claisen em meio aquoso

Em 1931, os próprios Diels e Alder realizaram em água a cicloadição pericíclica que

leva os seus nomes. Os reagentes utilizados, ácido maleico e furano, eram solúveis em água o

que tornou óbvio o uso deste solvente. Posteriormente, Breslow, Blokziil provaram que a



32

água aumentava de 30 a 700 vezes a velocidade dessa reação, por interações hidrofóbicas.48

Assim, o uso de água em reações de Diels-Alder passou a ser mais comumente encontrado.

O primeiro rearranjo de Claisen feito apenas em água foi realizado por Andrews.49

Atualmente, grande contribuição neste assunto tem sido as publicações de Augé e

Lubineau.5051

-5253

54 Além de reações organometálicas em água, estes autores têm estudado reações

pericíclicas em meio aquoso.

1.3.1 Vantagens

O uso de água como solvente tem vantagens na segurança, por se tratar de solvente

não inflamável e não tóxico, além de barato.55 Neste meio, não são necessárias, sucessivas

etapas de proteção e desproteção de grupos com hidrogênio ácido, por envolver

intermediários organometálicos menos reativos.41,56 Em muitos exemplos, a estereoquímica

pode ser diferente da reação em outros solventes. Isto oferece novas possibil idades de

síntese.41 A versatilidade de uma síntese está no aumento da cadeia carbônica,

funcionalização da estrutura e seletividade estereoquímica.

A metodologia desta reação torna-se simples por formar produtos pouco solúveis em

água, bastando apenas uma extração para isolar o produto, além da praticidade de não se

trabalhar em atmosfera inerte. Isto acarreta redução de tempo, energia, reagentes, solventes

orgânicos e subprodutos. Estas vantagens fazem com que o uso da água como solvente em

reações orgânicas seja um assunto de grande importância na atualidade.

São necessários reagentes organometálicos pouco reativos, ou de reatividade interme-

diária para que participem de reações em meio aquoso. Reagentes de estanho e zinco podem

promover este tipo de reação em bom rendimento.41 O metal índio também tem sido usado

com bons resultados.57-58

59 Outros metais podem ser citados, a exemplo de Bi,60 Ge,61 entre

outros. Reações organometálicas podem ser feitas em água usando ligantes e metais

adequados. Recentemente, Chan e Li62 têm realizado algumas reações de Barbier em água

promovidas por magnésio. A seguir, serão descritos os trabalhos dos principais autores, para

ilustrar os avanços nessa área.



33

1.3.2 Reações Promovidas por Estanho e Zinco

Wolinski,63 Nokami,64 Luche,65 Guazzaroni,70 apresentaram os primeiros trabalhos

com estanho ou zinco, em solventes próticos, incluindo água. Os quais, consistiam na

formação de álcoois homoalílicos com ou sem co-solvente orgânico. Os rendimentos

encontravam-se na faixa de 53% - 97%. As reações podiam também ser catalisadas por

NH4Cl e HBr.

Luche65,66 fez alilações de diferentes compostos carbonílicos em meio aquoso. Para

isto, misturou zinco em pó a uma solução saturada de cloreto de amônio em THF/água.

Alternativamente utilizou estanho e a mistura foi sonicada (Esquema 16). Os resultados com

os dois metais foram semelhantes quanto à seletividade e ao rendimento da reação.

(sonicação)O + X + Zn

OH

THF, NH4Cl(aq.)agitação

X= Cl , Br

(Sn)

80-90%

Esquema 16: Reação de Luche com Zn(Sn) em THF/NH4Cl

Motivado pelo pioneirismo destas reações, Luche desenvolveu uma série de trabalhos,

todos relacionados a reações com zinco. Os trabalhos de Luche ajudam a compreender

aspectos sintéticos desse tipo de reação. O uso freqüente de cloreto de amônio é justificado

por ativar o zinco, pela formação de amino complexos de zinco solúveis em água. A

sonicação foi também aplicada para ativar a superfície do metal. O THF atua como co-

solvente para facilitar o contato dos reagentes, uma vez que se trata de dois líquidos

imiscíveis e um sólido.67

Em seus primeiros trabalhos, Luche já sugeria um mecanismo radicalar para a reação.

Para o autor, um processo clássico através de composto organometálico seria bastante

improvável, pois tais compostos reagiriam imediatamente com a água. Após estudo teórico da

reação de Barbier,68 Luche propôs um mecanismo radicalar, sendo um intermediário ânion-

radical formado por transferência de um elétron (SET 1), havendo outra transferência de um

elétron (SET 2) após formação dos complexos I e II, levando à formação do produto. Em

1982, Molle69 apresentou uma proposta semelhante para o mecanismo da reação de Barbier

em meio anidro. O autor postula que a reação de Barbier não é uma reação de Grignard em



34

uma só etapa, uma vez que, seu mecanismo não envolve a formação de um composto

organometálico e sim um ânion-radical, resultante de uma transferência de um elétron entre o

metal e o haleto. Sendo assim, o mecanismo proposto por Luche para o meio aquoso

(esquema 17), é tambem aceito para a reação de Barbier tradicional.

Esquema 17: Mecanismo radicalar proposto por Luche68

Guazzaroni70 fez alilações de aldeídos com zinco, utili zando porém sílica C-18 como

co-solvente sólido. A vantagem é que o produto fica adsorvido ao suporte e por isso pode ser

recuperado facilmente. Além disso, o suporte é reutili zável. Diferentes haletos alílicos têm

sido utili zados nestas reações. Guazzaroni utilizou brometo de 3,3-dimetilali la, cloreto de

crotila, 1-bromo-2,4-pentadieno e 3-cloro-2-metilpropeno. Luche65 também usou brometo de

crotila, prenila e brometo de cinamila. A aplicação destes haletos tem sido comum em

alilações.71

Bieber e colaboradores72 têm ampliado o uso do zinco em reações com diferentes

haletos alílicos. Com esta finalidade, foi investigada a reação de Reformatsky (Esquema 18),

a qual consiste na reação de α-haloéster com zinco e compostos carbonílicos, em uma só

etapa. Neste trabalho, foram estudados os efeitos do solvente e catalisadores para diversos

substratos carbonílicos. Os melhores resultados foram obtidos usando peróxido de benzoíla

como catalisador. Outros autores, a exemplo de Luche,65 Chan41 e Li39 já haviam explorado a

reação de Reformatsky sem este catalisador. Os rendimentos porém foram baixos.



35

[(BzO)2]

60%-86%

R1= H ; R2= Aril e Alquil; R3=R4= Alquil ou H ; R5= Etil

XOR5

R3 R4

O

+R1 R2

O1)Zn / C6H6

H2OHO OR5

R1

R2

R3 R4

O

Esquema 18: Reação de Reformatsky com Zn em meio aquoso

Haletos diferentes dos haletos alílicos foram estudados por Bieber, na reação de

Barbier.73-74 O autor utili zou haletos propargílicos73, com diferentes compostos carboníliocs,

promovida por zinco, em solução saturada de NH4Cl / CaCl2 (Esquema 19). O produto

principal foi o álcool homopropargílico, observando sempre traços dos álcoois alênicos e

produtos de redução. Outros autores75-76 já haviam examinado a propargilação em meio

aquoso, visando melhorar a seletividade da reação. Foi feito um estudo comparativo entre a

propargilação com In e Zn.77 Com o zinco os rendimentos eram melhores mas o índio

aumentava a seletividade. Total seletividade foi alcançada por Jogi e Maeorg,78 que

encontraram uma metodologia para obter o álcool homopropargílico livre de traços do álcool

alênico em meio THF/NH4Cl (aq).

R1

O

R2

+ R3X Zn / H2O

R1

R2

OH R3

30-85%

+R1

R2

OH

R3

R1 HR2

OH

+

R1 = H; CH3; CF3; R2 = aril e alquil substituidos; R3 = H; CH3

X = Cl; Br

traços0-12%

Esquema 19: Reação com haletos propargílcios em meio aquoso

Semelhante reação foi realizada também com haletos benzílicos, catalisada por nitrato

de prata74 (Esquema 20). Apesar de formar produtos de reações laterais, tais como:

acoplamento de Wurtz e redução do haleto de alquila, os álcoois secundários podem ser

facilmente isolados, em rendimentos muitas vezes satisfatórios.



36

Ar H

O

+ RX + Zn[Ag]

K2HPO4/H2O Ar H

OH

+

Ar = Ph- , p-ClPh- , p-MeOPh- , o,m,p-HOPh- R = Bz- X = Br, Cl

R R + R H

24-87%5-37% 7-11%

Esquema 20: Reação de Barbier com haletos benzílicos

1.3.3 Reações Promovidas por Índio79

Chan e colaboradores80 realizaram a primeira alilação em meio aquoso, promovida por

índio. Consistia na alilação de diversos compostos carbonílicos (Esquema 21). Chan

experimentou o índio, por apresentar características que permitiam participar de reações em

meio aquoso. Foram testados os metais estanho, zinco e índio. Os melhores rendimentos

foram obtidos com In, e não houve formação de sub-produtos.

R1

O

R2 + Br InH2O

R1

OH

R2

R1 = arila , alquilaR2 = H , CH3

68-94%

Esquema 21: Ali lação de compostos carbonílicos por índio em meio aquoso

Li e Chan,41 na tentativa de sintetizar outros compostos diferentes de álcoois

homoalílicos, haviam obtido epóxidos vinílicos e 1,3-butadienos, a partir da reação de

aldeídos ou cetonas com 1-cloro-3-iodopropeno, promovida por zinco (Esquema 22). Esta

mesma reação foi também promovida por índio e o produto esperado foi obtido com

rendimentos entre 60-90%.



37

OR1

R2+ Cl I M / H2O R1

Cl

R2

OH Zn

R1

R2 O

R1

R2

53-95%M = Zn , Sn , In

60-90%NaOH

Esquema 22: Reação de Barbier com 1-cloro-3-iodopropeno

A reação do benzaldeído com α-bromopropiofenona levou à formação de β-

hidroxicetonas com dois centros assimétricos.81 Como se observa na tabela 1, quando

comparado ao uso de zinco e estanho, as reações com índio apresentaram melhores

rendimentos, boa estereosseletividade e principalmente, ausência de subprodutos provenientes

da redução do composto carbonílico ou do acoplamento de pinacol. Além disso, foram feitas

alilações de aldeídos82 e cetonas83 com índio, em meio aquoso, tendo bons resultados.

Tabela 1: Comparação entre zinco, estanho e índio

H

PhO +

MePh

Br

OM / H2O

erythro:threo

*

*

OH

OPh

H CH3

H Ph

M Rend (%) Razão(erythro:threo)Zn 82 2,5:1Sn 67 1:1,1In 85 12:1

A aplicabil idade do novo método foi demonstrada na síntese de ésteres hidróxi-

acrílicos, que são precursores para α-metileno-γ-butirolactonas, utili zadas como unidade

estrutural para síntese de diversos produtos naturais (Esquema 23).



38

O

R1 R2+ Br O

OMeR1 O

OH

OMeR2

In / H2O

R1= Ph ; HOCH2(CH3)2R2= H

O OR1R2

Esquema 23: Síntese de ésteres hidroxi-acrílicos

Utilizando o índio como metal, Chan e Li58,84-86 puderam fazer carbociclização

intramolecular,58 alilação seletiva de compostos 1,3-dicarbonílicos,84 acoplamento do ácido α-

bromoetilacrílico com compostos carbonílicos,83,85 e alil ação de sulfonimidas86 (Esquema 24).

O índio é um metal que não forma óxidos insolúveis com a água, e seu composto

organometálico não reage com o oxigênio do ar. Apesar de aplicável e seletivo em reações

aquosas, o índio metálico é mais caro que o zinco, estanho ou alumínio.

HCO2Me

O

Br

InH2O , 12h

OH

CO2Me( )n

( )n

~100%

OEt

OO+ Br

OEt

OOH

CH3

InMeOH / H2O

98%

R1 R2

O

CO2H

Br

+In R1 CO2H

R2 OH

R1 = H R2 = Ph , p-MePh , p-ClPh , Bn

H2O

80 - 90%

R1CH=NSO2Ph + R3

R2 R4

BrR1 R2 R3

NH R4

PhO2S

R1 = Ph , p-Cl-Ph , p-CH3O-PhR2 , R3, R4= H , CH3

InH2O:THF 1:1

90 - 99%

Esquema 24: Aplicabilidade do índio em reações em meio aquoso



39

Para variar os substratos carbonílicos, que até então haviam sido aldeídos ou cetonas,

Chan e Li87 exploraram a reatividade de vários derivados de ácidos carboxílicos em alilações

promovidas por índio. A utilidade do método foi demonstrada com a síntese de artemísia

cetona (Esquema 25). A alil ação do aciloil pirazol levou à formação da cetona (artemisia

cetona) que foi obtida regioseletivamente com 65% de rendimento.

NN

O

+ Br

In

H2O

O

artemisia cetona (65%)

Esquema 25: Síntese de artemísia cetona

1.3.4 Reações Promovidas por Outros Metais

Após investigar a versatili dade do índio nas reações de Barbier em água, Chan88

aplicou o sistema manganês/cobre metálico, na alilação de aldeídos. A reação apresentou boa

quimioseletividade para aldeídos aromáticos em relação aos aldeídos alifáticos. Quando as

duas funções encontravam-se presentes numa mesma estrutura, a reação ocorria

exclusivamente na carbonila aromática (Esquema 26). Com manganês e uma quantidade

catalítica de ácido acético em água, o autor observou também o acoplamento de pinacol

apenas para aldeídos aromáticos. Nestas condições não foram observados produtos da reação

de Wurtz.

HO

H

O

OCl

Mn/Cu - H2O

HO

OH

O

83%

Esquema 26: Aplicação de manganês na reação em meio aquoso



40

O sistema Mn/CuCl2 discutido no esquema 26, quando na ausência de aldeído,

promove o acoplamento de Wurtz de haletos de alquila em água.89 No acoplamento cruzado

entre dois haletos de alquila diferentes, o produto não simétrico foi formado em maior

quantidade com 79% de rendimento (Esquema 27).

HO2CBr + Br

HO2CMn / CuCl2H2O / N2

79%

Esquema 27: Acoplamento de Wurtz em meio aquoso

Li90 investigou o efeito do solvente sobre a competição entre alilações e acoplamento

de pinacol de aldeídos com magnésio (Esquema 28). Quando o solvente utilizado foi

THF/H2O o produto de alilação foi obtido em rendimento quantitativo. Em solução de cloreto

de amônio 0,1N ou HCl 0,1N observou-se a formação do produto de acoplamento de pinacol

em até 66% de rendimento. A reação foi realizada com bons resultados,62,90 apesar das

dificuldades quanto ao uso de compostos organomagnesianos em meio aquoso, devido à

formação de óxidos e hidróxidos de magnésio. O magnésio foi também utilizado por Wada91

em um sistema bimetálico de Mg / BiCl3.

R H

O

+X R

OH

R

OH OH

R+

Mg

R= Ph X= Br , I

58%0,1N NH4Cl + C6H5OH

34% 8%

Esquema 28: Acoplamento de pinacol promovido por magnésio

Além de magnésio, Chan experimentou reações com mercúrio,92 antimônio93 e

estanho94 em soluções aquosas e obteve bons resultados.



41

1.3.5 Uso de eletrófi los não convencionais nas Reações de Barbier

Mais recentemente, Bieber tem estudado eletrófilos não convencionais, a exemplo de

nitro compostos.95 Foram obtidas ali lanilinas, a partir da reação de nitrobenzeno com brometo

de alila e zinco em pó em solução aquosa de fosfato monobásico de sódio. O produto dialilado

foi obtido como produto principal, chegando a rendimentos de até 90%, quando se utili zou

estanho em metanol (Esquema 29).

Esquema 29: Alquilação redutiva de nitro compostos

Disseleneto de difenila96 é conhecido por sofrer substituição radicalar e tem

participado de algumas reações em meio aquoso.97 Isto levou Bieber98 a estudar a reação de

disseleneto difenila com α-bromoesteres, haletos alílicos e benzílicos. Utilizando condições

levemente ácidas NaH2PO4 (pH~4) e básicas K2HPO4 (pH~12), o autor obteve bons

rendimentos com haletos secundários. O sistema oferece seletividade para o produto não

rearranjado, quando utiliza-se haletos alílicos e propargílicos substituídos (Esquema 30).

PhSeSePh + 2 RX Zn

R SePh2

R = Et-I ; nBu-I ; iPr-I ; Alil-Br ; Bn-Br ; Crotil-I

H2O / CH3CN 60-100 %

Esquema 30: Alquilação de Disseleneto de difenila

NO2

+ RCH2X + M

N(CH2R)2 NH(CH2R) N(CH2R)OCH2R

++

M=Zn , Snhaleto = Brometo de alila e benzila, iodeto de metila e etila

H2O ouMeOH

NaH2PO490% 6% 0%



42

Para ampliar estes estudos, aplicou-se eletrófilos iônicos neste tipo de reação. Por

serem mais solúveis em água quando comparados com substratos neutros de massas molares

parecidas e possuírem carga formal positiva no sítio reativo, estes eletrófilos são teoricamente

mais adequados que os eletrófilos convencionais, para realizar reações em solventes aquosos.

Os sais de diazônio e íons imínio, são os eletrófilos de interesse. A seguir, se discutirá com

mais detalhes a atuação destes substratos na química organometálica.

Devido a grande variedade de metais que promovem reações organometálicas, no

presente trabalho escolheu-se os metais menos reativos a exemplo de zinco, estanho e

alumínio. Isto porque, a baixa reatividade dos seus intermediários é a principal característica

para que estes metais realizem reações em meio aquoso.

2 OBJETIVOS


Idália H.S. Estevam Objetivos

44

2. OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

O presente trabalho tem por objetivo geral desenvolver uma nova metodologia para

realizar alilações e alquilações de íons imínio e diazônio em meio aquoso, promovidas por

metal em bons rendimentos, e assim, sintetizar arenos alquilsubstituídos e aminas terciárias,

usando a reação de Barbier em meio aquoso.

2.2 Objetivos Específicos

Ô Examinar os efeitos das variáveis: acidez do meio, tipo de metal, temperatura,

tempo de reação, efeito de catalisadores, tipo de haletos em ambos substratos eletrofílicos.

Ô Utilizar o planejamento fatorial de experimentos no desenvolvimento do método

Ô Aplicar o método para diferentes substratos eletrofílicos.

Ô Investigar e propor possíveis mecanismos para as reações.

3 ÍONS IMÍNIO COMO ELETRÓFILO


Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo – Resultados e Discussão

46

3. ÍONS IMÍNIO COMO ELETRÓFILO

3.1 Aplicações e síntese

Os íons imínio são muito conhecidos como intermediários eletrofílicos nas reações de

Mannich (Esquema 31).

aminol

+N

H H

+ C OH

H

N

H

+ HCH OH+

N CH2

H OH

+ - H2ON CH2+

N CH2+

N

CH2

++C=CH2

OH

C

O

NC

O

CH3

H+

íon imínio

enol

Esquema 31: Mecanismo da reação de Mannich

Esta é uma reação de condensação de três componentes entre um substrato de

hidrogênio ativo, formaldeído e uma amina não terciária. O íon imínio intermediário reage

com a forma enólica do substrato carbonilado. A reação de Mannich é comumente aplicada

para sínteses de β-aminocetonas, aldeídos e outros derivados.57,58



47

A reação tem sido usada satisfatoriamente em ciclizações na síntese de piperidinas59 e

reações de Diels-Alder em solução aquosa.60 Reagem também com reagentes organometálicos

formando aminas secundárias61 e terciárias.62 Os nucleófilos mais comumente usados, são

enois e enolatos (Reação de Mannich),57,58 dienos (Reação de Diels-Alder)63 e reagentes

organometálicos.64

Os íons imínio podem ser gerados classicamente por condensação entre aminas

secundárias e formaldeído. A protonação ou alquilação de iminas e enaminas é também útil

para a preparação de sais de imínio.65 Alternativamente o íon imínio pode ser obtido por

abertura fotolítica do anel aziridínio, formando um ilídeo intermediário o qual gera o íon

imínio, ao reagir com água. (Esquema 32).66 Esta é uma reação estereosseletiva onde as

configurações dos grupos fenila são mantidas.

Esquema 32: Abertura termo-fotolítica da azir idina

Uma interessante modificação na reação de Mannich foi apresentada por Aubé,67 que

obteve o íon imínio intermediário, a partir do rearranjo de benzilazida, que consiste na

migração do grupo fenil da azida protonada com a liberação de gás nitrogênio. O produto de

condensação foi formado em uma só etapa a partir de benzilazida e cicloexanona em ácido

trifluorometanosulfônico (CF3SO3H - ácido tríflico) (Esquema 33).

+ _+ OHPh N

Ph

Bu+ H2O+Ph N

Ph

Bu hν ∆

N

Bu

Ph Ph

N

Bu

Ph

CN

Ph

CN

100%

Ph N

Ph

Bu

+_



48

O

+Ph N3

O

NHPh

50 - 82%

TfOH , CH2Cl2

N3Ph Ph N

H

N2TfOH+

H NH

Ph

H

+

Esquema 33: Rearranjo de Benzilazida

Nos exemplos a seguir, íons imínio são formados em um sistema eletroquímico em

THF (seco). Na alilação eletroredutiva de iminas com um sistema redox de Pb(0) / Pb(II),68 o

ácido de Lewis, AlBr3 é formado no ânodo do sistema (Al, Zn). O cátodo (PbBr2) libera Pb(0)

para a formação do organometálico. A reação ocorre sem isolar o organometálico como na

Reação de Barbier (Esquema 34). Nota-se mais uma vez, a catálise de ácido de Lewis,

necessária para gerar o íon imínio em ambiente anidro.

Esquema 34: Geração eletroquímica de íon imínio I

Outro sistema bimetálico, [TiCl4 / Al], foi utilizado por Torii,102 em mais uma reação

de Barbier. “A redução de titânio (IV) com alumínio (0) libera titânio (0) junto com Al(III) .



49

Enquanto o Al(III ) ativa o nitrogênio formando um intermediário íon imínio, o titânio

metálico forma o reagente alilmetálico”(Esquema 35).

Esquema 35: Geração eletroquímica de íon imínio II

3.2 Reações de íons imínio

Além da clássica reação de Mannich, íons imínio formam aminas cíclicas através da

reação de cicloadição [4+2] com dienos não ativados. Na cicloadição realizada por Grieco,69

formam-se os derivados de piperidina com rendimentos quase quantitativos (Esquema 36).

Este resultado levou Grieco70 a fazer reação semelhante com dienilaldeído e benzilamina em

meio aquoso. Diversos produtos de cicloadição foram obtidos por Grieco usando este

método.71 Segundo o autor, não se pode utili zar outro aldeído que o metanal, pois no meio

ácido pode haver auto-enolização do aldeído. Os efeitos de solventes alcoólicos e THF foram

também examinados sem resultados satisfatórios.



50

Esquema 36: Cicloadição Diels-Alder com íon imínio

Grieco71b também preparou derivados de piperidinas a partir de trimetilsilanos e

aminas, tendo como intermediário o íon imínio em formaldeído aquoso (Esquema 37). Para

contornar a baixa solubilidade dos reagentes, foi utilizada uma mistura de THF:H2O (1:3)

com bons resultados. As condições ácidas, necessárias para gerar o íon imínio, favorecem a

hidrólise dos íons formados com aldeídos diferentes do formaldeído. A reação feita com

acetaldeído além de ter apresentado baixos rendimentos, teve também muitos subprodutos. O

processo de ciclização-desili lacão de um aminometano apresenta variantes que levam a

formação de compostos com aneis de cinco a oito membros.72

Esquema 37: Síntese de derivados de piperidina

Ciclizações de vinilsilanos e alquinilsilanos envolvendo um intermediário imínio, têm

sido revisadas por Overman.73 Nas ciclizações com alquinos, o autor74 observou que estas

reações só poderiam ser feitas na presença de um forte nucleófilo externo (Esquema 38). A

ciclização do íon formaldiminio, derivado de 4-hexinilamina, só foi possível quando

promovida por brometo de tetrabutilamônio. Algumas soluções aquosas foram testadas e estas

100%

H2OClCl

CH2 NH CH2

H2OHCHO-+CH2

NH3

+

N

NH2 HCl HCHO(aq)

50ºC, 48hN HCl

95%

SiMe3

RNH2 TFAHCHO (aq.)

NRHT FA / HCHO (aq.) THF:H2O (1:3)

R = alquila, arila, heterocíclico, diversos80%-95%

N

R+ N

R

OH

H2O



51

ciclizações puderam também ser feitas em meio aquoso. O mesmo produto foi obtido das

reações com NaI/H2O, NaN3/MeOH-H2O e NaSCN/MeOH-H2O, com rendimentos de 80%,

72% e 82% respectivamente. Overman75 utilizou este tipo de ciclização em uma etapa da

síntese total da (+)-morfina.

Esquema 38: Ciclização de vinilsilanos com íon imínio

Waldman76 realizou a reação de Diels-Alder com íons imínio gerados a partir de

aminoácidos e formaldeído em ácido acético. Tendo o aminoácido como reagente quiral, esta

reação apresentou boa diastereoseletividade. O mesmo método foi utili zado com sucesso na

ciclização assimétrica de Pictet-Spengler.77 Nestes exemplos os autores examinaram

derivados do benzaldeído, e o aldeído cinâmico, como o análogo vinílico do benzaldeído, com

bons rendimentos. Aldeídos alifáticos saturados (propionaldeído, isobutiraldeído) e α, β-

insaturados (crotonaldeído e acroleina) apresentaram rendimentos baixos e nenhuma

seletividade. No esquema a seguir, a alquilação de um aminoácido enantiomericamente puro,

leva a uma amina secundária assimétrica. Apesar de demorar mais de dez dias, a vantagem

desta alquilação foi que não se observou sinais de alquilações sucessivas, muito comuns em

alquilações de aminas (Esquema 39).

EtN(i-Pr)2

THF, refluxo10-21 dias

X = I , Br R = i-Pr , Me , s-BuR1 = Me , t-Bu , All

CH2Cl2 / HOAc

R2-CHO (R2 = Ph)

NH

N COOR1

RR2

+N COOR1

RN

H R2

N

H

N COOR1

R

H2N COOR1

R

+N

H

X

48-85%

intramol.

Esquema 39: Ciclização tipo Pictet-Spengler

R

NH

R

R

NH

R

X+ HCHOX_

R´= CH3 ; H - R =Si CH3 ; H - X = Br ; I ; N3 ; SCN ; SPh

56 - 89%

(C4H9)4N Br

R

N+

RCH2 + _



52

3.2.1 Reações com compostos organometálicos

Miginiac obteve aminas β-acetilênicas, α-acetilênicas, α-alênicas62 e α e β

etilênicas,78 como produtos da reação de compostos organometálicos insaturados com íons

imínio em meio anidro (Esquema 40). Foram utilizados compostos de zinco, magnésio e

alumínio na obtenção dos compostos organometálicos. As reações apresentaram bons

rendimentos da amina acetilênica. Apenas com o organozinco obteve-se também aminas

alênicas.

THFC CCH2M + (CH3)2CHR CH N+ CH N

CH2C

(CH3)2CH

CR65-73%M = ZnBr , MgBr , LiR = alquila, benzila, fenila

Esquema 40: Síntese de aminas ββ−−acetilênicas

Utilizando-se do método de Stewart,79 onde um aminoéter e compostos de Grignard

eram usados na obtenção de aminas terciárias, Miginiac80 obteve aminas terciárias insaturadas

a partir de um aminoéter e organometálicos insaturados, provavelmente também via

intermediário imínio (esquema 41).

Esquema 41: Obtenção de aminas terciárias insaturadas

Polniaszek apresentou aplicações versáteis de íons imínio e acilimínio em reações

estereoseletivas com reagente de Grignard. Na síntese da (S)-(+)-criptostili na I,81 os íons

imínio foram obtidos pela formilação de aminas (Esquema 42). Com esta metodologia, o

autor fez também crotilação de íons acilimínio quirais.82

RMgX + R3OCH(R1)N(R2)2 RCH(R1)N(R2)2 + R3OMgX

R = alquila , vinila , fenila , ali la ; R1 = H , C6H5 ; R2 = R3 = alquila , fenila



53

Ar=Ph ; 2-ClPh ; 2,6-Cl2Ph

H O tBu

O O

CH3O

CH3ON

HAr

CH3H

CH3O

CH3ONO

H

Ar

CH3H

CH3O

CH3ON

H

Ar

CH3H97%

POCl3Cl2PO2

-

Ar

CH3H

CH3O

CH3ON Ar

CH3H

CH3O

CH3ON

R

Ar

CH3HR

N

CH3O

CH3O

H

+RMgX

-78ºCTHF

+

(90%)59% 31%

R= Me ; Et ; i-Pr ; i-Bu

Esquema 42: Síntese da (S)-(+)-criptostilina

Outro exemplo da adição de reagentes de Grignard em um íon imínio está apresentado

no Esquema 43.83 A alta diastereosseletividade foi obtida pela formação do íon imínio por

complexação com o magnésio do reagente de Grignard e o posterior ataque nucleofílico do

organometálico na face menos impedida estericamente. Neste exemplo, não havia um íon

imínio quiral, a formação do complexo induziu à quiralidade in situ.

éter

RMgBr

RMgBr

R = n-butil , vinil , metil , fenil

O

O

NBn2

N

H

Bn

Bn

O

Mg

O

Br

O

CH2OH

RNBn2

H

O

CH2OH

RNBn2

H

+

85-93%95%

5%

Esquema 43: Adição de reagente de Grignard a íon imínio

Mais recentemente os íons imínio gerados de aminas oticamente ativas, têm também

sido usados como catalisadores em epoxidações assimétricas de olefinas.84,85 O método foi

usado na epoxidação assimétrica do trans-estilbeno (esquema 44).



54

Esquema 44: Epoxidação assimétrica induzida por íons imínio quirais

3.2.2 Síntese de Aminas Homoalílicas

Aminas homoalílicas são importantes intermediários em síntese orgânica. Uma

variedade de aminas substituídas pode ser obtida através da funcionalização da dupla ligação

carbono – carbono.58 A adição nucleofílica a iminas e seus derivados tais como hidrazonas,86-

87 oximas, nitronas,88 íons imínio61 e acilimínio89 e aciliminas,90-91 são importantes para

síntese destes compostos nitrogenados, úteis na Química orgânica e medicinal.92 O método

mais usual na preparação de aminas homoalílicas é a adição de nucleófilos alílicos, tais como:

alilsilanos,93 alilestananas e organometálicos alílicos80 a iminas. Diversos compostos

organometálicos foram utili zados para este fim.102-105

Dentre as reações com organometálicos, pode-se destacar a alilação de diferentes

iminas com brometo de alila, promovida por zinco e magnésio.94 A reação apresenta bons

rendimentos. Quando R3 é oticamente ativo, a diastereosseletividade não é boa. (Esquema

45).

N R3R2

R1+

Br M , THF 0°C , 0,5h

R3NH

R1

R2

M = Mg , Zn

R1 = Ph, 2-furil, i-butil, Et ; R2 = H , CH3 ; R3 = Ph , Bn , (S)-PhCH(Me)

Mg (85-99%) / Zn (90-98%)

Esquema 45: Ali lação de iminas por Zn e Mg

O zinco foi também usado em comparação com o índio na ali lação de um complexo de

titânio com iminas em THF (esquema 46).95 Este método foi aplicado para outros haletos

reativos como α-haloésteres e iodoacetonitrila em THF. Para a reação tipo Reformatsky o

índio apresentou rendimentos de até 86% para benzaldeído. β-aminonitrila foi obtida com

Ph

PhN

H

XY

Z

+R H

OOxone / NaHCO3

CH3CN / H2O N XY

Z

CO

R

+Ph

Ph

O

93% (65 % ee)



55

62% de rendimento também para In e benzaldeído. Os rendimentos com zinco foram menores

em todos os exemplos.

N

H

R' R'+

RCHO

sem solv.N O

R'

R' Ti (Oi-Pr)3

R

Br

THFM = In , Zn

R'N

R'

R

R' = Bn , alila R = Ph , p-Br-C6H4 , c-C6H11 , i-Pr , Et2CH

Ti(O i-Pr)4

60-83%

Esquema 46: Ali lação de complexo de titânio

Boa diastereoseletividade foi observada na alilação de iminas derivadas do éster

metílico do L-valina, promovida por índio em CH2Cl2 / DMF.96 O aminoácido atua como

indutor quiral (esquema 47). Neste exemplo, a alilação ocorre através de um estado de

transição com índio e não de um intermediário íon imínio (esquema 48). Semelhante estado

de transição foi também observado por Yanada97-98

99 na alilação e alquilação de iminas com

samário, catalisada por iodeto.

Ar CHO

*

(S)

(S)

N COOMe

Ar

HDMF

Br / In

N COOMe

Ar H

Na2SO4 / CH2Cl2

H2N COOMe+

60-90% (92-99% e.d.)

Esquema 47: Ali lação de iminas derivadas do L-valina

R

N

OMeO

H

H

In

Esquema 48: Estado de transição com índio



56

Utilizando-se iminas quirais derivadas de S-valina, Bocoum100 e colaboradores

fizeram um estudo comparativo entre os procedimentos de Barbier e Grignard para a adição

de organometálicos alílicos de Zn, Cu, Pb, Bi, Al, In, catalisados por CeCl3, ou SnCl2 em

THF. O procedimento de Grignard tem melhor químio e diastereoseletividade porque as

reações são realizadas a baixa temperatura. Um dos resultados deste estudo são alilações

diastereosseletivas promovidas por reagente alilcobre preparados a partir de cloreto de

alilmagnésio e iodeto de cobre em THF (Esquema 49).101

R NOMe

O

R NOMe

OH

Cu - MgICl

THF, - 78 ºC

R = Ph , C5H11 94-96% (98 % e.d.)

Esquema 49:Alilação de derivados da S-valina

Em um sistema bimetálico de TiCl4(cat.) / Al,102 observou-se a transferência de

quiralidade do éster da metil N-benzilvalina para a amina homoalílica, através da alilação da

imina, seguida de hidrólise alcalina e decarboxilação eletrolítica (Esquema 50). Neste

exemplo, o íon imínio foi formado pela ativação da imina por cloreto de alumínio, que atua

como ácido de Lewis.

N COOMe

Br

TiCl4(cat.) / Al+

HN COOMe HN COOMe

1) OH -

2) - e -, - CO2

NH2

77% 4% (81%)

Esquema 50: Síntese de amina homoalílica catalisada por TiCl4

Wang103 fez alilação de diferentes iminas ativadas por clorotrimetilsilanos com

alilestananas. Em ausência de clorotrimetilsilano, a reação não ocorre. O trialquilsilano atua

como ácido de Lewis, levando à formação do íon imínio (Esquema 51).



57

NR1

R2 H

R3SiCl NR1

R2 H

R3Si +

Cl - SnBu3

CH3CN, 0ºC

NR1

R2

H1)

2) NH4F (aq.)

R1 = Ph ; Bn ; p-MeOC6H4

R2 = Ph ; p-ClC6H4 ; p-O2NC6H4 ; s-butil

R3 = Me ; Ph

Esquema 51: Ali lação de iminas ativadas por clorometilsilanos

Ali ltributilestananas e silanos participam da ali lação de iminas em diferentes

sistemas.103-105 Triflatos de lantanídeo catalisam a alilação de diferentes iminas por

aliltributilestanana.104 A reação foi feita em diclorometano. Outro sistema foi a catálise por

paládio e platina105(Esquema 52). As reações de alil e alenilsilanos quirais com iminas, íons

imínio e acilimínio foram recentemente revisadas.92-93

SnBu3N

R3

R4

+Ln(OTf)3 ou

PdCl2(PPh3)2THF

R3

NHR4

Esquema 52: Ali lação de iminas catalisada por tr iflato de lantanídeo

Quando uma imina é o substrato eletrofílico nas reações de alilação, o ácido de Lewis

atua ativando o nitrogênio para formar o cátion imínio. Mesmo utilizando-se diferentes

métodos para obter aminas homoalílicas, e diversas iminas preparadas para este fim, a maioria

das reações devem ser feitas em atmosfera seca e inerte e na ausência de hidrogênios ácidos,

pois, intermediários organometálicos e/ou nucleófilos fortes reagem violentamente com água.

Apesar dessas limitações, encontram-se descritos exemplos onde a catálise por

triflatos tem permitido que algumas reações de alilação de iminas sejam feitas em água.

Kobayashi106 tem utili zado trifluorometanosulfonatos de escândio e lantânio [(Sc(OTf)3,

Ln(OTf)3)] como ácidos de Lewis por serem resistentes a água. São reações que ocorrem em

um sistema miscelar onde o surfactante SDS é indispensável na metodologia. Outras reações

em meio aquoso serão descritas a seguir.



58

3.2.3 Reações em meio aquoso

Íons imínio têm demonstrado grande aplicabilidade nas reações de Mannich,

cicloadições de Diels-Alder e adição a dienos conjugados em meio aquoso. Grieco tem

demonstrado com versatili dade as diversas funções dos íons imínio em meio aquoso.

Além das ciclizações de Diels-Alder, que podem ser realizadas em água, algumas

reações metalorgânicas são também possíveis em meio aquoso. As aminas homoalílicas são

sintetizadas por adição nucleofílica de compostos organometálicos a duplas ligações C=N.

Porém as reações devem ser feitas, na maioria das vezes, em solventes orgânicos anidros e

inertes. Estes métodos são trabalhosos e necessitam de catalisadores ou ácidos de Lewis caros.

Katritzky107 realizou alquilações de derivados de benzotriazol (BtH) – (1-aminoalquil)

benzotriazois – com um sistema bimetálico de alumínio/cloreto de bismuto(III) em THF-água.

Além dos já citados derivados alílicos e propargílicos, Katritzky usou também haletos de

metila e benzila (Esquema 53). Acredita-se que o mecanismo da reação envolva adição

reversível de benzotriazol ao íon imínio seguida de substituição do benzoltriazol por

organometálicos.108 Neste caso, o íon imínio é formado da condensação da amina com

aldeído.

Esquema 53: Alquilações de derivados de benzotriazol

NN

N

R3 NR1R2

R4

R3 NR1R2+ R4X

BiCl3 / Al

THF-H2O

R4 = CH2CH=CH2 ; PhCH2 ; Me ; HR3 = H ; i-Pr ; Ph

R1= Ph; Bu; i-Pr; -(CH2)4R2 = Me; Bu; i-Pr; -(CH2)4-

NN

N

R3 NR1R2

BtHN CR3

H

R1

R2+ R3CHOHNR1R2 H2O



59

Kobayashi109,110 desenvolveu um sistema micelar com trifluorometanosulfonato de Sc

e dodecilsulfato de sódio para sintetizar aminas homoalíl icas em água. A imina formada a

partir de benzaldeído e anilina reage rapidamente com aliltributilestanana. Desta forma, se

obtém a amina homoalílica com 79% de rendimento (Esquema 54). O surfactante

(dodecilsulfato de sódio - SDS) é essencial na reação, pois cria um meio reacional hidrofóbico

fazendo com que a síntese possa ser feita em água.

R1CHO + R2NH2 + SnBu3Sc(OTf)3 , SDS

H2O , 20h R1

NHR2

R1 = Ph ; p-ClPh ; Ph(CH2)2 ; PhCO

R2 = Ph ; p-ClPh ; p-MeOPh

(90%)

Esquema 54: Ali lação com sur factante (SDS)

Síntese de β-aminocetonas ou ésteres apresentam baixos rendimentos devido a reações

laterais. O uso de ácido de Lewis catalisa a reação de iminas com sili l enol éteres para

preparar β-aminoésteres ou cetonas. Existem, no entanto, desvantagens na síntese de iminas.

As iminas são instáveis e higroscópicas, e os ácidos de Lewis, utili zados nestas reações,

também são instáveis. Para contornar estas limitações, Loh111 descreveu um método de reação

a partir de aldeídos usando cloreto de índio como catalisador (Esquema 55). Em apenas uma

etapa, foi adicionado aldeído, amina, o sili l enol éter e quantidade catalítica de InCl3 em água.

A resistência do InCl3 à água é fundamental no método desenvolvido por Loh. Na ausência do

ácido de Lewis não ocorre reação. Este é um belo exemplo de formação de nova ligação

Carbono-Carbono através de um íon imínio.

Os cátions imínio realizam adição aos carbonos nucleofílicos provenientes de enolato

metálico, sili lenoléteres, sili lacetalcetonas e organometálicos alquílicos, alílicos, propargílicos

e alênicos.

R1CHO + R2NH2 +

OCH3

OTMS R1 OCH3

ONHR2

InCl3H2O

R1=H ; Ph

R2=Ph ; 4-ClPh ; 4-CH3OPh (54% - 94%)

Esquema 55: Síntese de ββ-aminocetonas



60

Um dos objetivos deste trabalho foi estudar as reações de Barbier para íons imínio. Por

isso, desenvolveu-se um método para utili zação in situ do íon imínio gerado em meio aquoso

levemente ácido. Julga-se que este método é promissor porque os íons imínio são solúveis em

água, são bons eletrófilos e podem ser gerados no meio reacional. Estudos iniciais mostraram

a alilação, promovida por zinco, de íons imínio formados a partir de aminas secundárias e

formaldeído aquoso.112 Serão discutidos, a seguir, os estudos que levaram ao desenvolvimento

desta nova metodologia.



61

3.3 Resultados e Discussão

Como ponto de partida foi explorada a alilação do cloreto do dimetilimínio descrita no

Esquema 56 para obtenção da N,N-dimetilbutenamina. Um produto de estrutura simples é

mais aplicável para se fazer estudos iniciais e ajustar as variáveis visando aumentar o

rendimento da reação modelo, onde R = CH3. Foi usado pequeno excesso do cloridrato da

amina em relação ao aldeído e o haleto de alila foi o reagente limitante, com excesso de metal

em relação ao haleto.

Esquema 56: Ali lação de Barbier de íons imínio em meio aquoso

No estudo das reações de Barbier em meio aquoso, faz-se necessário o uso de sais

inorgânicos, a exemplo do cloreto de amônio, que ativa o metal, pela formação de amino

complexos de zinco que são solúveis em água.113 Para aumentar a miscibil idade (solubil idade)

do haleto em água, costuma-se adicionar algum co-solvente orgânico, por exemplo, álcoois114

ou THF,115 o que melhora a interação dos substratos durante a reação. Outras variáveis são

relacionadas a aspectos cinéticos e termodinâmicos da reação, tais como: estequiometria,

volume do solvente, temperatura, tempo e uso de catalisadores também devem ser

investigadas.

Devido ao grande número de variáveis a serem controladas, foi aplicado, algumas

vezes, o planejamento fatorial de experimentos. Este recurso será devidamente discutido

juntamente com seus exemplos. Para aumentar a aplicabil idade do método, após otimização

da reação modelo, foram também testados diferentes aldeídos, aminas e haletos, adequando as

melhores condições obtidas nos estudos iniciais aos novos substratos.

A reação foi feita em um tubo de ensaio de fundo chato com 1mL de água. Fez-se

reagir cloridrato de dimetilamônio, formaldeído (aq.), brometo de alila e um metal em pó.

Após 2h de agitação vigorosa, sob temperatura ambiente, a reação foi interrompida por adição

de 5 mL de solução de NaOH (aq.) 10% (m/v). O produto foi extraído com 1mL de CCl4

R2NH2+Cl- + H2C O

- H2O R2N CH2metal

BrR2N

1,5 1,01,0

1,5

R = CH3



62

contendo quantidade conhecida de padrão interno. O rendimento da reação foi determinado

por RMN1H do extrato bruto, comparando a integração do sinal do produto com o sinal do

padrão interno.

Para ser utilizado em RMN1H , o padrão interno deve apresentar um singleto bem

definido com deslocamento distinto dos sinais do produto e dos outros componentes da

reação, e não interagir quimicamente com o produto. As substâncias mais utilizadas como

padrão foram: anisol e cicloexano. Será mostrado ao longo do trabalho que os espectros de

RMN1H (Ressonância Magnética Nuclear) foram utili zados não somente para determinar o

rendimento da reação, como também acompanhar a formação de subprodutos, o consumo do

haleto de alquila e outros reagentes de partida.

Baseado nos estudos anteriores, pode-se prever que este método envolva várias

reações ocorrendo simultaneamente, como mostra o esquema 57. Além do produto desejado,

três subprodutos podem ser formados. Subproduto 1: resultado da alquilação, tipo Barbier, do

aldeído promovida por zinco; subproduto 2: formado da redução do íon imínio por zinco; a

alquilação da amina leva à formação do subproduto 3. O íon imínio está sendo formado a

aprtir da reação de uma amina secundária e formaldeído em meio ácido. Por ser uma reação

reversível, pode ocorrer também a hidrólise do íon imínio, levando à formação da amina e

aldeído de partida. A reação do substrato iônico com o haleto de alquila, promovida por zinco

leva ao produto desejado. O interesse deste trabalho é estabelecer condições que direcionem a

reação para formação do produto principal em bons rendimentos.

Esquema 57: Alquilação de Barbier de íons imínio

R'-X R2NH

HCHOZn H+ R2N=CH2

+ ZnH2O

R2NCH3

R'X / Zn

R2NHCHR'

R'CH2OH(subproduto 1) (subproduto 2)

(produto principal)

R2NHR'+

(subproduto 3)



63

3.3.1 Estudos iniciais

Devido ao grande número de variáveis, das quais não se sabia antecipadamente o

efeito sobre a reação, foi utilizado planejamento fatorial de experimentos116 (Tabela 2). Esta

metodologia permitiu que fossem estudadas simultaneamente as variáveis tempo de reação,

co–solvente, metal e tipo de aldeído em dois níveis. Foi feito, portanto, um planejamento

fatorial 24, que correspondia a 16 experimentos diferentes. Para reduzir o gasto com material e

realizar menor número de experimentos, fez-se um planejamento fracionário. Inicialmente,

foram realizados apenas quatro dos 16 experimentos planejados (Tabela 3).

Tabela 2: Planejamento fatorial 24

Variável Nível(–) (+)

Tempo 6 horas 24 horasCo–solvente Sem co–solvente THF : H2O (1:3)Metal (pó) Sn AlAldeído H2C=O C6H5CHO

Tabela 3: Estudos iniciais

Item Variáveis / nível Rend (%)Tempo (h) Solvente Metal (pó) Aldeído

1 24 − Sn H2C=O 82 6 − Al H2C=O 93 6 − Sn C6H5CHO –4 24 − Al C6H5CHO –5 6 - Sn H2C=O 106 6 THF:H2O Sn H2C=O 307 24 THF:H2O Sn H2C=O 108 24 - Al H2C=O 159 6 THF:H2O Al H2C=O 910 24 THF:H2O Al H2C=O 30

Condições: T = ambiente (~30ºC) ; Solvente: H2O ou THF:H2O (1:3); Tempo = 6 ou 24h V solv. = 2mL.

Os primeiros espectros de RMN 1H destas reações: itens 1 e 2, mostraram que; com o

formaldeído, foi obtido o produto desejado em 8 e 9% de rendimento. Da reação feita com

estanho, observou-se, no espectro de RMN 1H (90 MHz), picos que correspondiam ao

subproduto 1, resultado da alilação de Barbier com formaldeído.

H2C=O +Me2NH2 Cl + + M(pó) (CH3)2N_

+

1,5mmol 1mmol 1mmol 1,5mmol

H2O2mL

Br



64

Com o benzaldeído, não se formou a amina esperada. Observou-se apenas sinais

correspondentes ao álcool homoalílico 1-fenil-3-butenol, resultado da reação de Barbier com

o benzaldeído. Como este aldeído não formou o produto desejado, os demais testes

planejados, não foram feitos. Realizaram-se então os 6 (seis) experimentos restantes

relacionados ao formaldeído, completando, assim, o planejamento fatorial. Não houve sobra

de haleto em nenhuma das reações.

Os resultados da tabela 4 indicam que o efeito do solvente (S) elevou o rendimento em

9,4% em média, e que a interação tempo e metal (TM) elevou o rendimento em 12,4% em

média. Estes resultados foram obtidos a partir de estudo quimiométrico. Como as medidas não

tiveram valor estatístico, o efeito do solvente foi primeiro examinado, por ter sido o maior

valor de efeito de uma variável.

Tabela 4: Resultado do efeito da variáveis estudadas

X Tempo (T) Solvente (S) Metal (M) TS TM SM TSM

15,1 1,1 9,4 1,4 -0,6 12,4 -1,9 8,1



65

3.3.2 Identificação do Produto

Os primeiros espectros de RMN 1H do produto foram obtidos dos experimentos 1-4 da

tabela 3. Os espectros das reações feitas com benzaldeído, indicaram que não houve formação

do produto esperado. Os espectros das reações feitas com formaldeído, itens 1-2, mostraram

sinais em δ = 5,5-6,0 (m, 1Ha); 4,8-5,1 (t, Hb, Hc); 2,0 (s, > 6He, 2Hf, 2Hd) relativos à N,N-

dimetil-3-butenamina,138 produto de homoalilação da dimetilamina. Um dos espectros de

RMN 1H do extrato bruto, mostrado na figura 1, apresenta, além dos picos do produto, o

singleto do cicloexano (δ = 1,32 ppm) [padrão interno], o singleto de um produto não

identificado (O – δ = 2,5 ppm), além de picos laterais de rotação (X – δ = 1,2 ppm e 2,8 ppm).

Figura 1: Espectro de RMN 1H de N,N-dimetil-3-butenamina



66

No espectro de massas do produto, acoplado a CG (figura 2), os picos principais

correspondem ao padrão de fragmentação da N,N-dimetil-3-butenamina. Observa-se no

espectro de massas que a forte intensidade do pico base é decorrente da fragmentação no

átomo de carbono α, característico de aminas ali fáticas não ramificadas nesta posição

(esquema 58). Esta fragmentação também é favorecida pelo rearranjo de Mc Lafferty. O pico

íon molecular quase não aparece no espectro, mas, devido ao sistema “ion trap” do

equipamento usado, o pico M+1 confirma a massa da amina obtida.

Figura 2: Espectro de massas da N,N-dimetil-3-butenamina

M+1 = 100

(CH3)2N

m/z = 58 (pico base)

(CH3)2N+ α

H+

- C3H5

Mc Laff

erty

[C3H6]+

m/z = 42

- C3H6(CH3)2N

H

+

N

H

CH3CH3

+

NC

HHH

CH3

H

H+

Esquema 58: Mecanismo de fragmentação da N,N-dimetil-3-butenamina



67

3.3.3 Efeito de solventes orgânicos com diferentes metais

Foi mostrado nos estudos iniciais que, usando THF como co-solvente, o rendimento da

reação aumentava de 10% para 30%. Devido aos resultados anteriores, foi estudado o efeito

de diversos solventes orgânicos adicionados ao meio reacional. Neste estudo, 0,5mL de co-

solvente foi adicionado a 1,5mL de água. Os seguintes solventes foram então testados: THF,

acetonitrila, benzeno, dioxano. Os resultados entre alumínio e estanho foram comparados para

a dimetilamina e apresentados na tabela 5. As reações foram feitas em 2 horas, prazo no qual

o haleto foi totalmente consumido. Neste estudo utilizou-se outra relação estequiométrica.

Desta forma, pode-se comparar o rendimento em água com o estudo anterior,

simultaneamente ao efeito do co-solvente.

Tabela 5: Efeito dos solventes e metais para dimetilamina

Item Solvente: H2O Rend. %(1:3) Al Sn

1 – 15 102 THF 30 303 Acetonitrila 0 154 Benzeno 19 85 Dioxano 12 0

Zn pó Zn (solv.puro)6 – 35 -7 THF 31 08 Acetonitrila 28 09 Benzeno 20 010 Dioxano 47 011 DMSO 34 3012 DMF 30 3613 Etileno Glicol 17 2014 Metanol 16 26Condições: T = amb.; Solvente: H2O ou solv.:H2O (1:3);Tempo = 2h V solv. = 2mL.

Devido a grande reatividade do íon imínio, foram examinados inicialmente os metais

alumínio e estanho (itens 1-5). Estes metais foram escolhidos, por serem redutores mais

suaves, evitando a redução do íon imínio para metil amina (subproduto 2 - esquema 57). Dos

solventes examinados, todos apresentaram rendimentos baixos. Com THF o rendimento foi

apenas moderado. Devido a estes resultados, decidiu-se então investigar a reação com zinco

em pó (item 6-14). Diferente do que se previa, foi obtido a amina homoalílica, em 35% de


+

2mmol 2mmol 1mmol 2mmol

H2O2mL

Br



68

rendimento, em 2 horas de reação, na ausência de co-solvente (item 6). Este resultado foi a

motivação para se examinar, também com este metal, o efeito de outros solventes visando

aumentar os rendimentos da reação. Assim, o efeito do co-solvente foi examinado para os

metais alumínio, estanho e zinco e o efeito do solvente orgânico puro foi comparado para o

zinco. Com o uso do zinco e dioxano como co-solvente, o produto esperado foi obtido com

47% de rendimento após 2h de agitação (item 10). O resultado obtido com DMSO (item 11),

foi semelhante à reação feita sem co-solvente. Na ausência de água os solventes com baixa

polaridade não formaram produto, mas os solventes polares apróticos apresentaram

rendimentos comparáveis com a reação em água pura.

A introdução de um solvente orgânico no sistema estudado trouxe uma dificuldade

nesta etapa do estudo referente à determinação do rendimento. Como o co-solvente estava

presente no extrato bruto, os sinais correspondentes ao padrão interno e/ou produto final

ficavam sobrepostos pelos sinais do co-solvente. Isto se evidenciava quando o padrão interno

era cicloexano. Para contornar este problema, o anisol (metoxibenzeno) passou a ser usado

como padrão interno. Os sinais do grupo metoxila apresentam deslocamento químico (δ= 3,90

ppm) diferente dos picos correspondentes ao produto e ao co-solvente. A tabela 6, foi

utilizada para correlacionar os principais sinais das substâncias envolvidas nesse sistema.

Tabela 6: Principais sinais de RMN dos componentes da reação144

Solvente δ (ppm) CondiçõesTHF 1,85 3,73 CDCl3 (90 MHz)Acetonitrila 2,00 CDCl3 (300 MHz)Benzeno 7,35 CDCl3 (300 MHz)Dioxano 3,69 CDCl3 (300 MHz)DMSO 2,62 CDCl3 (300 MHz)DMF 2,88-2,97 CDCl3 (90 MHz)Etileno Glicol 3,60-3,70 CDCl3 (90 MHz)Metanol 4,00 CDCl3 (90 MHz)Padrão InternoCicloexano 1,43 CDCl3 (300 MHz)Anisol 3,90 CDCl3 (400 MHz)ReagentesBrometo de alila 3,93 5,15-5,30 CDCl3 (90 MHz)N,N-Dimetilamina 2,05 CDCl3ProdutosN,N-Dimetil -3-butenamina

5,09-4,97 2,06 CDCl3 (300 MHz)



69

Apesar dos bons resultados obtidos utili zando-se THF como co-solvente, com os

metais Al, Sn e Zn, itens 2 e 7 respectivamente, e também com Zn / dioxano (item 10), o

resultado mais confiável foi obtido com Zn / água (item 6), sem uso de co-solvente. Isto

porque, com exceção do DMSO e metanol que, devido à boa miscibil idade em água, não são

extraídos para a fase orgânica, os picos de absorção dos co-solventes interferem nos sinais do

produto como descrito na tabela 6.

O sinal do THF (δ= 1,75 ppm) sobrepõe o sinal do padrão e sinais do haleto de partida

que são utili zados para acompanhar o andamento da reação. Além disso, as bandas laterais do

dioxano sobrepõem o sinal do produto, prejudicando conseqüentemente a determinação do

rendimento. DMF favorece a formação de subprodutos não identificados. Devido a estas

interferências, optou-se por trabalhar sem adição de co-solvente.

3.3.4 Estudo da acidez

Por se tratar de uma reação que envolve equilíbrios ácido-base, o efeito da acidez é

muito importante para protonar a amina secundária, deslocar o equilíbrio para a formação do

íon imínio, facil itar a desidratação do aminol e evitar formação de subprodutos.117 A diferença

de comportamento da reação com diferentes aditivos, não está ligada apenas ao pH. Foi

observado anteriormente que íons imínio com diferentes contra-íons dão produtos diferentes

em reações com alcinos e alilsilanos.118 Foram testados os efeitos de diferentes ácidos

orgânicos e inorgânicos e carbonato de cálcio. (Tabela. 7)

Tabela 7: Estudo da acidez na homoalilação da N,N-dimetilamina

Item Aditi vo Conc. (mmol) pH inicial pH final Rend.(%)1 ---- 4 52 NaH2PO4 8mmol (1g) 1 5 03 H3PO4 1M 0,5mmol (0,5mL) 1 1 04 NaH2PO4

a/K2HPO4b 1:1 (1mL) 6 8 0

5 NaH2PO4a/K2HPO4

b 2:3 (1mL) 8 8 06 CF3COOH 2mmol 1 6 247 HCOOH 2mmol 2 6 258 CH3COOH 2mmol 2 7 439 CH3COOH 4mmol 4 7 3710 HCl 2M 2mmol (2mL) 1 7 3011 CaCO3 1mmol (100mg) 7 7 42

aNaH2PO4(ag) = 8mmol/mL (1g/mL) - bK2HPO4(aq.) = 5,7mmol/mL (1g/mL) Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 2mL; Zinco: pó.


+

2mmol 2mmol 1mmol 2mmol

H2O2mL

Br



70

Tendo a água pura como referência (item 1) a acidez do meio foi modificada por

adição de quantidades conhecidas de diferentes ácidos. Com fosfato básico de sódio, ácido

fosfórico e tampões fosfato, não observou-se a formação do produto (itens 2 - 5). Ácidos

trifluoroacético e fórmico apresentaram rendimentos inferiores (itens 6-7). Dentre os ácidos

orgânicos examinados (item 6 - 9), com 2mmol de ácido acético glacial a reação terminou em

pH neutro e apresentou o melhor rendimento (item 8). O ácido clorídrico também apresentou

resultado moderado e pH final =7. O carbonato de cálcio apresentou rendimentos próximos ao

ácido acético. Porém, nestas duas últimas condições (item 10 e 11), os espectros de RMN 1H

apresentaram mais subprodutos. Quando se usou uma condição de maior acidez, com 4mmol

de ácido acético, a formação de um subproduto tornou-se evidente no espectro de RMN 1H. A

confirmação da formação dos subprodutos será discutida no final deste capítulo. Passou-se a

utilizar 2mmol de ácido acético glacial no meio reacional.

3.3.5 Estequiometria da Reação:

Para contornar a formação de subprodutos, foram estudadas várias relações

estequiométricas entre os componentes da reação modelo, como se vê na tabela 8.

Tabela 8: Variação da estequiometria da reação

Item Me2NH(mmol)

H2C=O(mmol)

Alil Br(mmol)

Zn(mmol)

HOAc(mmol)

Rend.(%)

1 1,5 1,0 1 1,5 0 352 a 2,0 2,0 1 2 2 433 2,5 2,5 1 2,5 1 294 2,5 2,5 1 2,5 2 365 2,5 2,5 1 2,5 4 156 2,5 2,5 1 2 2 307 2,5 2,5 1 3 2 468 2,5 2,5 1 4 2 449b 1 2 2 2,5 2 3210b 0,5 0,5 2 2,5 2 2111b 1 0,5 2 2,5 2 1212 1 1,2 2 2,5 2 45a: reação anterior (tabela 7) b: reação feita sob aquecimento (T = 40-50ºC)Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn pó.

Nos testes iniciais utilizou-se pequeno excesso de amina e também de zinco, em

ausência de ácido acético. Após estudo de acidez no item anterior, o rendimento foi de 43%

H2OBrH2C=O +Me2NH + + Zn pó

HOAc(CH3)2N



71

com 2mmol de ácido acético (item 2). Com maior excesso de amina, formol e zinco, variou-se

a quantidade de ácido acético. Os rendimentos foram mais baixos (itens 3 e 5). Com 2mmol

de HOAc o resultado foi melhor (item 4), confirmando, assim, a quantidade necessária de

ácido acético.

Com a melhor condição de acidez, aumentou-se gradativamente a quantidade de zinco

(itens 6-8 ). Apesar de 3 mmol de zinco levar ao melhor rendimento (item 7), durante a etapa

de extração formava-se emulsão persistente que dificultava a separação.

Usando 2mmol de haleto e aquecendo-se a reação à 40-50ºC, examinou-se a relação

entre a quantidade de amina e formaldeído (item 9-10). Apesar de rendimentos inferiores com

o aquecimento, entre estas três reações, o excesso de formol, item 9, elevou um pouco o

rendimento.

Supondo-se que poderia haver queda de rendimento por volatilização do brometo de

alila, p.e = 50ºC, aumentou-se a quantidade relativa de haleto. A amina passou a ser o

reagente limite (itens 9, 10 e 12). Nesta condição não se observou o sinal correspondente ao

subproduto. Além de ter apresentado rendimento baixo com formol como reagente limite, a

solução de formaldeído não pode ser padrão para determinação de rendimento, porque não se

sabe a sua concentração exata (item 11).

Para utilizar a dimetilamina como reagente limite, foi necessário preparar uma solução

do cloridrato com uma quantidade conhecida de ácido acético e determinar sua concentração

por RMN, usando ácido acético como padrão interno. Isto foi necessário porque como a

amina encontrava-se sob a forma de cloridrato, que por ser higroscópico, dificultava sua

pesagem com precisão. RMN foi utili zado mais uma vez, agora para determinar, a

concentração da solução de cloridrato de dimetilamônio (ver parte experimental). A partir

deste estudo, passou-se a utilizar 1mL do solvente com melhoria no rendimento das reações

de referência.

Após estudados os fatores relacionados com as quantidades dos componentes, para

que a reação apresentasse boa reprodutibilidade nos rendimentos e ausência de subprodutos,

se estabeleceu a melhor relação estequiométrica para este sistema: 1mL de água; 1mmol de

amina; 1,2mmol de formaldeído; 1,5mmol de ácido acético; 2,5 mmol de zinco e 2 horas de

agitação. (item 12).



72

3.3.6 Estudo de outras variáveis

Com a reação otimizada, examinou-se outras variáveis tais como: tempo e temperatura

de reação; granulação e tipo de metal. Nestes próximos estudos, passou-se a utili zar a melhor

relação estequimétrica estabelecida no item anterior.

3.3.6.1 Tempo de Reação

Verificou-se em quantos minutos a reação alcançava seu melhor rendimento. A tabela

9 indicou que, após duas horas de agitação, o rendimento da reação se mantém constante

(item 3-4). Além disso, foi examinado também, se seria necessário algum intervalo de tempo

para a formação do íon imínio, antes de acrescentar o restante dos reagentes. Como se vê na

tabela 9, não foi necessário. Esta condição tornou o método mais prático. Avaliando ainda o

equilíbrio da reação, investigou-se também a velocidade de adição do haleto. Em tese, a

adição lenta do haleto de alila (item 5) permitiria que, após a reação do íon imínio com o

radical alquila, mais amina fosse convertida em íon imínio e participasse da reação. Os

resultados mostraram que isso também não seria necessário, pois esta medida levou apenas a

uma discreta melhora no rendimento.

Tabela 9: Variação do tempo de reação

Item Tempo T. de equilíbrio Rend (%)1 30min — 182 1h — 163 2h — 414 4h — 425 2h 15 min / lenta 376 2h 15 min / rápida 35Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 0,5-4h; V solv. = 1mL; Zn pó.

H2O1mmol 1,2mmol 2mmol 2,5mmol+Me2NH + + Zn pó HOAc

(CH3)2N2mmol

H2C=O Br



73

3.3.6.2 Granulação do metal e temperatura da reação usando zinco e estanho

Apesar de terem sido examinadas as diversas variáveis envolvidas no sistema, os

rendimentos da reação eram ainda moderados. O melhor rendimento era até então de 46%

usando 3mmol de zinco. O grande excesso de zinco, no entanto, levava à formação de

subprodutos, e dificuldades de extração do produto. Para evitar o uso de grande excesso de

zinco, e considerando a alta reatividade do íon imínio, foi feito um estudo comparativo da

granulação do metal, utilizando os metais Zn e Sn nas formas pó e granulado. Nesta parte do

trabalho, fez-se um planejamento fatorial 23, que possibilitou analisar simultaneamente os

efeitos de temperatura da reação, forma de adição do haleto, tipo do metal e sua granulação

em dois níveis, que correspondeu a 8 experimentos (tabela 10).

Este estudo mostrou que com zinco granulado ou em pó, a reação teve rendimentos

iguais (itens 1 e 3). O espectro de RMN 1H da reação com zinco granulado não apresentou

sinais de subprodutos. No entanto, a reação com zinco granulado forma menos óxidos de

zinco, facil itando a etapa de extração.

O aquecimento a 40ºC ou 50ºC, melhorou ligeiramente o rendimento da reação(itens 9

e 10). Acima desta faixa de temperatura, 60ºC, o rendimento diminui, provavelmente por

volatilização de alguns dos componentes da reação, ou do próprio produto. A reação a baixas

temperaturas (0-5 ºC), teve rendimentos mais baixos em todos os casos.

Quando se utili zou estanho, o espectro de RMN 1H não apresentou sinais da amina

terciária e sim cerca de 10% de alilação do formaldeído, o 3-butenol (itens 2 e 4).

Tabela 10: Granulação do metal e temperatura da reação

Item Metal Gran. Temp. (ºC) Rend. (%)1 Zn pó 30 402 Sn pó 30 - (10% )a

3 Zn gran. 30 404 Sn gran. 30 24 (10%)a

5 Zn pó 0-5 156 Sn pó 0-5 07 Zn gran. 0-5 08 Sn gran. 0-5 09 Zn gran. 40 4210 Zn gran. 50 4411 Zn gran. 60 30a)10% de álcool: 3-butenolCondições: T = 0-60ºC.; Solvente: H2O; Tempo = 2h; V solv. = 1mL; Zinco: pó ou gran..



74

3.3.6.3 Aplicabilidade do método com a morfolina

Como a N,N-dimetilbutenamina é uma amina de baixo peso molecular, poderia haver

perdas do produto por volatilização. Desse modo, foram examinadas as variáveis estudadas no

item anterior, para a morfolina. Assim, foram realizados estudos das quantidades de ácido

acético, de formaldeído, e a melhor temperatura para a nova amina (tabela 11).

Tabela 11: Quantidade de ac. acético, formaldeído e temperatura

Item HOAc (mmol) H2C=O (mmol) Temp (º C) Rend. (%)1 1,5 1 30 302 2 1 30 333 3 1 30 254 4 1 30 235 5 1 30 116 2 1 40 397 2 1 50 448 2 1 60 369 2 1,2 50 3910 2 1,5 50 3711 2 1,8 50 361mmol de morfolina; 2mmol de haleto; 2,5mmol de zinco (gran.)Condições: T = 30-60ºC.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL;Zinco: gran.

Inicialmente aumentou-se a quantidade de ácido acético, com 1mmol de formaldeído à

temperatura ambiente. Notava-se que, realizando a reação a 50º C, o rendimento melhorava

para 44% (item 7). Nestas condições o excesso de aldeído não melhorava o rendimento da

reação (item 9-11). A reação feita com a morfolina não apresentou rendimentos melhores que

com a dimetilamina. Mas, como a morfolina pura é líquida, a medida de pequenas

quantidades podia ser feita com mais precisão, em comparação com o cloridrato de

dimetilamina que é higroscópico, como já foi citado anteriormente.

A reação apresentou espectro de RMN sem sinais de subprodutos. A estrutura da 3-

butenilmorfolina, obtida nesta etapa do trabalho, foi confirmada por espectrometria de RMN1H e massas.

O N HH2O

+ + + Zn HOAcNOH2C=O Br



75

3.3.6.4 Efeito do co-solvente com a Morfolina

Estudou-se o efeito do co-solvente para a morfolina. Por se tratar de uma amina de

maior peso molecular, poderia ser necessário a utilização de um co-solvente para melhorar

solubil ização da amina no meio aquoso.

Com o dioxano o rendimento chega a 48%. No entanto, este resultado sofreu

interferência, devido à sobreposição da banda lateral do dioxano com os picos do produto. Por

isso optou-se por continuar trabalhando sem co-solvente.

Tabela 12: Efeito dos co-solventes orgânicos para morfolina

Item Solvente: H2O(1:2)

Rend. (%)

1 – 372 THF 303 Acetonitrila 384 Benzeno 05 Dioxano 486 DMSO 387 DMF 348 Etileno Glicol 279 Metanol 27Condições: T = amb.; Solvente: H2O ousolv.:H2O (1:2); Tempo = 2h V solv. =1mL; Zn gran.

3.3.6.5 Estudo de catalisadores com morfolina

Para estudar a influência de catalisadores na reação, foi utilizada a morfolina, por ter

apresentado melhores resultados em ausência de co-solvente.

Na tentativa de atingir rendimentos satisfatórios, foram estudados os efeitos de

diversos catalisadores sobre esta reação. Para isso, adicionou-se ao meio reacional cerca de 5

mg de diversos catalisadores.

Foram examinados 37 catalisadores disponíveis no laboratório e com características

bem diversas, desde óxidos de metais de transição, ácidos de Lewis, sais inorgânicos, alguns

complexos e inclusive um surfactante, como mostrado na tabela 13. Cinco destes

catalisadores inibiram a reação por completo (item 3-7). 26 catalisadores desta lista

O N HH2O

+ + + Zn HOAcNOH2C=O Br



76

apresentaram rendimentos inferiores à reação de referência, feita em ausência de catalisador

(item 8-31). Os outros 6 apresentaram rendimentos melhores que a reação de referência, (item

34-39). Destes, apenas CuI e CuCl2 apresentaram melhora significativa nos rendimentos da

reação (item 38-39). Com aumento da temperatura para 50° C, houve uma discreta melhora

nos rendimentos.

Tabela 13: Estudo do efeito dos catalisadores

Item Catalisador Solvente Rend.(%)1 H2O 332 H2O / HOAc 473 CrO3 H2O / HOAc -4 RuCl3 H2O / HOAc -5 SDS H2O / HOAc -6 Sm2O3 H2O / HOAc -7 Tl (I) H2O / HOAc -8 Salcomina H2O / HOAc 189 SnCl4 H2O / HOAc 2010 Pb(OAc)2 H2O / HOAc 2411 (PPh)3NiCl2 H2O / HOAc 2412 PtBr4 H2O / HOAc 2813 AgNO3 H2O / HOAc 3014 OsO4 H2O / HOAc 3015 IrBr3 H2O / HOAc 3216 Ru(PPh3)2Cl2 H2O / HOAc 3217 Vit B12 H2O / HOAc 3318 Ce(NH4)2(NO3)3 H2O / HOAc 3419 Fe(SO4)3 H2O / HOAc 3520 RhI3 H2O / HOAc 3521 EuF3 H2O / HOAc 3622 ALIQUAT H2O / HOAc 3823 CoCl2 H2O / HOAc 3824 InCl3 H2O / HOAc 3825 YbCl3 H2O / HOAc 3826 Gd(OAc)2 H2O / HOAc 3927 FeCl3 H2O / HOAc 4028 HgCl2 H2O / HOAc 4129 BiCl3 H2O / HOAc 4230 NiCl2 H2O / HOAc 4431 CrCl3 H2O / HOAc 4532 MnCl2 H2O / HOAc 4633 ReCl3 H2O / HOAc 4634 VdSO4 H2O / HOAc 4935 CdCl2 H2O / HOAc 5036 AgSO4 H2O / HOAc 5237 TiCl4 H2O / HOAc 5638 CuCl2 H2O / HOAc 6339 CuI H2O / HOAc 7240 CuCl2 (50°C) H2O / HOAc 6741 CuI (50°C) H2O / HOAc 76Condições: T = amb.; Solvente: H2O /.:HOAc ; Tempo = 2h V solv. = 1mL;Zinco: gran.


Idália H.S. Estevam Íons Imínio como Eletrófilo –Resultados e Discussão

77

O uso do par Zn/Cu foi essencial para se obter bons rendimentos da reação. Ao se

adicionar zinco metálico à suspensão de iodeto de cobre, forma-se um precipitado preto cuja

composição não se conhece. Esse reagente já foi usado anteriormente em adições conjugadas a

compostos carbonílicos α,β-insaturados,119,120-121 clivagem de epoxialquil haletos,122 abertura

redutiva de 2-(bromometil)aziridinas123 e mais recentemente no acoplamento tipo Wurtz de

haletos orgânicos em água.124

3.3.6.6 Estudo da quantidade de catalisador

Aumentou-se a massa dos melhores catalisadores, visando elevar os rendimentos. Para

ambos os sais de cobre, a massa de 0,1g apresentou os melhores rendimentos. Entre eles porém o

iodeto de cobre I apresentou resultados sempre melhores que o cloreto de cobre II. Após este

estudo, foi acrescentado à metodologia, a adição de 0,1g de iodeto de cobre I.

Tabela 14: Massa de CuI e CuCl2kkk kkkkkkkkkk

Item Massa (mg) Rend. (%)Cu (I) Cu (II)

1 5 72 622 10 76 683 50 76 704 100 78 725 200 70 71Condições: T = amb.; Solvente: H2O;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zinco: gran.

3.3.7 Aplicação do método para diferentes aminas

Tendo encontrado um bom catalisador para o método em estudo, esta condição foi

aplicada para outras aminas secundárias. As aminas cíclicas piperidina e pirrolidina

apresentaram bons rendimentos. As aminas alifáticas, dietilamina, diisopropilamina e

dimetilamina, deram rendimentos menores, provavelmente, devido ao impedimento estérico dos

grupos ligados ao átomo de nitrogênio. Como mostra a tabela 15, à medida que aumenta o

tamanho dos grupos substituintes no nitrogênio da amina, o rendimento cai gradativamente. As

aminas cíclicas são menos impedidas estericamente. O método foi também aplicado para a

benzilamina. Neste caso, o espectro de RMN não era bem definido como os anteriores, e o

cromatograma da amostra apresentava três produtos, cujos espectros de massas indicavam que

ocorrera mono e diali lação do íon imínio intermediário. Resultado semelhante já foi apresentado

por Grieco.125 Metilamina e amônia também foram testadas sem apresentar formação do produto



78

desejado. Os produtos obtidos foram identificados por RMN 1H do extrato bruto e

espectrometria de massas (Ver figuras 3-6).

Tabela 15: Homoalilação de diferentes aminas

Item Amina Rend. (%)1 Dimetilamina 592 Dietilamina 453 Diisopropilamina 204 Pirrolidina 695 Piperidina 786 Morfolina 787 Benzilamina 37Condições: T = amb.; Solvente: H2O;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zinco: gran.



79

Figura 3: Espectros de massas e RMN 1H da N,N-dietil-3-butenamina

(M+1)

(pico base)



80

Figura 4: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-pirrolidina



81

Figura 5: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-piperidina



82

Figura 6: Espectros de RMN 1H e de Massas da N-(3-butenil)-morfolina



83

Nesta etapa do acompanhamento do método por RMN 1H do extrato bruto, era

imprescindível que os sinais de hidrogênio da ligação dupla e do padrão fossem bem definidos e

sem sobreposição. Apenas com a morfolina foi utili zado cicloexano como padrão interno. Com

as outras aminas o padrão utili zado foi o anisol (δ� 1H� �� ão foi escolhido para

contornar a sobreposição dos sinais das aminas (δ� 1H� � �"!�#%$�&'!(�*)�)�+%,.-�/�+0/ 13254�687:9�/;-�25-�75/�<>=?6�4�/(δ@ 1H@ ACBED5F�G�H�H�I%JEK

Após análise por RMN, os extratos brutos foram diluídos e analisados por CG/EM. Nos

espectros de massas das figuras 3-6, os picos de íon molecular ou o pico M+1, e o pico base

foram fundamentais na diferenciação entre as aminas obtidas. O pico do íon molecular nos deu

indicação da amina formada e a fragmentaçãoL αMN O�P"Q*RTSVU.W�XYX[Z]\Y^`_�O�a5Z]b�W%W>Pdc�e5S�Pf�W�g�Z%S�P�h�Xie5\�jkW�h�l�Pque o grupo alila estava ligado ao carbono adjacente ao nitrogênio da amina.

3.3.8 Generalização do método

Para concluir os estudos das aminas secundárias e encontrar uma metodologia única para

diferentes aminas, comparou-se a reação em função da granulação e massa de zinco, quantidade

de ácido acético e de iodeto de cobre (catalisador-CuI). Utilizaram-se as diversas aminas cíclicas

estudadas, por terem apresentado melhores resultados que as aminas alicíclicas.

3.3.8.1 Quantidade de ácido acético

A quantidade de ácido acético foi aumentada gradativamente (tabela 16). O melhor

rendimento foi alcançado com 2 mmol de ácido acético para as duas aminas. O aumento da

acidez levou a uma forte redução nos rendimentos, reforçando assim, a relevância desta condição

para o bom rendimento da reação.

Tabela 16: Quantidade de ácido acético em mmol

1 R2NH + 1,2 H2C=O + 2 CH2=CH-CH2-Br + 2,5 Zn/0,5 CuI m R2NCH2R’

Item HOAc(mmol) Rend.(%)Piperidina Pirrolidina

1 0,5 40 392 1 47 363 2 50 454 3 33 36Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2hV solv. = 1mL; Zn gran.



84

3.3.8.2 Massa de iodeto de cobre I

Tendo começado a usar 0,5mmol de CuI com bons resultados, resolveu-se avaliar o efeito

da quantidade de catalisador em função da massa de CuI. Usando 2mmol de ácido acético e

2mmol de Zn, aumentou-se gradativamente a massa de CuI. O teste foi feito para a piperidina.

Com 0,1g de CuI a reação teve rendimento de 60%. Este valor se manteve mesmo com o

aumento da massa para 0,2g.

Tabela 17: Massa de CuI

Item CuI (mg) Rend. (%)1 5 512 10 513 50 394 100 605 200 602,5mmol Zn = granulado ; HOAc = 2mmol ;Amina: piperidina Haleto: Alil-Br

3.3.8.3 Estudo da granulação do zinco e quantidade de ácido acético

Quanto à acidez, os melhores rendimentos foram sempre obtidos com 2mmol de ácido

acético. Quanto a granulação, zinco granulado apresentou bons rendimentos para todas as

aminas, mas, excepcionalmente, com o zinco em pó a alil ação da pirrolidina chega a 84%. Neste

estudo pode-se comparar o efeito da acidez em relação a duas formas de granulação do metal, e

não se observou influência de uma das variáveis em relação a outra.

Ao aplicar-se as condições estabelecidas no item anterior, foram obtidas aminas

homoalílicas com rendimentos bons, acima de 60%. Devido a rapidez, facil idade operacional e

rendimentos, esta nova metodologia apresenta vantagens em relação aos métodos

tradicionalmente aplicados para obtenção de aminas homoalílicas.

Tabela 18: Relação granulação do Zn e quantidade de ácido acético

Rend (%)Item Zn (Gran./pó) HOAc(mmol)Piperidina Pirrolidina

1 Gran. 1 60 422 Pó 1 75 423 Gran. 2 78 694 Pó 2 72 84 Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL.



85

3.3.9 Aplicação do método para diferentes haletos alílicos

Quando se utili zou um haleto alílico maior que o brometo de alila, ocorreu o ataque α e γ.

Com isto a reação formou dois isômeros α (Z e E) e um par de enantiômeros γ, como se vê no

esquema 59. O método foi aplicado para brometo e cloreto de crotila. O rendimento dos

isômeros foi determinado através do espectro de RMN do extrato bruto.

O extrato bruto desta reação foi também analisado por CG/EM. O fragmento de

cromatograma na figura 7 mostrou quatro picos distintos. A análise por espectrometria de massas

mostrou que o primeiro pico correspondia ao anisol e os outros três apresentaram espectros de

massas idênticos, impedindo a diferenciação entre os isômeros por esta técnica.

Esquema 59: Rearr anjo alílico – formação de três isômeros estruturais

Espectros de Massa dos três isômeros

I1 = 16’54” : 140 (M+1, 55%); 85 (17%); 84 (100%); 42 (7%)

I2 = 18’25” : 140 (M+1, 56%); 85 (28%); 84 (100%); 42 (7%)

I3 = 18’38” : 140 (M+1, 57%); 85 (21%); 84 (100%); 42 (6%)

A quantidade relativa dos isômeros foi I1 = 51% ; I2 = 38% e I3 =

11%. Este valor foi obtido a partir da soma da integração dos três

picos. Devido a proximidade entre os picos, I2 e I3 correspondiam aos

isômeros α (Z e E) e o pico mais afastado I1 ao isômero γ.

Figura 7: Cromatograma com três isômeros homoalílicos

N H + HCHO + Br N + N

isômero α (cis e trans) isômero γ

*

1mmol1,2 mmol

1,5 mmol

2 mmol HOAc2,5 mmol Zn0,5 mmol de CuI



86

3.3.10 Aplicação do método para diferentes haletos de alquila saturados

Diferente da alilação de Barbier, poucos exemplos são encontrados na literatura sobre a

alquilação de Barbier em meio aquoso. Katritzky139 realizou alquilação de

(alquilamino)benzotriazois, prováveis percursores de íons imínio, com haletos de metila além

dos já usuais haletos de alila, crotila e benzila. Luche114 também conseguiu utilizar haletos de

butila, iso-propila, t-butila e outros haletos,115 em adição conjugada a compostos carbonílicos

α,β-insaturados, com a catálise de iodeto de cobre e etanol como co-solvente. Apenas

recentemente, Li126 e colaboradores apresentaram um método de alquilação de Barbier de

derivados de benzaldeídos com haletos secundários usando o par Zn/CuI/InCl, em meio aquoso.

Nesta etapa, foi estudada a reação da morfolina e pirrolidina com os iodetos de metila,

etila, isopropila, brometo de t-butila, e também brometo e cloreto de benzila. Como se vê na

tabela 19, os rendimentos iniciais não foram bons mas, para um teste, eram animadores.

Indicavam que otimizando as condições de trabalho poderia se elevar o rendimento. Foram

comparados iodeto e brometo de t-butila. O brometo apresenta melhores resultados, pois o iodeto

de t-butila se decompõe rapidamente, sem formar o produto. A reatividade do brometo terciário é

suficiente para que a reação ocorra. Quanto aos haletos primários e secundários, os brometos são

menos reativos que os iodetos e não apresentaram produtos em suas reações. Apesar de serem

muito reativos, haletos de benzila não formaram produtos. Provavelmente devido a sua baixa

solubil idade em água.

Tabela 19: Alquilação de aminas por haletos saturados

Item Haleto Rend.(%)/AminaMorfolina Pirrolidina

1 Me-I 11% 17%2 Et-I 36% –3 i Pr-I 40% 24%4 t-Bu-Br 24% 21%5 Bn-Br – –6 Bn-Cl – –Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2hV solv. = 1mL; Zn gran.

2mmol HOAc+ ZnR X

R'-X = MeI ; iPrI ; tBuBr ; EtI ; BnBr ; BnCl.

CuI

1mmol 1,2mmol 2mmol 2,5mmol

R2N H + H2C=O + ' R2N CH2R'+

0,5mmolH2O



87

3.3.10.1 Efeito dos catalisadores com haletos saturados

Como a adição de iodeto de cobre tem sido indispensável para este método, nesta etapa

do estudo, verificou-se apenas a melhor quantidade de iodeto de cobre para alquilação da

pirrolidina com os iodetos de metila e isopropila. Usando as condições descritas na tabela 19,

confirmou-se que 0,1g de CuI, melhorava o rendimento da reação mesmo com o iodeto de metila

que apresentara os menores rendimentos. O catalisador elevou o rendimento da reação com

iodeto de isopropila para 50% que é um rendimento animador em se tratando de haletos

saturados.

Tabela 20: Efeito de catalisadores com haletos saturados

Item Haletos Catalisador Rend. (%)1 Me-I s/ cat 72 Me-I 50 mg CuI 163 Me-I 100 mg CuI 224 iPr-I s/ cat 195 iPr-I 50 mg CuI 246 iPr-I 100 mg CuI 507 iPr-I 200 mg CuI 47Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h Vsolv. = 1mL; Zn gran..

3.3.10.2 Efeito de co-solvente orgânico com haletos saturados

Usando 0,1g de CuI, que é a melhor condição até o momento, observou-se o efeito de

diversos co-solventes orgânicos por adição de 0,5mL de solvente orgânico a 1mL de água.

Examinou-se este efeito para reações de iodeto de isopropila e iodeto de etila com pirrolidina,

dimetilamina e morfolina perfazendo quatro diferentes produtos. (tabela 21)

Após este estudo, aumentou-se gradativamente a quantidade relativa de solvente orgânico

no meio reacional, com vistas a melhorar a miscibilidade dos haletos no meio aquoso.(tabela 22)

Usou-se a reação da morfolina e iodeto de etila. Os solventes dioxano e DMSO apresentaram os

melhores rendimentos no estudo anterior. Vê-se na tabela 22 que a relação 7:3 (item 2 e 6)

apresentou bons resultados para ambos os solventes. No entanto, na etapa de extração, o DMSO

permanece na fase aquosa, facil itando o processo de purificação do produto final. O dioxano, por

outro lado, apresenta banda lateral intensa no espectro de RMN 1H, que interfere na correta

integração do sinal do produto.



88

Tabela 21: Estudo do efeito de co-solventes orgâncios

Item Solvente : H2O (1:2) Rend. (%)HaletosPirrolodina

1 Etileno Glicol i-Pr-I 772 Metanol i-Pr-I 643 Dioxano i-Pr-I 774 Acetonitrila i-Pr-I 545 THF i-Pr-I –

Dimetilamina6 Etileno Glicol i-Pr-I 447 Metanol i-Pr-I 358 Dioxano i-Pr-I 649 Acetonitrila i-Pr-I 3510 THF i-Pr-I 33

Pirrolidina11 Etileno Glicol Et-I 4012 Metanol Et-I 2013 Dioxano Et-I 4414 DMF Et-I 4015 DMSO Et-I 39

Morfolina16 Etileno Glicol Et-I 3817 Metanol Et-I 3318 Dioxano Et-I 4819 DMF Et-I 3520 DMSO Et-I 35Condições: T = amb.; Solvente: Solv.:H2O (1:2);Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.

Tabela 22: Efeito do aumento da proporção de solvente no meio reacional

Item Solvente Relação Rend. (%)Solv: H2O Morfolina

1 Dioxano 5:5 632 Dioxano 7:3 803 Dioxano 8:2 604 Dioxano 9:1 53

5 DMSO 5:5 526 DMSO 7:3 617 DMSO 8:2 528 DMSO 9:1 42

3.3.10.3 Aumento da Quantidade Relativa de Haleto

Utilizando como solvente 2mL de uma mistura DMSO:H2O (7:3), a estequiometria da

reação voltou a ser examinada, aumentando-se a quantidade relativa de haleto na reação. Esta

alternativa pode ser aplicada em casos de aminas de difícil obtenção ou de alto custo. Utili zou-se



89

para isto apenas 0,5 mmol de amina para 2mmol de haleto. Como mostra a tabela 23, os

rendimentos da reação aumentaram com esta nova condição. No entanto, a condição I já

apresentava bons rendimentos com o 2-iodo-propano. Logo, ao se trabalhar com haletos de

difícil obtenção, alto custo ou alta toxidade, pode-se alternativamente utili zar menor quantidade

de haleto.

Tabela 23: Aumento da quantidade de haleto

Condição I: 1 R2NH + 1,2 H2C=O + 2 R’-X + 2,5 Zn/0,5 CuI n R2NCH2R’

Condição II: 0,5 R2NH + 0,8 H2C=O + 2 R’-X + 2,5 Zn/0,5 CuI n R2NCH2R’

Item Amina Haleto Rend.(%)/ Cond.Cond. I Cond. II

1 Dimetilamina t-But-I 32 602 Piperidina t-But-I 39 673 Piperidina i-Pr-I 90 1004 Pirrolidina Et-I 50 525 Pirrolidina Me-I 24 47Condições: T = amb.; Solvente: H2O:DMSO (7:3); 2mmol de HOAc;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.



90

3.3.11 Formação de subprodutos na reação

3.3.11.1 N-alilação da amina em excesso de ácido acético

Durante o estudo da acidez, quando se aumentou a quantidade de ácido acético para

4mmol, surgiu no espectro de RMN 1H, um dubleto com δ = 2,9 ppm que não correspondia ao

produto desejado (figura 8a). Para esclarecer o fato, examinou-se o espectro para uma reação

controle feita em ausência de zinco. O espectro do produto obtido com 4mmol de ácido acético

(figura 8a) era semelhante ao espectro formado em ausência de zinco (figura 8b). Devido às

semelhanças estruturais, este era o único sinal no espectro de RMN 1H, que diferenciava bem os

dois produtos. Os espectros de RMN 1H do subproduto concordavam com os dados da

dimetilalilamina encontrados em bibliotecas de espectros de RMN.127

Os produtos da reação com 4mmol de ácido acético foram separados por cromatografia

gasosa acoplada a um espectrômetro de massas (CG-EM). Foi obtido o espectro de massas do

produto esperado (figura 1) e deste subproduto (figura 9). O espectro de massas obtido na

literatura,128 coincidia com o espectro de massas de dimetilali lamina obtido experimentalmente.

Isto confirmou a N-alilação da dimetilamina em meio ácido.

Entre as reações controle, foi feita uma segunda extração da fase aquosa com clorofórmio

e apenas se observou sinal do solvente no espectro de RMN 1H. Esta medida foi feita para se

verificar se a primeira etapa de extração era suficiente para extrair todo o produto, ou se havia

formação de algum subproduto mais polar que não teria sido extraído pelo CCl4.



91

Figura 8: Comparação entre espectros de RMN com e sem zinco

a)

b)



92

Figura 9: Comparação dos espectros de massas da N,N-dimetilali lamina



93

3.3.11.2 N-metilação de aminas secundárias

Durante a purificação da N-neopentilmorfolina, observou-se no espectro de RMN 1H, o

desaparecimento do singleto δ = 1,12 ppm de integração 9H, correspondente ao grupo t-butila, e

aumento da integração de outro singleto δ = 2,29 ppm de 2H para 3H, correspondente ao grupo

N-metila (Figura 10). Confirmou-se por RMN 13C se tratar da N-metilmorfolina. Estes dados

indicaram que durante a reação formava-se também produtos de N-metilação de aminas

secundárias. Para confirmar a possibilidade de N-metilação redutiva do íon imínio, foram feitas

reações controle em ausência de haleto.

Figura 10: Espectros de RMN 1H de neopentilmorfolina e metilmorfolina



94

A aminação redutiva de aldeídos e cetonas, tem sido feita usualmente, por hidrogenação

catalítica da dupla C=N (Esquema 60).129 O outro método muito aplicado é a redução de iminas,

por boridretos, tais como: cianoboridreto de sódio, triacetoxiboridreto de sódio ou boridreto de

sódio.130

R

O

COOH + BnNH2R

NHBn

COOH

H2

[Rh(P-P* )]+ - cat

R = PhCH2; Me; Me3CCH2 79-99%

*

R

O

Ar+

Ar

R

NH2Ar N Ar

R R

H

1) Ti(Oi-Pr)4 / sem solv.

2) H2, 1atm, Pd/C

R = Me; Et Ar = Ph; 1-naftila; 2-naftila

* * *

Esquema 60: Aminação redutiva por hidrogenação catalítica

Os exemplos do uso do zinco em aminação redutiva de aldeídos e cetonas utilizam

hidretos de metal que são sensíveis e devem ser manipulados em solvente seco e gás inerte. No

caso da hidrogenação, a reação deve ser feita com catalisadores caros, em um solvente anidro,

sob alta pressão.

Sabe-se da literatura que o zinco é importante redutor na reação de Clemensen.131 Esta

reação consiste na redução de aldeídos e cetonas com amalgama de zinco em HCl aquoso.132

Tsukinoki,133 apresentou um conveniente método para redução de iminas usando zinco em pó em

água. Neste exemplo, a redução foi feita com zinco em solução aquosa 5% de NaOH sob

temperatura e pressão ambiente. Formava-se uma diamina como subproduto quando R2 = H.

Com o grupo fenila no lugar do hidrogênio, não houve formação do subproduto (esquema 61).

C N R3R1

R2C N R3

R1

R2H H

C

N

R3

R2

R1

C

N

R3

R2

R1

+ ZnNaOH 5%(aq.)

HHR1 = R2 = Ph ; R3 = Ph 79% 0%

Esquema 61: Redução de iminas com Zn em NaOH (aq.)



95

Utilizaram-se quatro aminas secundárias com formaldeído em ácido acético, com zinco,

sem adição de haleto orgânico (tabela 24). Como imaginava-se, o zinco promoveu a formação de

N-metilaminas a partir do íon imínio gerado sob as condições desenvolvidas neste trabalho, em

bons rendimentos, sem formar subprodutos. Os compostos foram identificados por RMN dos

extratos brutos, como se vê na figura 69, para a N-metilação da morfolina.

Tabela 24: N-metilação de aminas secundárias

Item Amina Rend. (%)1 Dietilamina 532 Pirrolidina 633 Piperidina 534 Morfolina 50Condições: T = amb.; Solvente: H2O;Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.

3.3.11.3 Formação de álcool homoalílico com formaldeído e benzaldeído

Apesar dos baixos rendimentos com formaldeído em presença de estanho e nenhuma

amina formada com benzaldeído nos estudos iniciais (cap. 3.3.1), os espectros de RMN 1H

90MHz destas reações indicaram que houve formação dos álcoois homoalílicos. O formaldeído

levou ao 3-butenol-1. O surgimento de um tripleto δ = 3,7 ppm coincide com o deslocamento de

δ = 3,65 ppm no espectro de RMN 1H 400MHz em CDCl3 fornecido por SDBS.128 Esta

ocorrência foi recentemente apresentada na SBQ-2004.134 Comparando o espectro de RMN 1H

obtido a partir do benzaldeído vê-se que todos os deslocamentos conferem com o espectro de

RMN 1H do 1-fenil-3-butenol-1 fornecido por SDBS.128 Este produto já havia sido obtido pela

alilação de Barbier de benzaldeído, promovida por estanho.135

O acompanhamento da formação dos subprodutos permitiu que se conhecesse melhor o

espectro de RMN 1H dos extratos brutos destas reações. Despertou o interesse para que se

examinasse a aplicação do estanho para a homologação de um carbono com haletos alílicos e

indicou que condições de forte acidez deveriam ser evitadas, para a obtenção de aminas

terciárias.

1 mmol 1,2 mmol 2 mmol 2 mmolR2NH + HCHO + Zn + CuI R2NCH3

HOAc

0,5 mmol



96

3.3.12 Proposta de Mecanismo

Foram feitos alguns experimentos com o objetivo de buscar evidências que indicassem

qual seria o mecanismo mais provável. Além de examinar a influência de inibidores radicalares

como BHT e galvinoxyl, e iniciadores radicalares, como oxigênio e peróxido de benzoíla, foi

investigada a formação do íon imínio por RMN 1H, à temperatura ambiente. Os espectros não

mostraram nenhum sinal de formação do íon imínio. Imagina-se que a interconversão íon imínio

a amina de partida, seja tão rápida a temperatura ambiente que o método não diferencia o pico do

íon imínio.

Como mostra a tabela 25, peróxido de benzoíla inibiu completamente a reação. Retirar

oxigênio por borbulhamento de argônio também inibiu a reação. Com inibidores radicalares a

reação teve rendimentos mais baixos que a reação otimizada, e o excesso de oxigênio reduz

muito o rendimento. A presença do catalisador na reação com oxigênio aumenta o rendimento

para 22%, mas este é ainda muito inferior ao rendimento da reação otimizada.

Tabela 25: Investigação sobre o mecanismo da reação

1 R2NH + 1,2 H2C=O + 2 R’-X + 2,5 Zn o R2NCH2R’

Item Catalisador Rend. (%)1 Peróxido de benzoila 02 Borbulhar Argônio 03 Galvinoxyla (0,05g) 54 BHTb (0,05g) 245 Borbulhar oxigênio 56 Borbulhar oxigênio / CuI 22

a 2,6-di-tert-butyl-alpha-(3,5-di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadiene-1-ylidene)-p-tolyloxy b 2,6-diterbutil-4-metilfenol Condições: T = amb.; Solvente: H2O; Tempo = 2h V solv. = 1mL; Zn gran.

Apesar de não estar comprovado experimentalmente, julga-se que o mecanismo radicalar

é o caminho mais provável para esta reação. Luche136 e Blanchard120 sugeriram a formação de

radical alquila quando usaram o mesmo sistema bimetálico Zn/Cu. A formação de um cátion-

radical foi sugerida por Clerici137 em adição de radicais a íons acetilimínio em meio aquoso.

Baseado também na formação dos subprodutos, discutidos durante o desenvolvimento do

método, o esquema 72 mostra o mecanismo proposto para esta reação. Este mecanismo envolve

duas etapas de transferência de um elétron, com formação de um intermediário cátion/radical. A



97

complexidade deste método está na possibil idade de se formar produtos diferentes durante a

reação. Devido a boa reatividade do íon imínio em relação ao formaldeído, formam-se os

produtos de homoalilação com rendimentos satisfatórios e sem traços de subprodutos, na maioria

dos casos

Esquema 62: Provável mecanismo para reação de Barbier com íon imínio como eletrófi lo

R'X + R2NH R2NR'

Zn / CuIH2O

R' R2N CH2

H+ HCHO R'XZn/Cu+

H+ Zn

R2N CH3

+

(subproduto 3)

(subproduto 1)

R'CH2OH(subproduto 2)

R2N CH2

R'

+

Zn

R2N CH2

R'



98

3.3.13 Purificação e caracterização dos produtos obtidos.

As aminas foram isoladas do extrato bruto por precipitação sob a forma de picrato em

clorofórmio. Após filtração, o picrato foi recristalizado em etanol. As amostras puras e secas

foram então analisadas por RMN 1H, RMN 13C. Os resultados foram comparados com os dados

da literatura e apresentados nas tabelas 26 a 28. Alguns espectros foram obtidos com as aminas

sob a forma de picrato e outros com a amina livre. As condições estão descritas nas tabelas. Das

16 (dezesseis) aminas sintetizadas pelo novo método, foram encontrados dados na literatura dos

espectros de RMN 1H de apenas 12 (doze). Os espectros de RMN 13C e massas foram obtidos de

algumas aminas apenas para reforçar a caracterização dos produtos. Além do número de registro

no CAS que comprova que estes compostos já são conhecidos, foram acrescentados nomes de

algumas aminas que são encontrados no cátalogo da ACS (Chemical Abstracts).

As semelhanças entre os espectros obtidos nesse trabalho, e aqueles anteriormente

publicados na literatura, são muito grandes, e acabam por confirmar as estruturas das aminas

obtidas pelo novo método. Os espectros de RMN 1H feitos em diferentes condições, têm

deslocamentos diferentes. As aminas obtidas sob a forma de picrato apresentam espectros

deslocados para campos mais baixos. No entanto, quando comparados os espectros obtidos com

as aminas livres no mesmo solvente, constata-se que se trata de produtos idênticos.

R2NH-CH2R' R'-X / Zn 6a - 6d

7a-d - 10a-d51 - 4

H3O / CuI+

+H2C=O+R2NH2

R’-X = 6a. AlilBr, 6b. EtI, 6c. iPrI 6d. tBuBr.

Esquema 63: Obtenção de aminas terciárias por reação de Barbier em meio aquoso

Prod. (RX =Amina (R = )

AlilBr (6a) EtI (6b) iPrI (6c) tBuBr (6d)

dimetilamina (1) 7a 7b 7c 7d

pirr olidina (2) 8a 8b 8c 8d

piperidina (3) 9a 9b 9c 9d

mor folina (4) 10a 10b 10c 10d

Rea

ções

de

Bar

bier

em

Mei

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quos

o co

m Ío

ns Im

ínio

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iazô

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s Im

ínio

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Dis

cuss

ão

99

Tab

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26:

Dad

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H);

5,2

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16 (m

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3,02

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H);

2,86

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H)

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picr

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pir

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5,81

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H);

5,0

9-4,

97 (m

,2H

); 2

,25-

2,10

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H);

2,0

6 (s

, 6H

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ina

livr

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3-bu

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9-5,

76 (m

, 1H

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,12-

4,98

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H);

2,5

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50 (m

, 6H

);2,

33-2

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H);

1,8

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76 (m

, 4H

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(am

ina

livr

e;C

DC

l 3).

5,90

-5,7

6 (m

, 1H

); 5

,10-

4,95

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H);

2,5

7-2,

48 (m

,6H

); 2

,35-

2,25

(m,

2H);

1,8

5-1,

75 (m

, 4H

) –

(am

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livr

e; C

DC

l 3; 3

00 M

Hz)

.139

N-(

3-bu

teni

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orfo

lina

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15-9

6-5]

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78-5

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(m, 1

H);

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14 (m

, 2H

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3,98

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H);

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, 2H

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2,59

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H)

- (p

icra

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DC

l 3).

6,05

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, 1H

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, 4H

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2,05

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6] (

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1 (m

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, 2H

); 0

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0,85

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H )

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picr

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pir

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); 2

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H);

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H),

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,6H

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CD

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MH

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H);

3,1

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, 4H

); 1

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1,67

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0,8

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7,2

Hz,

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CD

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6Hz,

6H

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H);

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6H

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143

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102

3.4 Conclusões e perspectivas

Após otimização do método foram preparadas aminas terciárias com 60% - 80% de

rendimento em 2 horas de reação em meio aquoso usando brometo de alila e outros haletos

saturados, a exemplo de: iodeto de isopropila e brometo de t-butila. O método apresenta boa

reprodutibil idade, bons rendimentos, e ausência de subprodutos na maioria dos casos. No

espectro da reação observa-se apenas sinais do produto de do padrão interno.

Apesar de apresentarem cheiro desagradável, como bases livres, as aminas obtidas

podem ser purificadas sob a forma de picratos, sem apresentar cheiro forte.

É indispensável o uso de tubos de ensaio de fundo chato, para garantir uma mistura

eficiente do sistema heterogêneo.

A técnica de RMN 1H associada a padrões internos adequados e compostos orgânicos

pouco complexos, pode ser adequadamente aplicada para o acompanhamento do rendimento

das reações. Além disso, os espectros de RMN 1H do extrato bruto permitiram observar a

formação de subprodutos das reações e consumo de haleto de partida. Está técnica é muito útil

quando se trabalha em escala micro e semi-micro.

Trabalhar com reações em pequena escala, reduz o gasto com reagentes, com

solventes e diminui a quantidade de rejeitos de reação.

O planejamento fatorial de experimentos agiliza a coleta de dados, uniformiza os

intervalos estudados por diferentes variáveis ao longo da pesquisa.

O efeito hidrofóbico do solvente se evidencia quando aumenta-se a cadeia carbônica

nos substratos. Com haleto de alila não foi necessário o uso de co-solvente orgânico.

A acidez do meio é um fator relevante para controlar a formação de subprodutos de

alquilação da amina.

Para aumentar o espectro de ação do método, existe a necessidade de se utilizar

aldeídos diferentes do formaldeído. Nas reações de Diels-Alder, Waldman utilizou

benzaldeídos e seus derivados. Apesar do benzaldeído não ter apresentado resultados quando

examinado, este aspecto deverá ser investigado no futuro.

4 SAIS DE DIAZÔNIO COMO ELETRÓFILO


Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo

105

4. SAIS DE DIAZÔNIO COMO ELETRÓFILO

Devido a sua alta reatividade, os sais de diazônio são importantes intermediários em

Química orgânica. Através de reações simples, pode-se substituir um grupo amino por

haletos, cianeto e hidroxila (reação de Sandmeyer). Reações de Meerwein, Pschorr, Gomberg

levam à formação de ligações carbono-carbono.24

Além de reações de substituição de N2, os sais de diazônio costumam realizar azo

acoplamento com anéis aromáticos ativados por substituintes doadores de elétrons (esquema

64). Os azo compostos são coloridos em sua maioria e o acoplamento azo é um método

industrialmente utilizado na produção de corantes.

OH

+

N N +

_Cl

OH

N NH3O

+

0-5º C

90-100%

Esquema 64: Azo acoplamento de sal de diazônio

Alguns produtos de acoplamento foram obtidos a partir da reação de compostos

organometálicos com sais de diazônio.25,26 A reação de cloreto de p-clorofenilzinco com

tetrafluorborato de benzenodiazônio formou o p-cloroazobenzeno em 35% de rendimento.25



106

Em trabalho posterior, Curtin26 utilizou reagentes de diarilzinco com tetrafluorborato

de benzenodiazônio e obteve azo-compostos em rendimento quantitativo. A partir do cloreto

de t-butilzinco ele preparou o azo-composto correspondente em 97% de rendimento (esquema

65).

p-XC6H4N N+

+ (C6H5)2Zn p-XC6H4N N C6H5

X = H , NO2 , Cl , CH3O

éter(seco) 0º C

99%

2 (CH3)3CMgCl + ZnBr2 [(CH3)3C]2Zn

C6H5N2+

(CH3)3CN NC6H5

97%

p-ClC6H4 ZnCl + C6H5 p-ClC6H4N N C6H5éter

35 %N N BF4+

Esquema 65: Reação de sais de diazônio com compostos organometálicos

Na halogenação de sais de diazônio, a reação de Sandmeyer, uma solução aquosa de

sal de diazônio é adicionada a uma solução de cloreto de cobre (I) em ácido clorídrico. O

CuCl doa um elétron para o sal de diazônio levando à formação de cloreto de cobre (II) e

evolução de nitrogênio. O radical arila abstrai um átomo de cloro do cloreto cúprico para

formar o produto clorado correspondente (Esquema 66). O brometo e cianeto cuproso

formam, assim, os seus respectivos produtos de substituição. Oddo27 obteve resultados

semelhantes usando uma mistura de cobre e zinco (Esquema 67). Iodobenzeno foi formado a

partir de iodeto de metila e cloreto de benzenodiazônio. Os produtos clorados e bromados

foram obtidos a partir de clorofórmio e bromofórmio, respectivamente. Enquanto as

halogenações de Oddo apresentavam rendimentos de 22%, as reações de Sandmeyer têm

rendimentos de até 58%.

C6H5N2+ + CuCl C6H5 + CuCl2 + N2

C6H5 + CuCl2 C6H5Cl + CuCl

Esquema 66: Reação de Sandmeyer



107

X = Cl , Br

C6H5N2+ + HCX3 (CH3I) Zn / Cu

C6H5X (I)22%

[Oddo]

Esquema 67: Halogenação de sais de diazônio por Oddo

A reação de Gomberg, leva à formação de compostos biarílicos a partir de sais de

diazônio. O tratamento do sal de diazônio com solução aquosa alcalina forma um

diazohidróxido, que se decompõe em radical arila, com liberação de gás nitrogênio. O radical

arila reage com arenos e forma o produto biarílico (Esquema 68).

A reação que tem nos despertado maior interesse, no entanto, é a reação de

Meerwein,28 devido à formação de novos alquilbenzenos (Esquema 69). A reação consiste na

arilação, catalisada por cloreto de cobre(I), de olefinas ativadas por grupos retiradores de

elétrons, tais como: ciano, arila, vinila, etinila ou haletos. Esta é uma reação radicalar, onde o

radical arila ataca um alqueno, levando a um novo radical e resultando na formação do

derivado halogenado e de um alquenilareno.24 O mecanismo de eliminação ainda não está

definido.

ArN2 + OH -

ArN=NOH

ArN=NOH Ar + N2 + OH

Ar + Ar'H- 1e-

+

Ar - Ar' + H

Esquema 68: Reação de Gomberg

+

N2 +

Cl- CuCl

+ YY

YYCuCl2 Y

Cl

Esquema 69: Reação de Meerwein



108

4.1. Reação de Heck

O alquenilareno pode ser alternativamente obtido pela reação de Heck. Arilação de

olefinas por benzeno em presença de acetato de paládio e ácido acético foi descoberta por

Danno29-30

31 e Heck,32 simultaneamente. Nos trabalhos de Danno, o acetato de paládio atuava

coordenando o composto aromático e a olefina (Esquema 70). O paládio era depois reduzido a

paládio metálico. Nestas reações, os rendimentos não foram superiores a 26% e podiam se

formar isômeros Z e E além do produto de acetoxilação (Esquema 71).

O solvente mais utilizado é acetonitrila, pois dissolve bem os sais de paládio.33,34 Esta

reação permite realizar arilação de olefinas,32 alilação de compostos aromáticos35 e arilação de

álcoois alílicos.33

PdAcO OAc

CCH

Esquema 70: Função do catalisador de paládio na reação de Danno

X

+ +

H

Pd(OAc)2AcOH

Ph

+

OAc

+

Ph

+ Pd(0)

26%

X = H; CH3, C2H5, Cl, NO2

Olefinas: propeno, 1-buteno, cis e trans 2-buteno, 1,3-butadieno, estilbenos, acrilonitrila, acetato de vinila eetil vinil éter.

Esquema 71: Formação de Subprodutos na reação de Danno



109

Na arilação de Heck, o reagente de arilpaládio, agente arilante, é preparado in situ pela

reação do composto de arilestanho, arilchumbo ou arilmercúrico com sal de paládio como

catalisador (Esquema 72).32,35

ArHgX + PdX2 ArPdX + HgX2

ArCH2CHCH2X ArCH2CH=CH2 + PdX2

PdX

ArPdX + CH2=CHCH2X ArCH2CHCH2X

PdX

X = haleto 80%

Esquema 72: Arilação de Heck

4.2. Reação de Heck com Sal de Diazônio

Considerando que as anilinas, são mais baratas que os haletos de arila, Kikukawa e

colaboradores têm utilizado a reação de Heck para fazer uma série de alquilações de sais de

diazônio catalisadas por paládio.36-39 Em um dos seus primeiros trabalhos,36 o autor

apresentou a arilação de olefinas por sais de arenodiazônio, catalisadas por Pd(0), em

acetonitrila/água (Esquema 73). O paládio zero foi gerado in situ através da redução de

cloreto de paládio por acetato ou formato de sódio. O uso do paládio como catalisador

apresenta as seguintes vantagens em relação a outros catalisadores: utiliza-se apenas uma

quantidade catalítica de metal; diversos sais de diazônio podem ser usados; os compostos de

paládio são menos tóxicos que os compostos de arilmercúrio e a posição de entrada dos

substituintes nos produtos arilados é bem definida.36,37

ArC C +R N2Cl + PdCl2 Ar - Pd - X

CH CPd(0) + HX

+ _CH3COONa

R = H; CH3; NO2; Cl; CH3O

Olefinas = estireno, ciclopenteno, álcool alíli co, álcool 2-metilalilico, acrilato de etila e n-butil vinil éter

Esquema 73: Reação de Heck com sais de diazônio



110

Com o mesmo método, foram feitas carboxilações de sais de arenodiazônio. Preparou-

se assim, anidridos mistos38-39 a partir de sal de diazônio e carboxilato de sódio em uma só

etapa (Esquema 74).

N2BF4

X

+ CO + RCOONa + Pd(OAc)2

X

COOCOR

60 -90%

+ _

X = H ; 3-Me ; 4-Me ; 2-MeO ; 4-Br ; 3-NO2 ; 4-NO2

R = H ; Me ; Et ; t-Bu ; Ph

Esquema 74: Carboxilação de sais de diazônio

As olefinas não substituídas ou com grupos doadores de elétrons dão melhores

rendimentos que as olefinas que possuem grupos retiradores de elétrons. Na reação de

Meerwein,28 este fator é invertido. Isto dá um importante caráter de complementaridade às

reações com paládio. A participação do acetato de sódio e do paládio (0) pode ser observada

no mecanismo mostrado no Esquema 75.

Pd(0)

Ar-Pd(II)-X

ArN2Pd(II)X HPd(II)X

ArN2X

N2

NaX + AcOH

NaOOCCH3

Ar-C=C

CH=C

Esquema 75: Mecanismo da arilação de olefinas por Pd (0)

4.3. Reações em Meio Aquoso

Darses e Genet,40 simultaneamente com Sengupta,41 fizeram o primeiro acoplamento

cruzado de tetrafluorborato de areno diazônio e ácido arilborônico, obtendo compostos

biarílicos não simétricos (Esquema 76).41 Segundo Genet, os rendimentos em dioxano(69-

87%) e THF(74%), foram melhores que em metanol(49%), água(45%) ou éter(58%).



111

R' = H ; Me

R= p-Cl ; o-Me ; o-OMe ; o-CO2Me ; m-COMe ; p-Me ; p-OMe ; p-CO2Me ; p-Br

N2BF4

R

+

B(OH)2

R'Pd(OAc)2

MeOH,reflux., 1h

R'

R

+ _

Esquema 76: Arilação de sais de diazônio em meio aquoso

O uso de organoboratos de potássio42 em lugar do ácido organoborônico conferiu

melhores rendimentos e mais versatilidade à reação. Nos exemplos a seguir vê-se que com

esta metodologia, pode-se fazer arilação e vinilação de sais de diazônio em meio aquoso

(Esquema 77).43

F N2BF4 +

CHO

BF3K

OHC

F[Pd]

67%

a)+ _

Solventes: MeOH ; H2O ; CH2Cl2 ; DMSO ; éter ; THF ; Dioxano

EtO2C N2BF4 + BF3KPd(OAc)21horadioxano

EtO2C 65%b)+ _

Esquema 77: Arilação e vinilação com organoboratos de potássio

Encontraram-se até então poucos exemplos usando água40,44 ou metanol40,43 nas

reações de alilação e arilação de sais de diazônio. Isto porque, em solventes próticos formam-

se sub-produtos de redução do sal de diazônio. O solvente mais adequado é o 1,4-dioxano. A

necessidade de se trabalhar em meio anidro leva a utili zação de tetrafluorboratos de

arildiazônio. Por serem sólidos cristalinos e estáveis, podem ser facilmente isolados,

purificados e secos sem se decompor.

O uso de água como solvente em alquilações de sais de diazônio é muito prático,

porque não é necessário isolar o sal de diazônio que geralmente é obtido em água. Bumagin



112

investigou algumas destas alquilações em meio aquoso.45-46 Inicialmente estudou a metilação

de hidrogenosulfato de arenodiazônio com tetrametilestanho catalisada por acetato de

paládio.45 Foi constatado neste trabalho que a água aumenta a velocidade da reação. (Esquema

78).

R N2X + Me4Sn Pd(OAc)2

H2O / MeCNR Me + Me3SnX

X = HSO4- , Cl

R = NO2 , I, OCH3 , CH3

70-84%

+ _

Esquema 78: Alquilação de sais de diazônio em meio aquoso

Bumagin utili zava haleto de arila para fazer acoplamento cruzado com

ariltrimetilestananas em presença de carbonato de potássio. Devido a baixa estabil idade do sal

de diazônio em meio básico, o autor passou a usar iodeto de arila como material de partida. O

haleto pode ser formado in situ por iodeto de potássio e sal de diazônio (Esquema 79). Desta

maneira, foi feito acoplamento catalítico de acetilenos terminais com iodoarenos.46 O solvente

aquoso foi utilizado, sem co-solvente orgânico.

ArN2X + KI → ArI

ArI + RC CH cat.K2CO3, H2O, Bu3N

cat.= PdCl2(PPh3)2,-CuI

RC CAr70-98%

Esquema 79: Arilação de acetilenos terminais

Apesar de serem descritas algumas reações de arilação de olefinas e alquinos em água,

poucos exemplos citam a utilização de aminas como material de partida.36,45 Bumagin

começou seus estudos usando sais de diazônio. Porém, devido a baixa estabilidade destes

substratos, passou a utilizar haletos em alquilações no meio aquoso. Devido às vantagens de

se trabalhar com aminas quanto ao custo e disponibil idade comercial, despertou-se o interesse

em explorar a alilação de sais de diazônio em solvente aquoso. Os resultados preliminares

deste trabalho serão discutidos a seguir.


Idália H.S. Estevam Sais de Diazônio como Eletrófilo – Resultados e Discussão

113

4.4 Resultados e Discussão

Tendo o sal de diazônio como eletrófilo sob condições de Barbier, imaginava-se que

haveria uma alquilação nucleofílica com total regioseletividade. Alquilações de aromáticos

comumente se realizam sob condições de Friedel-Crafts ou por reações organometálicas. É

importante observar porém que, na presença de metal, o sal de diazônio é facilmente reduzido

ao areno de partida. Baseando-se nestas informações, os estudos foram iniciados utili zando-se

o cloreto de benzenodiazônio, brometo de alila e zinco em água (Esquema 80).

As reações foram feitas em tubos de ensaio de fundo chato, em micro–escala. Em 2mL

de água, fez–se reagir 0,5mmol de cloreto de benzenodiazônio, com 1,5mmol de brometo de

alila e 2,5mmol de zinco em pó, em meio levemente alcalino, em banho-de-gelo. O

rendimento foi determinado por RMN 1H fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto

de carbono, tendo cicloexano como padrão interno. Este espectro foi também utilizado para

caracterização do produto juntamente com o espectro de massas.

0,5 mmol 1,5 mmol 2,5 mmol

H2O +N2 + Br + Zn+Cl

-

N N

Esquema 80: Ali lação do sal de benzeno diazônio



114

4.4.1 Caracterização do Produto

Por estar se trabalhando em micro-escala, o produto não foi isolado e sua

caracterização foi feita usando-se o extrato bruto da reação. Como o produto, 2-

propenilbenzeno, é um composto conhecido e bem caracterizado, foram feitas comparações

entre os espectros do produto obtido na reação estudada e os espectros encontrados na

literatura.47-48 O espectro de RMN 1H do extrato bruto (Figura 10) foi comparado com o

espectro do 2-propenilbenzeno47 (Figura 11). Além dos picos de produto e padrão nota-se no

espectro RMN 1H da reação um pico que corresponde ao haleto que não reagiu e outro pico

não identificado ( ), provavelmente referente ao propeno formado da redução do haleto de

alila. Não se observa no espectro de RMN 1H, sinal correspondente a produtos de

acoplamento. Não foi possível distinguir picos que correspondam ao benzeno, pois estes

estariam sobrepostos por sinais do produto.

O produto foi injetado em cromatógrafo gasoso acoplado ao espectrômetro de massas

(CG-EM). Foi feita a comparação do espectro de massas do 2-propenilbenzeno48 (Figura 13)

com o espectro de massas do produto obtido (Figura 12). A concordância é perfeita.



115

Figura 10: Espectro de RMN do produto (90 MHz / CCl4)

Figura 11: Espectro de RMN de 2-propenilbenzeno (300 MHz )



116

Figura 12: Espectro de Massas do produto obtido

Figura 13: Espectro de massas do 2-propenilbenzeno



117

4.4.2 Variáveis estudadas

Após devida confirmação de que a reação formava o produto desejado, foram

iniciados vários estudos para otimizar o rendimento da reação.

Durante essa otimização foi necessário examinar algumas variáveis que estão

relacionadas com a ativação do metal, solubil idade dos substratos envolvidos na reação, além

dos aspectos cinéticos e termodinâmicos da reação. Desta forma, foram examinados diferentes

metais, soluções salinas, co–solventes, temperatura de reação, velocidade de adição do metal,

melhor pH, tempo da reação, catalisadores e diferentes sais de diazônio. A acidez do meio foi,

no entanto, o fator mais relevante pois envolvia a estabil idade do íon diazônio e reatividade

do metal. Por isso, foi discutido em primeiro lugar. Posteriormente, os estudos das outras

variáveis foram abordados em detalhe.

4.4.3 Condição de neutralização do meio

Considerando que o meio ácido em que se formam os sais de diazônio pode consumir

parte do metal utilizado para promover a reação de Barbier e promover a redução do íon

diazônio, fez-se necessário um estudo sistemático das condições de neutralização do meio.

Inicialmente a neutralização foi feita com adição de pequenas quantidades de bicarbonato de

sódio até o final da efervescência (liberação de CO2). Esta medida não era precisa e

eventualmente havia decomposição do sal de diazônio, evidenciada por liberação de gás

nitroso, ou avermelhamento da solução, o que indicava formação de produtos de acoplamento.

Para determinar a melhor condição de neutralização, foram adicionadas quantidades

conhecidas de diversas bases. Neste estudo, foram observados os valores de pH inicial e final

e, principalmente, o rendimento da reação, que foi o parâmetro determinante no

desenvolvimento do método.



118

Tabela 29: Neutralização com NaHCO3 1M

Item Vol (mL) pHi / pHf Rend. (%)1 0,25 1/7 242 0,5 1/7 293 1,0 4/7 184 1,05 8/7 115 2,0 8/7 12

Tabela 30: Neutralização com KHCO3 1M

Item Vol (mL) pHi / pHf Rend. (%)1 0,25 1/7 292 0,5 1/7 353 1,0 8/7 294 1,5 8/7 23

Tabela 31: Neutralização com KOH 1M

Item Vol. (mL) pHi / pHf Rend. (%)1 0,25 1/7 232 0,5 1/7 273 1,0 1/7 364 1,5 11/7 33

Tabela 32: Neutralização com CaCO3 (sólido)

Item Massa (mg) pHi / pHf Rend. (%)2 20 1/7 243 25 1/7 294 30 7/7 305 40 7/7 386 50 8/7 367 100 8/7 35

Dentre as diversas condições de neutralização examinadas, obteve-se o melhor

resultado com 40mg de carbonato de cálcio (tabela 32). Com esta base não se observou

evolução de óxido de nitrogênio, nem formação de produtos de acoplamento. Sem adição de

base o rendimento era de apenas 15%. O uso de base forte como o hidróxido de potássio, não

seria recomendável porque um pequeno excesso representaria aumento brusco de pH e,

consequentemente, a decomposição do sal de diazônio. Passou-se a adicionar 40mg de CaCO3

para neutralizar o meio antes da adição de haleto e metal.

PhN2+Cl- + CH2=CH–CH2Br + Zn

� CH2=CH–CH2Ph

0,5 2,0 2,0 15%

Condições: T = 0-5ºC; Solvente: H2O; Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL



119

4.4.4 Ativação do metal por soluções salinas

Alguns sais ativam o metal por dissolução de óxidos que, formados antes ou durante a

reação, recobrem a superfície metálica reduzindo assim sua reatividade. As reações foram

feitas em duas temperaturas: 30ºC que era a temperatura do ambiente do laboratório; 0-5ºC

que foi alcançada mantendo o tubo de reação em banho-de-gelo (tabela 33).

A adição de soluções salinas não melhorou o rendimento da reação em comparação

com a reação modelo (Item 2). Em presença dos cloretos de amônia, cálcio e bário, os

rendimentos são próximos ao da reação modelo. Isto indica que não houve necessidade de

ativação do metal pela presença destes sais na reação. Devido a baixa solubil idade do cloreto

de bário, adicionou-se uma massa conhecida do sal ao meio reacional. As reações feitas a

baixa temperatura, apresentam rendimentos melhores que as reações feitas à temperatura

ambiente. A presença de iodeto de potássio inibiu totalmente a reação (Item 7). A relação

estequiométrica descrita na tabela 33 passou a ser utilizada para os estudos subsequentes.

Tabela 33: Ativação do metal por soluções salinas

Item Sol. Saturada Temp.(ºC)

Tempo (h) Rend. (%)

1 − 30 1 302 − 0-5 1 333 − 0-5 2 254 NH4Cl 30 1 235 NH4Cl 0-5 1 346 NH4Cl 0-5 2 167 KI 30 1 08 CaCl2 30 1 309 CaCl2 0-5 1 3310 BaCl2 (20mg) 0-5 1 3311 BaCl2 (30mg) 0-5 1 3112 BaCl2 (40mg) 0-5 1 25

ArN2+Cl- + CH2=CH–CH2Br + Zn � CH2=CH–CH2-Ar

0,5 2,0 2,0 16-33%

Condições: T = 0-5ºC ou amb.; Solv: H2O ou solução sat.;

Tempo = 1 ou 2h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3



120

4.4.5 Tempo de Reação

A reação foi feita inicialmente em 1 hora. Mas para confirmar se este era a melhor

condição, aumentou-se o tempo da reação gradativamente de 0,25 até 2 horas, como se vê na

tabela 34. O melhor rendimento foi obtido com meia hora de reação. A partir de 1 hora de

agitação ocorre queda gradativa no rendimento por motivos que não foram investigados.

Devido a pouca reprodutibil idade dos rendimentos da reação, passou-se a utilizar tubos de

ensaio de fundo chato e agitação vigorosa. Com esta medida elevou-se o rendimento para

40% (Item 2).

Tabela 34: Estudo do tempo de reação

Item Tempo (h) Rend. (%)1 0,25 182 0,5 403 1:00 364 1,5 285 2:00 27

Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O; Tempo = 0,25-2h; V de solv.= 2mL; neutralização: 0,04g de CaCO3

4.4.6 Dissolução usando co-solventes orgânicos

Devido a baixa solubil idade dos haletos de alquila em meio aquoso, foi examinado o

efeito da adição de diferentes solventes orgânicos que, desta forma, melhorariam a

miscibil idade dos haletos em meio aquoso. Para isto adicionou-se 1mL de solvente orgânico,

mantendo o volume total da reação em 2mL. Estudaram-se os solventes metanol, dioxano e

acetonitrila, na proporção 1:1(v/v) com a água. A tabela 35 mostra que apenas com a

acetonitrila (Item 4) houve melhora discreta no rendimento. Mas, com este solvente observa-

se interferência em relação ao padrão cicloexano, por isso, preferiu-se manter o meio sem

adição de co-solvente. Julga-se que com haleto de alila não é necessário a utilização de co-

solventes.

Tabela 35: Efeito de co-solventes na alilação

Item Solvente : H2O Rend. (%)1 − 402 Metanol 323 Dioxano 354 Acetonitrila 42

Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O; Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL; neutralização: 0,04g de CaCO3



121

4.4.7 Forma de adição do zinco

Sabendo que o zinco reduz o sal de diazônio, foi determinado o rendimento da reação

adicionando lentamente o zinco em pó, com e sem a presença de solução saturada de cloreto

de amônio em meia hora de reação. Este estudo foi o resultado de um planejamento fatorial 22

onde foram examinados adição do metal e solução salina em dois níveis, perfazendo quatro

experimentos (tabela 36). A presença de cloreto de amônio reduziu o rendimento da reação,

provavelmente por alterar a acidez do meio. Nos outros estudos a adição lenta levou a

rendimentos menores. Estes estudos não apresentaram nenhum aumento significativo no

rendimento da reação.

Tabela 36: Forma de adição do metal comparado com solução salina e co-solvente

Item Solvente Adição Rend. (%)1 H2O rápida 422 H2O lenta 403 NH4Cl (sat)a rápida 294 NH4Cl (sat)a lenta 26

Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou NH4Cl(sat.); Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL; neutralização: 0,04g de CaCO3

4.4.8 Tipo de metal

A partir de reações controle na ausência de brometo de alil a, observou-se no espectro

de RMN 1H (90MHz), singleto (δ = 7,5 ppm), indicando formação de benzeno por redução

causada pelo metal. Comparou-se o rendimento da alil ação com o rendimento da redução para

diversos metais (Tabela 37). Com magnésio e manganês o espectro apresenta sinais de

acoplamento, o zinco reduz mais fortemente que o alumínio. O alumínio forma o produto com

rendimento próximo ao zinco. Com estanho e bismuto não houve formação de produto de

acoplamento nem de redução.

Tabela 37: Efeito dos diferentes metais na reação e na redução do diazônio

Item Metal Rend. (%) Redução (%)1 Zn 40 282 Mg 24 ...3 Mn 30 ...4 Al 39 7%5 Sn 0 06 Bi 0 0

Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou NH4Cl(sat.); Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3



122

4.4.9 Efeito dos catalisadores

No início dos estudos foram feitos testes com acetato de paládio por ser um catalisador

muito utilizado nas reações de Heck. Vendo que o rendimento foi baixo, verificou-se o efeito

de outros catalisadores, preferencialmente sais de metais de transição. Todos apresentaram

rendimentos abaixo dos resultados já obtidos na ausência de catalisadores (Tabela 38).

Tabela 38: Efeito de catalisadores

Item Catalisador Rend. (%)1 Pd (OAc)2 112 Bi Complex 173 CuCl2 194 CdCl2 205 Pb(OAc)2 226 CuI 227 Co(NO3)2 228 PtO2 229 AgNO3 2410 AuCl3 2411 HgCl 2512 NiCl2 2513 MnCl2 29

Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou NH4Cl(sat.); Tempo = 0,5h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3; m de cat. = 0,005g

4.4.10 Estudo com outros haletos saturados

Apesar de rendimentos ainda baixos, examinou-se a reação com dois haletos

saturados. Iodeto de isopropila e brometo de t-butila. Estudos anteriores feitos com estes

haletos, tendo íon imínio como eletrófilo (3.3.10 ), mostraram que uso de DMSO como co-

solvente, aumentava o rendimento das reações.

Os experimentos foram planejados para examinar a alquilação em DMSO:H2O (1:1),

em duas relações estequiométricas , onde o haleto era o reagente limite ou estava em excesso,

e verificar também a influência do tempo de reação. Continuando os estudos, estas condições

foram também examinadas para outro sal de diazônio, esperando-se que fosse mais estável.

Sendo assim, foi testado o cloreto de p-fluorobenzenodiazônio (tabela 39).



123

N2 R + + Zn

R

R'+

Cl- H2OR'-X

R = H ; F R'-X = iPr-I ; t-But-Br

Esquema 81: Alquilação de sais de diazônio por r eação de Barbier

Tabela 39: Alquilação de sais de diazônio

Item Ar Rel. Esteq. R’ Tempo (h) H2O : DMSO Rend. (%)1 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 0,5 1:1 222 Ph 1; 1,5; 2 i-Pr-I 0,5 1:1 163 Ph 1; 0,5; 1 t-But-Br 0,5 1:1 164 Ph 1; 1,5; 2 t-But-Br 0,5 1:1 145 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 1 1:1 256 Ph 1; 1,5; 2 i-Pr-I 1 1:1 207 Ph 1; 0,5; 1 t-But-Br 1 1:1 148 Ph 1; 1,5; 2 t-But-Br 1 1:1 159 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr -I 0,5 1:9 3610 Ph 1; 0,5; 1 t-But-Br 0,5 1:9 1311 Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 1 1:9 2012 Ph 1; 0,5; 1,5 i-Pr -I 1 1:9 5413 p-F-Ph 1; 0,5; 1 i-Pr-I 1 1:9 4914 p-F-Ph 1; 0,5; 1,5 i-Pr -I 1 1:9 6115 p-F-Ph 1; 1; 1,5 Alil -Br 1 - 34

Condições: T= 0-5ºC; Solvente: H2O ou H2O:DMSO; Tempo = 0,5 ou 1h; V de solv.= 2mL ; neutralização: 0,04g de CaCO3

Este estudo comparativo mostrou que com a relação estequiométrica I, os rendimentos

da reação são melhores que com excesso de haleto. A reação feita em 1 hora também

apresentava rendimentos melhores que com 0,5 hora. A alquilação com iodeto de isopropila

melhorou o rendimento quando aumentou-se a proporção de DMSO na solução para 1:9

(H2O:DMSO). Com brometo de t-butila a reação apresentou rendimentos sempre inferiores.

Observou-se durante estes estudos que o haleto, mesmo quando não se encontrava em

excesso, não era completamente consumido. Isto indicava que a quantidade de metal não era

suficiente para reagir com o haleto. Ao se aumentar a quantidade de zinco para 1,5mmol, a

reação alcançou 54% de rendimento, e não se observava sobra de haleto.

Ar – N2+Cl - + R’ – X + Zn � R’ – Ar

I: 1mmol 0,5mmol 1mmol

II : 1mmol 1,5mmol 2mmol



124

Aplicando-se as condições anteriores para a p-fluoroanilina, o rendimento foi de 61%

de p-fluoroisopropilbenzeno (Item 14). Isto indicou que, neste caso, o acoplamento foi mais

favorecido que a redução.

Os padrões mais comumente usados, tanto o anisol, como o cicloexano, absorvem em

regiões próximas ao haleto de partida, ou ao aromático alquilado. Por isso, não foi possível

usar nenhum destes compostos, como padrão interno, para estas reações. Nesta etapa do

trabalho, foi usado diclorometano como padrão interno. Para determinar o rendimento,

utilizou-se os sinais dos hidrogênios ligados no carbono α do grupo alila. Este grupo CH2

ligado ao haleto tem ressonância em campo baixo. Quando ligado a carbono, estes sinais se

deslocam para campos mais altos. Esta diferença pode ser distinguida através de RMN 1H

(90MHz).

Outros haletos foram testados tais como: brometo de benzila, iodo cicloexano, iodeto

de s-butila, iodeto de metila, iodeto de etila, brometo de propargila, porém apesentaram

rendimentos baixos ou nenhum produto.

Observou-se ao longo deste estudo a reatividade dos haletos nestas reações. Todos os

cloretos têm baixa reatividade e apresentam rendimentos baixos ou nulos. Os brometos de

alila e t-butila, são mais reativos e apresentam bons resultados. Os iodetos de isopropila,

metila e etila foram mais reativo que os brometos. Devido a instabil idade do grupo t-butila,

seu iodeto, mais reativo, se decompõe, e apresenta rendimentos mais baixos que o brometo.



125

4.5 Conclusões e Perspectivas

Foram sintetizados, através da reação de Barbier, arenos alquilsubstituídos com total

regiosseletividade a partir de sais de diazônio

As condições de neutralização do meio foram um fator importante para o

desenvolvimento do método. Pois, os sais de diazônio se decompôem em meio alcalino e, em

meio ácido, consome-se metal da reação e favorece-se a redução.

Devido a baixa estabilidade do sal de diazônio todas as reações foram feitas em banho-

de-gelo. Neste sistema o aumento de temperatura não apresentou bons resultados.

Por se tratar de um sistema heterogêneo, a eficiência da agitação foi um aspecto

limitante na reprodutibil idade dos resultados. Durante estes estudos foi necessário utili zar-se

tubos de ensaio de fundo chato, e agitação vigorosa, caso contrário os resultados não eram

reprodutíveis. Meia hora é suficiente para completar a reação.

Apesar de terem sido explorados diversos fatores, a reação de alilação de sal de

benzenodiazônio tem apresentado rendimentos baixos a moderados. Isto se deve a baixa

estabilidade do íon diazônio e à formação de produtos de reações laterais.

A reação com sal de diazônio mais estável, a exemplo do p-fluorobenzenodiazônio

apresentou resultados melhores que com sal de benzenodiazônio. Além disso, a variação do

metal mostrou que o sal de diazônio pode ser menos reduzido pelo alumínio que com o zinco.

Apesar disto, não houve aumento no rendimento com o uso do alumínio.

Existe a possibil idade do sal de benzenodiazônio formar produtos de acoplamento azo,

assim como, ser reduzido por zinco, formando benzeno. Várias tentativas foram feitas para

melhorar a quimioseletividade, mas sem sucesso. No entanto as variáveis da reação não foram

exaustivamente estudadas.

A reação de Barbier com sais de diazônio é um sistema instável devido aos fatores

acima citados. A melhora nos rendimentos desta reação está relacionada com a estabil idade

do sais de diazônio. Para isto, deve-se portanto, estudar diferentes substituintes no anel

aromático, investigar métodos adequados de diazotação das diferentes anilinas, examinar a

estabilidade de sais de diazônio em função dos seus contra-íons, e estudar outros sistemas



126

metálicos que sejam menos redutores para íons diazônio. Estas condições devem ser

comparadas em diferentes condições de acidez e temperatura para se otimizar o método.

Alguns fatores tais como estequiometria dos reagentes, tipo e volume de co-solvente

orgânico, temperaturas acima da ambiente, adição lenta de sal de benzenodiazônio e ajuste de

pH com tampão acético, devem todavia ser estudados.

Devido a possibil idade de se preparar alquilbenzenos de maneira regiosseletiva, por

um método rápido e seguro, a necessidade de um estudo mais detalhado motivará novas

pesquisas para otimização deste método.

5 PARTE EXPERIMENTAL


Idália H.S. Estevam Parte Experimental

128

5 – PARTE EXPERIMENTAL

5.1–MATERIAIS

5.1.1 – Reagentes e Solventes

A anilina foi destilada sobre zinco em pó e utili zada em seguida. O brometo de alila

foi utilizado após destilação simples.

Todas as outras substâncias foram adquiridas com grau analítico, e utilizadas sem

purificação prévia.

5.1.2 – Aparelhagem

– Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear VARIAN EM 390 (90 MHz)

– Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear VARIAN Unity plus 300

(300 MHz)

– Cromatógrafo Gasoso acoplado a Espectrômetro de Massa FINNIGAN Mat GCQ

– Cromatógrafo Gasoso acoplado a Espectrômetro de Massa SHIMADZU Mat GCQ

– Agitador Magnético 5 pontos simultâneos.



129

5.2 –METODOLOGIA

5.2.1 – Procedimento para ali lação de íons imínio

Em tubo de ensaio de fundo chato, adicionou-se 1mmol (200mg) de cloridrato de

dimetilamina ou a amina livre, 1,5mmol (0,16mL) de formaldeído (37%), 2mmol de ácido

acético conc., 0,5mmol (0,1g) de CuI, 2,5mmol de zinco granulado (0,16g) e 2 mmol

(0,09mL) de brometo de alila em 1mL de água. Após 2h de agitação a temperatura ambiente,

a reação foi interrompida por adição de 5 mL de solução de NaOH 10%. O produto foi

extraído com 1mL de CCl4. O rendimento foi determinado por RMN fazendo o espectro do

extrato bruto em tetracloreto de carbono, contendo 0,2mmol/mL de anisol (padrão interno). O

produto foi cristalizado sob a forma de picrato e caracterizado por RMN 300MHz e EM. A

base livre pode ser obtida por adição de 1mL de solução de NaOH 10% à solução do picrato

em clorofórmio.

N,N-dimetil-3-buten-1-amina (7a)[55831-89-5]: RMN 1H 5,81-5,68 (m,1H); 5,25-

5,16 (m,2H); 3,11-3,02 (m,4H); 2,86 (s, 6H) - (picrato; piridina). EM 100 (M+1), 58 (100%),

42 (10%).

N-(3-butenil)-pirr olidina (8a)[7255-63-2]: RMN 1H 5,9-5,76 (m, 1H); 5,12-4,98 (m,

2H); 2,55-2,50 (m, 6H); 2,33-2,25 (m, 2H); 1,82-1,76 (m, 4H) – amina livre, CDCl3. 13C

RMN: 136,74; 115,52; 55,91; 54,16; 33,53; 23,39; EM 124 M+, 84 (100%), 70 (27%), 56

(22%), 55 (54%), 45 (82%).

N-(3-butenil)-piperidina (9a) [4088-34-0]: RMN 1H: 5,77-5,64 (m, 1H); 5,18-5,09

(m, 2H); 3,92-3,87 (q, 5,7Hz, 2H ); 3,23-3,16 (m, 2H); 2,97-2,81 (m, 2H); 2,61-2,54 (q, 6Hz);

2,24-2,11 (m, 6H) – picrato, CDCL3. 13C RMN: 161; 141; 131; 126; 119; 55; 54; 30; 23. EM:

140 (M+1), 98 (100%), 70 (20%), 42 (5%).

N-(3-butenil)-morfolina (10a) [10315-96-5]: RMN 1H 5,78-5,64 (m, 1H); 5,21-5,14

(m, 2H); 4,24-3,98 (m, 2H); 3,57-3,53 (d, 2H); 3,12-2,59 (m, 8H) – picrato, CDCl3. EM: 142

(M+1, 2%); 101 (7); 100 (100); 70 (33,4); 56 (18); 44 (10); 42 (23); 41 (6); 39 (9)



130

5.2.2 – Procedimento para alquilação de íons imínio.

Utilizou-se o mesmo procedimento da alilação de íons imínio, item 5.2.1. Foram

utilizados 2mmol dos seguintes haletos: iodeto de metila (0,12mL), iodeto de etila (0,16mL),

iodeto de isopropila (0,2mL) e brometo de t-butila (0,2mL). Em lugar de água foi necessário

1mL de uma mistura 7:3 de DMSO:H2O (v:v). Alternativamente pode-se utilizar 0,5mmol de

amina, 0,8mmol de formaldeído, 2mmol de haleto, 2,5mmol de zinco, 0,5mmol de CuI. Os

produtos foram purificados e caracterizados como no item anterior.

N,N-dimetilpropanamina (7b) [926-63-6]: RMN 1H: 3,17-3,11 (t, 5,4Hz, 2H); 3,02

(s, 6H); 1,83-1,70 (m, 2H); 0,90-0,85 (t, 7,5hz,, 3H ) – picrato; piridina.

N-propilpir rolidina (8b) [7335-07-1]: RMN 1H: 3,48-3,41 (m, 4H), 3,20-3,14 (t,

5,4Hz, 2H), 2,03-1,96(m, 4H), 1,81-1,68 (q-t, 7,5Hz, 5,4Hz, 2H), 0,89-0,84 (t, 7,5Hz, 3H);

EM: 113 (M+), 84 (100%), 70 (8%), 56 (6%), 55 (13%) – picrato; piridina.

N-propilpiperidina (9b) [5470-02-0]: RMN 1H: 3,37-3,33 (t, 5,7Hz, 2H); 3,12-3,07

(m, 4H); 1,84-1,67 (m, 8H); 0,86-0,81 (t, 7,2Hz, 3H) – picrato; piridina. EM: 127 (M+; 6%);

98 (100%); 84 (4%); 70 (12%); 56 (6%); 55 (14%).

N-propilmorfolina (10b) [23949-50-0]: RMN 1H: 4,00-3,97 (t, 4,5Hz, 4H); 3,18-

3,12 (m, 4H); 2,92-2,87 (t, 7,8Hz, 2H); 1,74-1,61 (m, 2H); 0,87-0,82 (t, 7,5Hz, 3H) – picrato;

piridina. EM: 129 (M+; 8%), 100 (100%), 70 (23%), 56 (24%).

N,N-dimetilisobutilamina [7239-24-9] (7c): RMN 1H: 2,18 (s, 6H); 2,03-2,00 (d,

7,2Hz, 2H); 1,79-1,66 (sept, 6,6Hz, 1H); 0,90-0,88 (d, 6,6Hz, 6H); 13C RMN: 68,45; 45,83;

26,04; 20,84 – base livre, CDCl3.

N-Isobutilpir rolidina [39198-81-7] (8c): RMN 1H: 2,50-2,45 (m, 4H); 2,26 (d,

7,2Hz, 2H); 1,80-1,75 (m, 5H); 0,95 (d, 6,6Hz, 6H) – (amina livre; CDCl3). 13C RMN: 65,2;

54,4; 27,5; 23,3; 21,1. EM: 127 (M+, 19%); 110 (3%); 85 (21%); 84 (100%); 70 (19%); 56

(14%); 55 (35%).

N-Isobutilpiperidina [10315-89-6] (9c): RMN 1H: 2,43-2,23 (m, 4H); 2,05 (d 7,2Hz,

2H); 1,85-1,74 (sept 6,6 Hz, 1H); 1,63-1,53 (m, 4H); 1,45-1,39 (m, 2H); 0,92 (d 6,6Hz, 6H) –

(amina livre; CDCl3).. 13C RMN: 67,9; 55,1; 25,9; 25,4; 24,6; 21,1. EM: 141(M+, 20%); 98

(100%); 84 (17%); 70 (34%); 69 (23%); 55 (44%)

N-isobutilmorfolina [10315-98-7] (10c): RMN 1H: 3,73-3,70 (t 4,8Hz, 4H); 2,43-

2,39 (t4,8Hz, 4H); 2,13 (d 7,5Hz, 2H); 1,86-1,73 (sept 6,9Hz, 1H); 0,93 (d 6,6Hz, 6H) –



131

(amina livre; CDCl3). 13C RMN: 67,3; 66,9; 54,0; 24,9; 20,8. EM: 143 (M+, 27%); 128 (6%);

100 (100%); 86 (8%); 72 (15%); 70 (35%); 56 (56%); 45 (4%).

N,N-dimetilneopentilamina [10076-31-0] (7d): RMN 1H: 3,1 (s, 2H); 2,06 (s, 6H);

1,10 (s, 9H) – (extrato; CDCl3). EM: 116(M+1); 100(7%); 85(5%); 70(4%); 58(100%);

56(7%); 42(17%).

N-neopentilpir rolidina [59427-40-6] (8d): RMN 1H: 2,34-2,3 (m, 4H); 2,18 (s, 2H);

1,66-1,58 (m, 4H); 1,09 (s, 9H) – extrato em CDCl3. EM: 141(M+); 126(10%); 108 (97%);

84(100%); 78(46%); 65(16%); 55(8%); 51(7%).

N-neopentilpiperidina [54152-47-5] (9d) : RMN 1H: 2,29-2,18 (m, 4H); 2,05 (s, 2H);

1,48-1,40 (q, 6Hz, 4H); 1,29-1,23 (m, 2H); 1,1 (s, 9H) – extrato em CDCl3. EM: 155(M+);

140(7%); 98(100%); 70(21%); 55(6%).

N-neopentilmorfolina [67061-35-2] (10d) : RMN 1H: 3,60-3,57 (t, 4,5Hz, 4H); 2,29-

2,26 (t, 4,5Hz, )2,14 (s, 2H); 1,12 (s, 9H) – extrato em CDCl3. EM: 157(M+), 142 (7%), 100

(100%), 70 (19%), 56 (9%).

5.2.3 – Procedimento de N-metilação de íons imínio.

Em tubo de ensaio de fundo chato, adicionou-se 1mmol (200mg) de amina, 1,5mmol

(0,16mL) de formaldeído-37%, 0,5mmol de CuI e 2,5mmol de zinco granulado em 1mL de

água. Após 2h de agitação a temperatura ambiente, a reação foi interrompida por adição de 5

mL de solução de NaOH 10%. O produto foi extraído com 1mL de CCl4. O rendimento foi

determinado por RMN fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto de carbono,

contendo 0,2mmol/mL de anisol (padrão interno).

5.2.4 – Determinação da concentração de dimetilamina em ácido acético.

Preparou-se 10mL da solução de cloreto de dimetilamina contendo ~1mmol/mL de

cloridrato úmido e 2mmol/mL de ácido acético. A concentração do cloridrato foi determinado

por RMN usando a integração do ácido acético como padrão.



132

5.2.5 – Diazotação da Anilina (Obtenção do cloreto de benzenodiazônio)212

1 mmol de anilina recém destilada foi dissolvido em uma mistura de 0,3 mL de HCl

35% e 0,3 mL de água em um tubo de ensaio de fundo chato. A solução de cloreto de anilínio

foi resfriada em banho-de-gelo até que a temperatura da solução ficasse na faixa de 0-5ºC. Em

outro tubo de ensaio foi dissolvido 300mg de nitrito de sódio em 0,6 mL de água. A solução

de nitrito de sódio foi então resfriada em banho-de-gelo. A solução gelada de nitrito de sódio

foi adicionada lentamente à solução de cloreto de anilínio gelada sob agitação lenta. A

velocidade de adição foi lenta o suficiente para que a temperatura da reação fosse mantida

abaixo de 5ºC, para evitar decomposição do sal de diazônio formado. A solução foi agitada

por 15min para completar a diazotação.

5.2.6 Alilação de cloreto de benzeno diazônio

2-propenilbenzeno [300-57-2]

As reações foram feitas em tubos de ensaio de fundo chato, em micro–escala. A

solução de sal de diazônio obtida no item anterior (5.2.5) foi neutralizada adicionando-se

0,04g de CaCO3 sob agitação. Fez–se reagir 1mmol de cloreto de benzenodiazônio, 0,04g de

CaCO3, com 1,5mmol (0,13mL) de brometo de alila e 2,5mmol (163mg) de zinco em pó em

2mL de água. A reação foi mantida sob banho-de-gelo e agitada por 30min. Após 30min a

reação foi interrompida por adição de 5mL de solução de HCl 10%. O produto foi extraído da

solução aquosa com 1mL de tetracloreto de carbono contendo 0,05mmol/mL de cicloexano. O

rendimento foi determinado por RMN fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto de

carbono, usando cicloexano como padrão interno.

5.2.7 Alquilação de cloreto de benzeno diazônio

Isopropilbenzeno

Utilizou-se o mesmo procedimento da alilação do sal de diazônio, sendo que em lugar

de água foi necessário uma mistura H2O : DMSO (1:2v/v) e 0,5mmol de iodeto de isopropila.



133

5.2.8 – Diazotação da p-fluoroanilina (Obtenção do cloreto de p-fluorobenzeno

diazônio)212

4 mmol (0,4mL) de p-fluoroanilina recém destilada foi dissolvido em uma mistura de

1 mL de HCl 35% e 5 mL de água em um tubo de ensaio de fundo chato. A solução de

cloreto de p-fluoroanilínio foi resfriada em banho-de-gelo até que a temperatura da solução

ficasse na faixa de 0-5ºC. Em outro tubo de ensaio foi dissolvido 4mmol de nitrito de sódio

em 1,6 mL de água. A solução de nitrito de sódio foi então resfriada em banho de gelo. A

solução gelada de nitrito de sódio foi adicionada lentamente à solução de cloreto de p-

fluoroanilínio gelada sob agitação lenta. A velocidade de adição foi lenta o suficiente para que

a temperatura da reação fosse mantida abaixo de 5ºC, para evitar decomposição do sal de

diazônio formado. A solução foi agitada por 15min.

5.2.9 Alilação de cloreto de p-fluorobenzeno diazônio

Transferiu-se 1mmol (2mL) de solução de p-flurobenzenodiazônio recém preparada

(5.2.8), para um tubo de ensaio de fundo chato. Adicionou-se 0,04g de CaCO3, 0,05g de

CaCl2, 1mmol de brometo de alila e por último 2mmol de zinco em pó. A reação foi mantida

sob banho-de-gelo e agitada por 30min. Após 30min a reação foi interrompida por adição de

5mL de solução de HCl 10%. O produto foi extraído da solução aquosa com 1mL de

tetracloreto de carbono contendo 0,05mmol/mL de cicloexano. O rendimento foi determinado

por RMN fazendo o espectro do extrato bruto em tetracloreto de carbono, usando cicloexano

como padrão interno.

5.2.10 Alquilação de cloreto de p-fluorobenzeno diazônio

p-fluoroisopropilbenzeno

Utilizou-se o mesmo procedimento da alilação do sal de p-fluorobenzenodiazônio,

sendo que em lugar de água foi necessário uma mistura H2O : DMSO (1:2v/v) e 0,5mmol de

iodeto de isopropila.


Idália H.S. Estevam Referências Bibliográficas

134

6 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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6 ANEXOS

Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio 141

Anexo 1: Espectro de massa da N-neopentilpirrolidina

Idália H. S. Estevam Apêndices



142

Anexo 2: Espectro de massas da N-neopentilpiperidina


Anexo 3: Espectro de massas da N-neopentilmorfolina



7 APÊNDICES


Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio 146Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio


146


Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio 148Reações de Barbier em Meio Aquoso com Íons Imínio e Diazônio


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TETRAHEDRONLETTERS

Tetrahedron Letters 44 (2003) 667–670Pergamon

Barbier-type allylation of iminium ions generated in situ inaqueous medium

Idalia H. S. Estevama,b and Lothar W. Biebera,*aDepartamento de Quımica Fundamental, Universidade Federal de Pernambuco, Cidade Universitaria, Recife-PE 50670-901,

BrazilbDepartamento de Ciencias Exatas e da Terra, Universidade do Estado da Bahia, Cabula, Salvador-BA 40000-000, Brazil

Received 2 October 2002; accepted 25 November 2002

Abstract—Iminium ions, generated in aqueous solution from secondary amines and formaldehyde, undergo a Barbier-typeallylation mediated by tin, aluminum and zinc. The reaction is catalyzed by copper and produces tertiary homoallylamines in upto 85% yield. © 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

Iminium ions are well known as intermediates in theMannich reaction, commonly applied to the synthesisof �-aminoketones, aldehydes and other derivatives.1

They also react with Grignard reagents and otherorganometallic compounds giving secondary2 andtertiary3 amines, and have been used successfully incyclization reactions for the synthesis of piperidines4

and in Diels–Alder reactions5 in aqueous solution.Iminium ions can be generated classically by condensa-tion between an ammonium salt and formaldehyde.The protonation or alkylation of imines and enaminesalso results in iminium ions. A different method is theacid-catalyzed rearrangement of benzyl azide.6

On the other hand, many organometallic reactions havebeen demonstrated to proceed in aqueous media inrecent years.7 This is possible when the organometallicreagent has low reactivity towards water and is formedin the reaction medium by mixing the metal, halide andelectrophilic substrate in a one-pot reaction, commonlyknown as Barbier-type reaction.

There is general agreement about the advantages of theuse of water as solvent. Water is the cheapest and safestsolvent available. In the presence of reactive functionalgroups, protection and deprotection processes are oftenunnecessary and frequently better selectivity isobtained. The use of water as solvent can reduce or

eliminate environmental damage by organic wastes.8

Therefore, organic reactions in aqueous media haveattracted great interest. Barbier-type reactions havebeen used to allylate aldehydes and ketones promotedby zinc,7,8 tin,9 indium10 and magnesium.11 Propargylhalides add to aldehydes in the presence of tin,12

indium,13 and zinc.14 Benzylic halides15 and haloesters16 also react with aldehydes and zinc. Even uncon-ventional substrates such as nitrobenzene17 anddiphenyldiselenide18 undergo Barbier-type alkylationsin aqueous medium.

Most frequently, as in the Mannich reaction, iminiumions are generated in the reaction medium and react insitu with suitable nucleophiles. Nevertheless, only fewexamples with organometallic reagents in aqueousmedium have been described.19–22 Homoallylic amineshave been obtained in a three-component reaction ofaldehydes, amines and allyltributylstannane in the pres-ence of sodium dodecylsulfate and scandium trifl-uoromethanesulfonate as Lewis acid.19 Katritzky20 hasused a bimetallic system, Bi(III)/Al(0), in aqueousmedium in the allylation and alkylation of 1-

Scheme 1. Barbier-type homoallylation of secondary aminesby allylation of iminium ions generated in situ. M=Sn, Al,Zn; R=(a) -CH3, (b) -CH2CH3, (c) -CH(CH3)2, (d) -CH2-(CH2)3CH2-, (e) -CH2(CH2)2CH2-, (f) -CH2CH2OCH2CH2-,(g) -CH2CH2SCH2CH2-.

Keywords : Barbier reaction; allylation; iminium salts; aqueous sol-vent.* Corresponding author. Tel.: +55-81-32718441; fax: +55-81-

32718442; e-mail: [email protected]

0040-4039/03/$ - see front matter © 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.PII: S0040 -4039 (02 )02667 -9

mailto:[email protected]

I. H. S. Este�am, L. W. Bieber / Tetrahedron Letters 44 (2003) 667–670668

(aminoalkyl)benzotriazoles to give homoalkylatedamines in high yield; the reaction probably involvesdissociation of the benzotriazole to iminium ion whichis attacked by the organometallic intermediate.21

Iminium ions generated from primary amines andformaldehyde in situ have been reported to react withallyl trimethylsilane in water to give bis-homoallyl-amines.22 In this paper we report the allylation ofiminium ions, generated in situ, promoted by zinc inaqueous medium.

The allylation was carried out in micro scale as follows:a mixture of 1 mL of water, 1 mmol of amine (1), 1.2mmol of formaldehyde (2, 35% aq.), 2 mmol of allylbromide (4) and 2.5 mmol of granulated reactive metalwas stirred vigorously for 1 h at rt (30°C). The reactionwas quenched by 5 mL of NaOH 10%. The product (5)was extracted by 1 mL of CCl4 containing 0.2 mmol/mL of anisol as internal quantitative reference (Scheme1). The reaction of dimethylamine hydrochloride (1a),formaldehyde (2) and allyl bromide (4) was used as thestarting point.

Initially, three different metals, Al, Sn and Zn, weretested and all produced moderate amounts of theexpected homoallylamine (Table 1, entries 1–3). How-ever, the smooth reaction and better yield with zincdirected the following efforts to this metal. The study ofgranulometry of metal showed that granulated zinc isbetter (Table 1, entries 3 and 10). The effect of acidityis very important in this reaction to protonate thesecondary amine, to drive the equilibrium to iminiumformation and to avoid undesired N-alkylation.Organic and inorganic acids were tested (Table 1,entries 4–8). Acetic acid (AcOH) showed better yieldsand no byproducts were formed. In the absence ofacetic acid some N-alkylation was observed. When thereaction was run between 40 and 50°C, the yieldimproved to 44% (Table 1, entries 10 and 11). At 0°Cand 60°C lower yields were obtained (Table 1, entries 9and 12). The addition of different water-miscible co-sol-vents brought no improvement (Table 1, entries 13–19).

In view of the still moderate yields and the possiblevolatility of the reaction product with dimethylamine(5a), we applied the methodology of entry 8 (Table 1)to morpholine, because 5f was expected to be lessvolatile. Indeed, a 47% yield was obtained even at roomtemperature. Once more, the addition of acetic acidproved to be crucial (Table 2, entries 1 and 2). Encour-aged by these results we studied the effect of catalystsusing morpholine.

As can be seen from Table 2 (entries 2 and 3), RuCl3and TlI suppressed the reaction completely. Most of theother catalysts, including the Lewis acids InCl3 andEuF3, produced lower yields than the uncatalyzed reac-tion (Table 2, entries 5–12). CdCl2 and Ag2SO4 broughtsome improvement, but only CuCl2 and CuI raised theyields significantly to 63 and 72%, respectively (Table 2,entries 13 and 16). Working at 50°C brought furtherimprovement of the yield to 67 and 76%, respectively

Table 1. Reaction of dimethylammonium hydrochloride(1a), formaldehyde (2) and allyl bromide (4) in the pres-ence of reactive metals

Entry Solvent Metal Yield (%)Temp. (°C)

30 H2O1 Al 15H2O 10302 Sna

H2O303 30 (22)bZn304 30Zn1 M HCl

24Zn5 30 1 M F3CCOOH6 25Zn1 M HCOOH30

Zn1 M H3PO4 –3073530 1 M AcOH Zn8

Zn 1509 1 M AcOHZn 42 (19)b4010 1 M AcOH

44Zn1 M AcOH11 50Zn 306012 1 M AcOH

30 H2O:DMFc13 Zn 3233ZnH2O:dioxanec14 30

30 H2O:THFc15 Zn 312430 H2O:CH3CNc Zn16

30 H2O:DMSOc17 Zn 3430 H2O:ethylene glycolc Zn 171830 H2O:methanolc Zn 1619

a The reaction time with tin was 20 h.b Yield using powdered zincc A 1:1 mixture was used.

Table 2. Effect of catalysts in the reaction of morpholine,formaldehyde and allyl bromide promoted by Zn at 30°C

CatalystaEntry Solvent Yield (%)

– H2O1 33–2 H2O/2 mmol AcOH 47

3 TlI H2O/2 mmol AcOH ––4 H2O/2 mmol AcOHRuCl3

Pb(OAc)25 H2O/2 mmol AcOH 24Fe2(SO4)36 H2O/2 mmol AcOH 35RhI37 H2O/2 mmol AcOH 35EuF38 H2O/2 mmol AcOH 36InCl39 H2O/2 mmol AcOH 38BiCl310 H2O/2 mmol AcOH 42NiCl211 H2O/2 mmol AcOH 44

12 H2O/2 mmol AcOHCrCl3 45CdCl2 50H2O/2 mmol AcOH13

14 52Ag2SO4 H2O/2 mmol AcOHCuCl215 H2O/2 mmol AcOH 63CuI16 H2O/2 mmol AcOH 72

17 CuCl2 (50°C) H2O/2 mmol AcOH 67CuI (50°C)18 H2O/2 mmol AcOH 76

76H2O/2 mmol AcOHCuI (50 mg)19CuI (100 mg)20 78 (54%)bH2O/2 mmol AcOH

70CuI (200 mg)21 H2O/2 mmol AcOH

a Unless otherwise stated, 5 mg of catalyst were used.b Yield using powdered zinc.

(Table 2, entries 17 and 18). Increasing the amount ofCuI to 100 mg (�1 equiv.), a 78% yield was obtainedat rt (Table 2, entry 20). Again, granulated zinc showedto be more efficient than zinc powder (Table 2, entry20).

I. H. S. Este�am, L. W. Bieber / Tetrahedron Letters 44 (2003) 667–670 669

In the latter experiments, granulated zinc was added toa suspension of CuI in water forming a black precipi-tate. A similar reagent has been prepared by Luche andco-workers under sonochemical conditions and used inconjugate additions to �,�-unsaturated carbonylcompounds7c,23 and in the cleavage of epoxyalkyl-halides24 in aqueous media. Because of the strongreducing character of the zinc–copper couple,25 a radi-cal mechanism by a single-electron transfer is mostprobable in these reactions.23–26 The same reagent hasbeen also successfully applied in the reductive ringopening of 2-(bromomethyl)aziridines27 and, morerecently, in the Wurtz-type coupling of organic halidesin water.28

In the following experiments the optimized conditions(Table 2, entry 20) were applied to different secondaryamines (Table 3). The steric effect is evident when wecompare the increase of yield from diisopropylamine todimethylamine (Table 3, entries 1–3). The best yieldswere obtained with cyclic amines (78–85%, Table 3,entries 4–7). Structure and purity of the tertiary amines5a–g were confirmed by 1H NMR spectroscopy andGC/MS29 measurements of the crude extracts. Analyti-cal samples were obtained by crystallization with picricacid.

Homoallylic amines are important intermediates in thesynthesis of nitrogen-containing compounds such asnatural products and biologically active com-pounds.30,31 The most useful previously described meth-ods for synthesizing this kind of amines are nucleophilicadditions of allylic organometallic species to imines andtheir derivatives, such as acylimines, acyliminium ionsand iminium ions,32,33 all performed under anhydrousconditions except the reactions with preformed allylsilanes and stannanes.19–22 The reactions reported inthis paper represent a novel and practical method toobtain tertiary homoallylic amines, under very mildconditions. Both reagents, iminium salt andorganometallic species are generated in situ, using wateras safe and environmentally benign solvent, the onlywaste being non-toxic inorganic Zn and Cu salts. Thepossible extension of this method to other aldehydes,amines and halides is in progress in our laboratory.

Acknowledgements

This work was supported by CNPq (Brasilia).

We thank Mr. Ricardo O. da Silva for GC/MSanalyses.

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Table 3. Reaction of different amines with formaldehyde,allyl bromide and Zn in the presence of CuI at 30°C

Entry Amine Yield (%)

20Diisopropylamine12 Diethylamine 453 60Dimethylamine

Morpholine4 78Pyrrolidine5 85

78Piperidine6Thiomorpholine 817

I. H. S. Este�am, L. W. Bieber / Tetrahedron Letters 44 (2003) 667–670670

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