Tese de Mestrado - Ítala Nóbrega final com figuras ... · quer que seja, aprendi que nªo Ø...

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS

FARMACÊUTICAS

DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE

ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS À BASE DE

CAPTOPRIL

Ítala Morgânia Farias da Nóbrega

Recife 2006

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ii



FARMACÊUTICAS

DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS À BASE DE

CAPTOPRIL

Ítala Morgânia Farias da Nóbrega

Recife 2006

Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em

Ciências Farmacêuticas do Centro de Ciências da Saúde da

Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Ciências

Farmacêuticas. Área de Concentração: Produção e Controle de Qualidade

de Medicamentos Orientador: Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque Co-orientador: Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto

iv



FARMACÊUTICAS

DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE

ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS À BASE DE

CAPTOPRIL

BANCA EXAMINADORA:

Membro Externo Titular

Profª. Dra. Ana Cláudia Dantas de Medeiros - UEPB

Membros Internos Titulares

Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque - UFPE

Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto - UFPE

Membros Suplentes

Prof. Dr. Davi Pereira de Santana - UFPE

Prof. Dr. Rui de Oliveira Macedo - UFPB

v

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR

Prof. Dr. Amaro Henrique Pessoa Lins

VICE-REITOR

Prof. Dr. Dr. Gilson Edmar Gonçalves e Silva

PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Dr. Celso Pinto de Melo

DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. Dr. José Thadeu Pinheiro

VICE-DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. Dr. Márcio Antônio de Andrade Coelho Gueiros

CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Profª. Dra. Jane Sheila Higino

VICE-CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Prof. Samuel Daniel de Souza Filho

COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS

FARMACÊUTICAS

Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque

VICE-COORDENADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM

CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto

vii

�O homem que a dor não educou será sempre uma criança. Descobri como é bom chegar quando se tem paciência. E para se chegar, onde

quer que seja, aprendi que não é preciso dominar a força, mas a razão. É preciso, antes de mais nada, querer. É impossível avaliar a força que

possuímos sem medir o tamanho do obstáculo que ela pode vencer, nem o valor de uma ação sem sabermos o sacrifício que ela comporta.�

N. Tommaseo

viii

AGRADECIMENTOS

A Deus, por me conferir este espírito acadêmico e de estar sempre tão presente nas

coisas que faço.

À orientadora Profª. Dra. Miracy Muniz de Albuquerque pela confiança depositada

na condução de todo o trabalho.

Ao Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto, meu co-orientador, por ter contribuído de forma

ímpar, na minha formação científica.

À Ruth Riesimngr Strattmann, pelos ensinamentos primorosos desde a concepção e

pela forma afetuosa e consistente de sua orientação.

Ao amigo Júnior pela cumplicidade no desenvolvimento do trabalho, sempre com a

disposição de ajudar.

A todos que compõem o NCQMC (Núcleo de Controle de Qualidade de

Medicamentos e Correlatos) pela paciência e colaboração.

À Flávia e Rosali, pela disponibilidade e colaboração durante a realização desta

dissertação.

À equipe de profissionais e funcionários do LAFEPE (Laboratório Farmacêutico do

Estado de Pernambuco), pela atenção e pela contribuição.

Aos meus colegas do MESTRADO pelas experiências compartilhadas durante o curso.

À Capes (Coordenação de Aperfeiçoamento Profissional de Ensino Superior), que

subvencionou recursos para a efetivação desta pesquisa.

Aos meus pais, Ernani e Mardônia, pelo carinho, afeto e cumplicidade, passados ao

longo do meu desenvolvimento, e que me fizeram atingir a juventude com consciência

ix

crítica e o desejo de conhecimento. �Saudades eu sinto não por estarmos distantes, mas

porque estivemos juntos no passado�.

Às minhas irmãs Magdala e Mariana, pela retaguarda fundamental, o carinho e a

disponibilidade, meus afetos essenciais.

À minha tia Fátima Rebêlo, que com seus exemplos, ensinou-me a valorizar a

honestidade, a inquietação e a perseverança, como caminhos de construção de qualquer

experiência.

Aos meus familiares, incentivadores eternos, que vibraram com os meus passos,

agradeço sinceramente.

Enfim, a todos aqueles que de alguma forma ou outra contribuíram para a realização

deste trabalho, minha eterna gratidão!

x

SUMÁRIO

Lista de Abreviaturas e Siglas ...................................................................................................... xi

Lista de Símbolos .......................................................................................................................xiii

Lista de Figuras ..........................................................................................................................xiii

Lista de Tabelas e Quadros ........................................................................................................ xiv

Resumo........................................................................................................................................ xv

Abstract ..................................................................................................................................... xvii

1. Introdução ................................................................................................................................. 1

2. Objetivos ................................................................................................................................... 4

2.1. Geral ....................................................................................................................................... 4

2.2. Específicos ............................................................................................................................. 4

3. Revisão da Literatura ................................................................................................................ 6

3.1. Desenvolvimento Farmacotécnico ....................................................................................... 11

3.2. Estabilidade .......................................................................................................................... 12

3.3. Excipientes ........................................................................................................................... 13

3.3.1. Diluentes ........................................................................................................................... 15

3.3.1.1. Lactose (Fast-flo, Tablettose) .................................................................................... 15

3.3.1.2. Lactose Spray-Dried .................................................................................................. 16

3.3.1.3. Celulose Microcristalina (Avicel, Vivacel, Tabulose) ........................................... 17

3.3.2. Desintegrantes ................................................................................................................... 18

3.3.2.1. Croscamelose Sódica (Pharmacel XL, Primellose, Solutab e Explocel) ................... 18

3.3.3. Lubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes ....................................................................... 19

3.3.3.1. Dióxido de Silício Coloidal (Aerosil, Cab-O-Sil)...................................................... 20

3.3.3.2. Estearato de Magnésio ............................................................................................... 20

3.3.3.3. Ácido Esteárico .......................................................................................................... 21

3.4. Embalagens .......................................................................................................................... 21

4. Desenvolvimento da Formulação de Captopril ....................................................................... 24

5. Artigo I: Avaliação da estabilidade do Captopril em formulações desenvolvidadas para

comprimidos................................................................................................................................ 27

6. Artigo II: Estudo de estabilidade de comprimidos de Captopril 25 mg acondicionados em

blister frente a diferentes tipos de filmes moldáveis ................................................................... 38

7. Conclusões .............................................................................................................................. 49

8. Perspectivas............................................................................................................................. 50

9. Referências Bibliográficas ...................................................................................................... 52

ANEXO I .................................................................................................................................... 59

xi

Lista de Abreviaturas e Siglas

ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

AVC Acidente Vascular Cerebral

BPPs Peptídeos Potenciadores de Bradicinina

Capes Coordenação de Aperfeiçoamento Profissional de Ensino Superior

CG-MS Cromatografia a gás-Espectrometria de massa

CLAE Cromatografia à Líquida de Alta Eficiência

ECA Enzima Conversora de Angiotensina

Ipec Internacional Pharmaceutical Excipient Councils

LAFEPE Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco

LTM Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos

NCQMC Núcleo de Controle de Qualidade e Correlatos

OMS Organização Mundial de Saúde

pH Potencial de Hidrogênio iônico

PVC Policloreto de Vinila

PVDC Cloreto de Poliviniledeno

RE Resolução Específica

TTVA Taxa de Transmissão de Vapor de Água

UFPE Universidade Federal de Pernambuco

UR Umidade Relativa

xii

Lista de Símbolos

% porcetagem

mm Hg milímetro de mercúrio

°C graus Celcius

mg miligrama

g grama

á alfa

â beta

p/p porcentagem peso em peso

Kgf/cm² kilograma força por centímetro quadrado

< menor que

± mais ou menos

µm micrômetro

mL mililitro

� minuto

� segundo

US$ dólar

µL microlitro

Na sódio

H2O água

Zn++ zinco

Cu++ cobre

Fe++ ferro

xiii

Lista de Figuras

Revisão da Literatura

Figura 1 - Mecanismo de ação da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA). ............ 8

Figura 2 - Sítio ativo da enzima conversora de angiotensina. A - Ligação da

angiotensina I. B - Ligação do inibidor captopril, que é análogo do dipeptídio terminal

da angiotensina I. .......................................................................................................... 8

Figura 3 - Estrutura química do Captopril. .................................................................... 9

Figura 4 - Estrutura química do Dissulfeto de Captopril .............................................. 10

Figura 5 - Estrutura química da Lactose. A - á-Lactose. B - â-Lactose. ....................... 16

Figura 6 - Estrutura química da Celulose Microcristalina ............................................ 17

Figura 7 - Estrutura química da Croscarmelose Sódica. ............................................... 19

Figura 8 - Estrutura química do Dióxido de Silício Coloidal........................................ 20

Figura 9 - Estrutura química do Estearato de Magnésio............................................... 20

Figura 10 - Estrutura química do Ácido Esteárico. ...................................................... 21

Figura 11 � Fluxograma de produção para comprimidos de captopril 25 mg. ............ 255

Artigo I

Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nas formulações F-1, F-2, F-3 e F-4

individualmente no período de seis meses. .................................................................. 35

Figura 2 - Concentração de Captopril nos tempos de 0, 3 e 6 meses nas formulações de

comprimido de Captopril 25 mg.................................................................................. 35

Figura 3 - Cromatogramas de uma amostra de comprimido de Captopril 25 mg e do

padrão primário de Dissulfeto de Captopril. ................................................................ 36

Artigo II

Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nos comprimidos acondicionados

em blister no período de seis meses............................................................................. 44


comprimido de Captopril 25 mg.................................................................................. 44

xiv

Lista de Tabelas e Quadros

Revisão da Literatura

Quadro 1 � Classificação dos excipientes para formas farmacêuticas sólidas............... 14

Quadro 2 � Classificação dos diluentes. ...................................................................... 15

Tabela 1 � Componentes da formulação dos comprimidos de captopril. ...................... 25

Artigo I

Tabela 1 - Características físico-químicas das formulações (F-1, F-2, F-3 e F-4) de

comprimidos de Captopril 25 mg obtidas no estudo de estabilidade de longa duração. 34

Artigo II

Tabela 1 - Características físico-químicas dos comprimidos de Captopril 25 mg obtidas

no estudo de estabilidade de longa duração para os seis primeiros meses..................... 43

xv

Resumo

DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E ESTUDO DE ESTABILIDADE DE

COMPRIMIDOS À BASE DE CAPTOPRIL A hipertensão é um problema de saúde pública considerada pela Organização Mundial

de Saúde (OMS) como a terceira causa de morte no mundo, ultrapassada apenas por sexo inseguro e desnutrição. No mundo são 600 milhões de hipertensos. Desses, 500 milhões precisam de intervenção médica imediata. No Brasil são cerca de 30 milhões de

portadores da doença, que chega atingir mais de 50 % dos idosos. A OMS prevê que até

o ano de 2010 as doenças cardiovasculares serão as principais causas de morte nos países em desenvolvimento. O captopril foi o primeiro fármaco inibidor da Enzima

Conversora de Angiotensina (ECA), servindo como uma ferramenta útil no tratamento

da hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva, devido ao seu efeito de reduzir a produção de Angiotensina II. É uma substância muito sensível que submetida

a alterações pela exposição à umidade sofrer degradação oxidativa a captopril dissulfeto

e favorece a diminuição do princípio ativo, a elevação da impureza dissulfeto de captopril acima do índice permitido e forte odor. Os estudos sobre o captopril avançaram nas últimas décadas, porém a pesquisa científica deixa uma lacuna no

conhecimento em relação ao produto de degradação dissulfeto de captopril. O assunto ainda não está esclarecido em todos os seus aspectos, levando a adicionar o raciocínio

científico a realidade que se apresenta como um campo muito promissor para o presente

estudo, possibilitando um conhecimento mais completo de todos os fatores relacionados ao dissulfeto de captopril. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência dos

excipientes (lubrificante e diluente) em quatro diferentes formulações de comprimidos

do ativo e acondicionados em embalagens blister com os filmes moldáveis de

policloreto de vinila (PVC) cristal e o cloreto de poliviniledeno (PVDC) revestido de PVC nas cores cristal e vermelho. Realizou-se um estudo de estabilidade seguindo os requisitos preconizados pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) (Resolução n° 1, de 29 de julho de 2005). As amostras foram submetidas aos testes definidos em compêndios oficiais. Verificou-se que as formulações F-2 e F-4, cujo lubrificante utilizado foi o ácido esteárico, atenderam às especificações da Farmacopéia

Brasileira 4°ed. apresentando a concentração de dissulfeto de captopril menor que 3%. Demonstrou-se a pouca influência dos diluentes (lactose anidra e lactose spray-dried) estudados. Obtiveram-se os melhores resultados com os comprimidos acondicionados em embalagem de PVC-PVDC-vermelho, constituindo-se numa barreira adequada para a umidade e para gases em geral. Fatores diversos como umidade, embalagem, armazenamento, transporte favorecem a degradação do captopril resultando no aumento do teor de dissulfeto de captopril, sendo necessário a avaliação destes durante o desenvolvimento farmacotécnico para preparações com o ativo captopril.

Palavras-chave: Captopril, comprimidos, dissulfeto de captopril, estabilidade, cloreto

de poliviniledeno, policloreto de vinila.

xvi

Abstract

PHARMACOTECHNICIAN DEVELOPMENT AND A STUDY BASED ON THE STABILITY OF TABLETS WITH CAPTOPRIL

Hypertension is a public health problem considered by the Worldwide Health Organisation (OMS) as the third death cause in the world, overpassing only by unsafe sex and malnutrition. In the world, there are 600 million hypertensive people. In which of these, 500 million need an immediate medical intervention. In Brazil, there are about 30 million infected by this disease, that can reach more than 50% of the elderly. The OMS foresees that by the year 2010, the cardiovasculars disease will be the main cause of deaths in developing countries (OMS-2003). Captopril was the first drugs inhibitor of the Angiotensine of Enzyme Conversion (ECA), served as an useful tool in high blood pressure and insufficient congestive cardiac treatment, due to the effect of reducing the Angiotensine II production. It is a very sensitive substance that is submitted to the alteration by being exposed to moist suffering a degrading oxidation to captopril disulphide and is in favor the main active to dimish, an impurity elevation of captopril disulphide , above the permitted index and the strong odor. The studies on captopril advanced in the last decade, however, a scientific research left an achknowledged gap relating to the degrading captopril disulphide. The issue is not cleared yet in all aspects, taking in addition the scientific reasoning to reality that presents as a very comprised field for the present study, giving the possibility to achknowledge a more complete above all the factors related to the captopril disulphide. The objective of this work was to evaluate the excipents influence (lubricant and diluent) in four different tablet formulas of the active and conditional in blister packaging with molding film made of vinil ployclorect crystal (PVC) and polyvinilden clorect (PVDC) reinvested by PVC in crystal colors and red. A stability study was done following the required rules ade by ANVISA (National Sanitary Surveillance Agency) (RE n°. 1, July 29, 2005). The samples were submitted to testing defining in official summary. It was verified that the formulation F-2 and F-4, whose lubrification used was of estearic acid, applying to all the especifications from the Brazilain Pharmacopoeia 4° ed. presented a lower concentration of captopril disulphide of 3%. It showed a little influence of studied diluents (anhydrous lactose and lactose spray-dried). The best results were obtained in moist conditional tablets and gases in general. Several factors as moist, packaging, storage and transportation were in favor of degrading captopril and resulted in an increase of captopril disulphide, being necessary an evaluation of these during the pharmacotechnician development of the preparation with the active captopril.

Keywords � Captopril, tablets, captopril disulphide, stability, cloreto of poliviniledeno,

policloreto of vinila.

Nóbrega, I.M.F.; Desenvolvimento Farmacotécnico e Estudo de Estabilidade de Comprimidos à base de Captopril

1

INTRODUÇÃO


1

1. Introdução

Experimentos têm revelado que os grupos sulfidrilas da molécula do captopril

são facilmente oxidados resultando em uma variedade de dissulfetos (BALD &

SYPNIEWSKI, 1996).

A impureza dissulfeto de captopril, quando em quantidades acima do índice

permitido, promove alterações no cheiro e no teor do princípio ativo. Aspectos

relacionados à ação farmacológica e a toxicidade do fármaco sofrem influências como

produto de degradação comprometendo os resultados esperados (PEIXOTO et al.,

2005).

O captopril é um dos medicamentos anti-hipertensivos mais consumidos no

Brasil. Substância muito sensível que submetida a alterações pela exposição à umidade

e calor favorece a diminuição do princípio ativo, a elevação da impureza dissulfeto de

captopril acima do índice permitido e forte odor (MAGALHÃES, 1998). Nos últimos

anos as inspeções feitas em formulações contendo captopril mostraram resultados

insatisfatórios no tocante ao teor de dissulfeto de captopril levando a interdição do

produto pela Secretaria de Saúde de todo Brasil. Quando se trata de medicamento

qualquer falha mínima no processo pode acarretar sérios prejuízos à saúde dos pacientes

e ao nome do laboratório fabricante (ATHAIDE, 2000).

A reação do medicamento irregular na saúde dos pacientes que os consomem

depende do biótipo de cada pessoa. De forma geral, observa-se um efeito terapêutico

menor (em função da redução do teor do ativo), reações inesperadas em decorrência de

alguma hipersensibilidade e elevação de produtos contaminantes e alterações

organolépticas (GOODMAN & GILMAN, 2003).

Os estudos sobre o captopril avançaram nas últimas décadas. Diversos métodos

têm sido desenvolvidos para determinação quantitativa do captopril em preparações


2

farmacêuticas e fluidos biológicos, incluindo espectrofotometria, cromatografia a gás-

espectrometria de massa (CG-MS), cromatografia à líquida de alta eficiência (CLAE),

eletroanálise e eletroforese capilar (EL-SHABRAWY et al., 2004).

Porém a pesquisa científica deixa uma lacuna no conhecimento em relação ao

produto de degradação dissulfeto de captopril. O assunto ainda não está esclarecido em

todos os seus aspectos, levando a apresentar-se como um campo muito promissor para o

presente estudo, possibilitando um conhecimento mais completo de todos os fatores

relacionados ao dissulfeto de captopril.


3

OBJETIVOS


4

2. Objetivos

2.1. Geral

Desenvolver uma tecnologia de obtenção do anti-hipertensivo captopril sob

forma farmacêutica de comprimido, mais estável, frente ao aparecimento do dissulfeto

de captopril.

2.2. Específicos

Caracterizar, do ponto de vista físico-químico, amostras da matéria-prima

captopril;

Executar as devidas análises físico-químicas preconizadas;

Estudo de pré-formulação de comprimido à base de captopril;

Elaboração da forma farmacêutica;

Estudar a estabilidade do produto, no modelo de Longa Duração,

considerando forma farmacêutica, formulação, embalagem e armazenamento

durante os seis primeiros meses.


5

REVISÃO DA

LITERATURA


6

3. Revisão da Literatura

A hipertensão é um problema de saúde pública considerada pela Organização

Mundial de Saúde (OMS) como a terceira causa de morte no mundo, ultrapassada

apenas por sexo inseguro e desnutrição. No mundo são 600 milhões de hipertensos.

Desses, 500 milhões precisam de intervenção médica imediata.

No Brasil são cerca de 30 milhões de portadores da doença, que chega atingir

mais de 50% dos idosos. A OMS prevê que até o ano de 2010 as doenças

cardiovasculares serão as principais causas de morte nos países em desenvolvimento.

Segundo o Ministério da Saúde, as doenças cardiovasculares são as primeiras causas de

morte no Brasil, atingindo 32,3 % da população. A hipertensão arterial é responsável

por 35 % de todos os grandes eventos cardiovasculares (OMS, 2003).

A pressão arterial elevada provoca alterações patológicas nos vasos sanguíneos e

hipertrofia do ventrículo esquerdo. Como conseqüência, a hipertensão é a principal

causa de Acidente Vascular Cerebral (AVC), levando a doença das artérias coronárias

com infarto do miocárdio e morte cardíaca súbita. É também a principal contribuinte

para insuficiência cardíaca, renal e aneurisma dissecante da aorta (GOODMAN &

GILMAN, 2003).

Os anti-hipertensivos movimentam bilhões de dólares por ano na indústria

farmacêutica. Para os pacientes, eles representaram à superação de uma série de

restrições e, sobretudo, o aumento da expectativa de vida. Hoje, um hipertenso

medicado pode levar uma vida praticamente normal (AGUIAR, 2001).

A hipertensão é definida, de modo convencional, como uma pressão arterial

igual ou superior a 140 mm Hg (milímetro de mercúrio) por uma pressão arterial

diastólica igual ou superior a 90 mm de Hg; essa definição serve para caracterizar um

grupo de pacientes que correm risco de doença cardiovascular relacionada com a


7

hipertensão alta o suficiente para merecer atenção médica (GOODMAN & GILMAN,

2003).

Até 1950, aproximadamente, não existia nenhum tratamento eficaz, e o

desenvolvimento dos agentes anti-hipertensivos, que restauram a expectativa de vida do

indivíduo, representou um grande sucesso terapêutico (RANG et al., 2003).

O médico carioca Maurício Rocha e Silva (1910-1983) em 1949 descobriu que

as enzimas do veneno da jararaca (Bothrops jararaca) agem sobre as proteínas do

sangue de modo a liberar uma substância chamada bradicinina (bradys = lento, kinesis =

movimento). Os Peptídeos Potenciadores de Bradicinina (BPPs) descobertos por Sérgio

Ferreira, serviu de protótipo molecular para o desenvolvimento em 1977 do captropil

cuja patente foi requerida pelo laboratório americano Bristol-Myers Squibb. O achado

rende atualmente algo em torno de US$ 10 bilhões à indústria farmacêutica

(www.biologico.sp.gov.br/bradicinina.htm).

O captopril foi o primeiro fármaco inibidor da Enzima Conversora de

Angiotensina (ECA), que é uma enzima carboxipeptidase responsável pela conversão de

Angiotensiva I (que é praticamente inativa) em Angiotensina II através da remoção de

dois aminoácidos (GOODMAN & GILMAN, 2003).

A Angiotensina II, além de promover vasoconstrição, estimula a secreção de

aldosterona no córtex adrenal, levando à retenção de sódio e água. O reflexo destas

ações é um aumento da pressão arterial promovido pela Angiotensina II, portanto, a

ação do captopril como uma ferramenta útil no tratamento da hipertensão, deve-se ao

seu efeito de reduzir a produção de Angiotensina II. , cujo mecanismo de ação esta

descrito na Figura 1, (www.ccs.ufsc.br/farmacia/TCCGenericos/MecCaptopril.html).


8

Figura 1 - Mecanismo de ação da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA).

O captopril apresenta um grupamento sulfidrila que se liga ao átomo de zinco da

Enzima Conversora de Angiotensina, desta forma, inativando-a, observados na Figura 2,

(RANG et al., 2003).

Figura 2 - Sítio ativo da enzima conversora de angiotensina. A - Ligação da angiotensina I. B - Ligação

do inibidor captopril, que é análogo do dipeptídio terminal da angiotensina I. Fonte: http://www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/cardio/index.htm

A B

Angiotensinogênio á-2 proteína plasmática

Angiotensina II Octapeptídeo

Angiotensina I Decapepitídeo

Renina

Enzima Conversora de Angiotensina

Retenção

de Na H2O Vaso

constricção

Aumento da Pressão Arterial

ECA inibidor

Promove

Captopril

http://www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/cardio/index.htm


9

O captopril, assim como os demais inibidores da ECA, afeta tanto a resistência

quanto à capacitância dos vasos e, assim, reduzem tanto a pressão arterial quanto a

carga cardíaca. O captopril age preferencialmente nos leitos vasculares sensíveis a

angiotensina, que incluem aqueles dos rins, coração e cérebro. Esta seletividade pode

ser importante para manter uma adequada perfusão destes órgãos vitais diante da

redução de perfusão (www.ccs.ufsc.br/farmacia/TCCGenericos/MecCaptopril.html).

Estudos a respeito da atividade biológica demonstram que a forma

enantiomérica S-captopril é a responsável pela inibição da ECA, não tendo a estrutura

química R-captopril ação farmacológica (STEFAN et al., 2003).

O nome e a fórmula química do fármaco estudado é (S)-1-(3-Mercapto-2-metil-

1-oxopropil)-L-prolina e C9H15NO3S, respectivamente. Tem um peso molecular de

217,29 e apresenta a estrutura química representada na Figura 3 (F.BRAS IV, 2002).

Figura 3 - Estrutura química do Captopril. Fonte: www.drugs.com/pdr/CAPTOPRIL.html

O Captopril é um dos medicamentos antihipertensivos mais consumido no

Brasil. Constitui-se em um pó cristalino, branco ou levemente amarelado, com leve odor

característico de sulfeto, facilmente solúvel em água, etanol, clorofórmio e metanol.

Apresenta um ponto de fusão entre 104 a 110° C e é solúvel em soluções alcalinas

(THE PHARMACEUTICAL CODEX, 1994; EUROPEAN PHARMACOPEIA, 1997).

O captopril é rapidamente absorvido e sua dose oral varia de 6,25 a 150 mg,

fracionadas em duas a três tomadas ao dia. À maioria dos pacientes não devem receber

http://www.drugs.com/pdr/CAPTOPRIL.html


10

doses diárias superiores a 150 mg. Sendo assim, é importante assegurar que o teor do

medicamento esteja correto e para tanto se realiza o controle de qualidade físico-

químico do fármaco comercializado. Mais de 95 % da dose absorvida é eliminada na

urina: 40 a 50 % como droga inalterada e o restante, como metabólitos (dímero

dissulfeto do captopril e dissulfeto captopril-cisteína) (RANG et al., 2003).

Alguns estudos de estabilidade para o captopril foram realizados com várias

formas farmacêuticas. Entre elas estão as pesquisas de FEKETE (1997), mostrando que

o fármaco apresenta melhor estabilidade em pH 4,0 e seu processo de degradação é

acelerado pelos íons cobre e ferro (Cu++, Fe++). O autor cita ainda que em fase sólida, o

processo de degradação é acelerado pela umidade do ar; e entre os excipientes

estudados revela-se que o captopril é compatível com o ácido esteárico e a

carboximetilcelulose sódica.

A literatura mostra que o captopril em soluções aquosas sofre degradação

oxidativa na função tiol produzindo dissulfeto de captopril, Figura 4, (HILLAERT &

VAN-DEN-BOSSCHE, 1999). Relatos sobre a fonte de �decomposição� do

medicamento captopril são escassos, não se tendo um conhecimento de todos os fatores

relacionados ao dissulfeto de captopril.

Figura 4 - Estrutura química do Dissulfeto de Captopril. Fonte: www.drugs.com/pdr/DISSULFETO CAPTOPRIL.html

http://www.drugs.com/pdr/DISSULFETO


11

3.1. Desenvolvimento Farmacotécnico

O desenvolvimento farmacotécnico sempre foi, de acordo com seu tempo, uma

área de destaque na profissão farmacêutica. Esta é, sem dúvida, a fase mais complexa

do processo de formulação. Em qualquer caso, ela deve seguir sempre os mesmos

passos: pesquisa, desenvolvimento, ensaios, padronização, produção e controle de

qualidade (OLIVEIRA, 1999).

O objetivo principal no desenvolvimento é definir uma fórmula e as

características de qualidade de todos os seus constituintes - fármaco e excipientes � que

sustentarão as características do produto final, em termos de estabilidade, de eficácia e

de segurança terapêuticas, estabelecidas durante os estudos farmacológicos e clínicos.

Essa etapa é subdividida em pré-formulação, projeto da fórmula e otimização da

fórmula (SILVA, 2004).

Para REMINGTON (2004), a pré-formulação é uma etapa do desenvolvimento

farmacotécnico na qual estudos são conduzidos com o objetivo de levantar informações

sobre o fármaco e os excipientes, ou seja, conhecer suas propriedades químicas, físicas,

de estabilidade, processabilidade e biodisponibilidade.

A escolha do excipiente adequado para determinada fórmula, deve se basear nas

características das substâncias contidas na fórmula, bem como, na possibilidade de

interação destas substâncias com o excipiente (FERREIRA, 2002).

Para a definição da fórmula que melhor sustente as características de qualidade

definidas para o produto final, lotes-piloto são produzidos a partir de formulações

diferentes para a avaliação das características de qualidade do fármaco e dos excipientes

quanto à processabilidade, qualidade, estabilidade e ao impacto das variáveis das

formulações na biodisponibilidade do fármaco (SILVA, 2004).


12

Para otimização a literatura recomenda que sejam utilizados experimentos

planejados como metodologia de pesquisa (CHAO et al., 1993). Para STOKER (1996)

essa etapa visa o alcance de processos mais robustos e de alta capacidade, capaz de

reduzir o potencial de retrabalho e de rejeição, aumentar a produtividade e fornecer

qualidade consistente ao produto.

As formas farmacêuticas sólidas de uso oral são as mais prescritas, devido à

conveniência da administração, conforto do paciente e estabilidade do medicamento,

mas são, entretanto, as que mais apresentam problemas de biodisponibilidade, pois,

implicam em processos farmacêuticos adequados que promovam uma boa desintegração

e dissolução, que levam à liberação e absorção da substância ativa. A atividade

terapêutica não depende apenas da atividade intrínseca do fármaco, mas

fundamentalmente da formulação e forma farmacêutica (BANKER & ANDERSON,

1986; STORPIRTIS & CONSIGLIERI, 1995; STORPIRTIS, 1998).

3.2. Estabilidade

A estabilidade dos comprimidos é definida como o período em que o produto

mantém, dentro dos limites especificados e dentro do período de armazenagem e de uso

(prazo de validade do produto) as propriedades e características que possuía quando

foram manipulados (LEONARDI & CAMPOS, 2002).

A resolução (RE no 1, de 29 de julho de 2005) determina o guia para a realização

dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos que contenham substâncias

medicamentosas bem estabelecidas em formas farmacêuticas a fim de prever,

determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.

Analisar a conservação do produto final envolve um estudo de todas as etapas do

pré-produto. Isso significa que, além do cuidado especial com a substância ativa, a qual


13

vai representar o principal componente do medicamento, todos os adjuvantes

farmacotécnicos também devem ser adequadamente acondicionados e armazenados,

porque a qualidade final do medicamento vai depender desse conjunto de fatores

(MORELLI, 2003).

A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como

temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como

propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma

farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos

materiais de embalagem (ICH, 2003).

3.3. Excipientes

Embora o termo inerte tenha sido aplicado em referência a esses materiais

acrescentados, fica cada vez mais evidente que existe uma importante relação entre as

propriedades dos excipientes e as formas de dosagem que os contêm. Estudos feitos

antes das formulações demonstram a influência que esses materiais têm sobre a

estabilidade, a biodisponibilidade e dos processos para a preparação das formas

farmacêuticas (WANDE, 1994).

Para MORELLI (2003), a qualidade dos medicamentos depende não só dos

princípios ativos e dos processos de produção empregados, mas também do desempenho

dos excipientes.

Uma definição mais recente regulamentada pelo Ipec (Internacional

Pharmaceutical Excipient Councils), diz: �excipiente é qualquer substância, diferente do

fármaco e do pró-fármaco, que tem a sua segurança avaliada e, a partir de então, pode

ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções: possibilitar a

preparação do medicamento, proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a


14

disponibilidade biológica do fármaco, além de aceitabilidade do paciente; propiciar a

identificação do produto; melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado,

não somente à segurança, mas, também, com a efetividade do produto durante a

estocagem e/ou o uso� (MORELLI, 2003).

Estas substâncias, apesar de não apresentarem, elas próprias, atividade

farmacêutica, tornam-se responsáveis pelo favorecimento ou pela inibição da ação de

substâncias ativas, pelo prolongamento do tempo de permanência daquelas na

circulação sangüínea, pelo direcionamento do fármaco a um órgão alvo específico, e,

até, em alguns casos, pela ingestão ou não do medicamento pelo paciente, condição

necessária para que ocorra a ação medicamentosa (MORELLI, 2003).

Os excipientes podem desempenhar vários papéis, e são a coluna dorsal de uma

formulação. De acordo com a função, podemos classificar os excipientes para formas

farmacêuticas sólidas obtidas por compressão direta como descritos no Quadro 1.

Quadro 1 � Classificação dos excipientes para formas farmacêuticas sólidas obtidas por

compressão direta.

CLASSES DEFINIÇÃO

DILUENTE Utilizado como agente de enchimento além de

possuir propriedades de fluxo e compressão.

DESINTEGRANTE

Facilita a ruptura ou desintegração dos comprimidos, quando estes entram em contato com líquidos

biológicos.

LUBRIFICANTE Diminui a fricção entre os lados dos comprimidos e

as paredes da matriz onde o comprimido se formou.

ANTIADERENTE Diminui a adesão dos grânulos ou das partículas do

pó as faces do punção e matriz.

DESLIZANTE Promove o escoamento dos pós por redução da

fricção entre as partículas. CORANTE,

FLAVORIZANTE

Conferem cor, sabor e odor agradáveis aos

comprimidos.


15

3.3.1. Diluentes

Os diluentes são materiais concebidos para perfazer a quantidade necessária de

um comprimido quando a dosagem do fármaco é insuficiente para produzir a

compressão, devido essa quantidade a substância é acrescentada para aumentar o

volume e fazer com que o comprimido fique com tamanho prático para compressão

(LACHMAN et al., 2001).

Quadro 2 � Classificação dos diluentes.

Lactose anidra e monoidratada Lactose Spray-dried Sacarose simples

DILUENTES HIDROSOLÚVEIS

Açúcares compressivos Amido regular e pré-gelatinizado Celulose microcristalina Celulose microfina

DILUENTES INSOLÚVEIS

Carbonato de cálcio

3.3.1.1. Lactose (Fast-flo, Tablettose)

Lactose é um dissacarídeo composto de glicose e galactose (MORETTO, 2000).

Seu nome químico é 4-O--D-galactopiranosil--D-glicopiranose. Quando anidra, sua

massa molar é de 342 g e quando monohidratada é de 360 g. É um pó branco ou quase

branco, ou de partículas cristalinas branco-cremosoas, inodoro e de gosto adocicado.

Tem a propriedade de absorver odores (FERREIRA, 2002).

É um diluente que é encontrado sob duas formas isômeras a e a (Figura 5), a

-monohidratada, formas cristalinas anidras e , e, também, uma forma amorfa. As

formas cristalinas anidras são preferidas para a compressão direta e a monohidratada

para a granulação. A dureza dos comprimidos obtidos com a lactose amorfa, quando

processada por liofilização, é 10 vezes maior que a obtida com as formas cristalinas.

Sob influência de altas umidades, as formas anidras tendem a se transformar em

monoidratadas (GIRON, 1990).


16

Figura 5 - Estrutura química da Lactose. A - á-Lactose. B - â-Lactose. Fonte: www.steve.gb.com/images/molecules/sugars/lactose.png

Geralmente, a concentração usada nas formulações varia de 65 % a 85 %.

Apesar das inúmeras vantagens da lactose na compressão, observa-se que, quando

comprimida na ausência de celulose microcristalina, produz geralmente comprimidos

pouco resistentes. A adição de 20 % de celulose microcristalina aumenta de maneira

muito significativa a resistência mecânica dos comprimidos (DELATTRE & JAMINET,

1975; WANDE, 1994).

3.3.1.2. Lactose Spray-Dried

A lactose atomizada (Spray-dried) é obtida pela secagem de uma suspensão de

cristais da forma alfa monoidratada em soluções de lactose. Obtêm-se partículas

esféricas que proporcionam boas características de escoamento e aglutinação, sendo

freqüentemente utilizada como excipiente e na compressão direta de medicamentos

(MORETTO, 2000).

A lactose seca por aspersão constitui um, entre vários, tipos de lactose

disponíveis para compressão direta, sendo normalmente misturada com o fármaco e,

possivelmente com um desintegrante e um lubrificante. Além da elevada

compressibilidade a lactose apresenta boas características de escoamento, podendo ser

combinada com 20 a 25 % de fármaco sem que a mistura perca as propriedades da

lactose. No entanto é passível de escurecer na presença de umidade excessiva, aminas

A B

http://www.steve.gb.com/images/molecules/sugars/lactose.png


17

ou outros compostos, com isso lubrificante neutro ou alcalino são adicionados a

formulação quando se usa este tipo de lactose (LACHMAN et al., 2001).

3.3.1.3. Celulose Microcristalina (Avicel

, Vivacel

, Tabulose)

A celulose microcristalina (Figura 6) é um dos mais importantes excipientes

usados para fabricação de sólidos, é uma celulose preparada pelo tratamento da alfa

celulose hidrolisada. Apresenta-se na forma de pó branco, inodoro e insípido, insolúvel

em água, ácidos diluídos, solventes orgânicos e praticamente insolúvel em hidróxido de

sódio (PANCONI, 2002).

Figura 6 - Estrutura química da Celulose Microcristalina. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html

A celulose microcristalina é amplamente utilizada em produtos farmacêuticos

como diluente de comprimidos (20 a 90 %), agente antiaderente ou lubrificante (5 a 20

%) e desintegrante em comprimidos (5 a 15 %) (WANDE, 1994).

A celulose microcristalina é um agente estável, porém higroscópica,

normalmente é usada como um excipiente nas fórmulas de compressão direta

(FERREIRA, 2002).

O pó de celulose microcristalina aglomerado possui capacidade de fragmentar, a

pequena pressão de compressão, em partículas com deformação plástica menores, sendo

http://www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html


18

vantajoso para a formação de comprimidos (PESONEN & PARONEN, 1990; WANDE,

1994).

3.3.2. Desintegrantes

O desintegrante é adicionado à maioria das formulações para facilitar a ruptura

ou a desintegração do comprimido quando este entra em contato com a água ou líquidos

biológicos. Os desintegrantes podem atuar promovendo a absorção de água ou líquidos

biológicos pelo comprimido, o qual intumesce até à sua desintegração. O tempo de

desintegração do comprimido pode ser crítico para a dissolução subseqüente do fármaco

afetando a sua biodisponibilidade (LACHMAN et al., 2001).

Um grupo de materiais conhecidos como superdesintegrantes ganhou em

popularidade como agentes desintegradores. O nome vem dos baixos níveis (2 a 4 %)

em que são completamente eficazes. Substâncias como croscarmelose, crospovidona e

glicolato de amido de sódico representam exemplos de uma celulose de ligação cruzada,

um polímero de ligação cruzada e um amido de ligação cruzada, respectivamente,

superdesintegrantes (REMINGTON, 2004).

3.3.2.1. Croscamelose Sódica (Pharmacel XL, Primellose, Solutab e Explocel)

É um polímero cross-linked de carboximeticulose sódica. Concentrações entre

0,5 - 5 % (p/p) podem ser usadas, porém usa-se normalmente 2 % (p/p) para

comprimidos obtidos por via seca e 3 % (p/p) quando são obtidos por granulação úmida

(FERREIRA, 2002). A sua eficácia pode ser ligeiramente reduzida nos comprimidos

preparados por granulação úmida ou por compressão direta quando excipientes

higroscópicos como o sorbitol estão presentes (JOHNSON et al., 1991). A

croscarmelose sódica (Figura 7) é uma celulose modificada que ajuda na desintegração


19

e dissolução dos comprimidos, na qual é eficaz em baixa concentração e alto nível de

dureza (WANDE, 1994).

Figura 7 - Estrutura química da Croscarmelose Sódica. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html

A natureza fibrosa da croscarmelose sódica proporciona excelentes

possibilidades de absorção de água e sua estrutura química reticulada cria um produto

hidrofílico e com altas propriedades de intumescimento (WANDE, 1994).

3.3.3. Lubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes

Estas três classes de substâncias são normalmente apresentadas em paralelo pois

apresentam funções que se sobrepõem. Os lubrificantes são usados durante a ejeção dos

comprimidos para reduzir a fricção entre os lados dos comprimidos e as paredes da

matriz, na qual o comprimido se formou. Os antiaderentes têm a finalidade de diminuir

a adesão dos grânulos ou das partículas do pó às faces dos punções ou à parede da

matriz, enquanto que, os deslizantes, são usados para promover o escoamento dos

granulados ou de pós por redução da fricção entre as partículas (LACHMAN et al.,

2001).

Os lubrificantes mais usados têm sido o ácido esteárico e vário dos seus sais

particularmente os estearatos de cálcio e magnésio. Uma vez que a lubrificação consiste

basicamente em um processo de revestimento do material a comprimir, quanto menor

for o tamanho das partículas do lubrificante mais eficaz a sua ação (LACHMAN et al.,

2001).



20

3.3.3.1. Dióxido de Silício Coloidal (Aerosil, Cab-O-Sil)

Quimicamente conhecido como sílica coloidal ou dióxido de silício coloidal

(Figura 8), é um produto submicroscópico, branco, sem odor ou sem sabor. Devido à

sua característica higroscópica, deve ser armazenado em recipientes muito bem

fechados (FERREIRA, 2002).

Figura 8 - Estrutura química do Dióxido de Silício Coloidal. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html

Suas partículas, extremamente pequenas e de grande superfície de contato,

conferem a esta matéria-prima características de fluidez, as quais são utilizadas para

aumentar as propriedades de escoamento de pós secos em processos industriais.

O aerosil é utilizado como dessecante e anti-aderente para pós higrocópicos na

concentração 0,1 a 1 % (FERREIRA, 2002).

3.3.3.2. Estearato de Magnésio

É uma mistura de sais palmítico e esteárico em diversas proporções. A fórmula

empírica do estearato de magnésio (Figura 9) é C36H70MO4. Devido a sua natureza

hidrofóbica, o estearato de magnésio pode retardar a dissolução de comprimidos,

portanto, deve ser usado em concentrações tão baixas, quanto possível. Pode provocar

uma diminuição na velocidade de dissolução e um aumento na friabilidade do

comprimido (WANDE, 1994).

Figura 9 - Estrutura química do Estearato de Magnésio. Fonte: www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html




21

O estearato de magnésio apresenta polimorfismo e pseudopolimorfismo, levando

a uma grande variabilidade das formas comerciais (GIRON, 1990). É granuloso, untoso

e fino, de cor branca, inodoro ou com leve odor de ácido estéarico e gosto característico.

São grânulos de baixa densidade que aderem facilmente à pele. Age como lubrificante e

antiaderente nas formulações de excipiente, nas concentrações entre 0,25 a 2 %.

Apresenta-se incompatível com substâncias ácidas, alcalinas e sais de ferro; evitar

associá-lo com materiais fortemente oxidantes (FERREIRA, 2002).

3.3.3.3. Ácido Esteárico

É uma mistura de ácidos esteárico e palmítico em diversas proporções. De

fórmula C18H36O2 é um exemplo de ácido graxo. Em particular, é um típico ácido

carboxílico saturado (F. BRAS IV, 2002). Este ácido é matéria-prima farmacotécnica

para preparação de estearatos de sódio, magnésio, zinco e de outros adjuvantes

(FERREIRA, 2002).

Figura 10 - Estrutura química do Ácido Esteárico. Fonte: http://commons.wikimedia.org/wiki/Fatty_acids_2

3.4. Embalagens

As embalagens no setor farmacêutico têm sido cada vez mais aprimoradas, a fim

de atender as necessidades técnicas e legais, em um mercado consumidor mais exigente

(LOCKHART & PAINE, 1996).

O mercado de produtos farmacêuticos cresce a aproximadamente 3 % ao ano,

enquanto o uso de embalagens blister apresenta um crescimento acima do valor

http://commons.wikimedia.org/wiki/Fatty_acids_2


22

apresentado pelo mercado como um todo. Não há nenhuma causa isolada que responda

por este fato; ao contrário há vários fatores que agem em concordância (HUNTE, 1999).

A embalagem blister passou a ser aceita em meados dos anos 60, quando foi

formulada a pílula anticoncepcional, por ser a maneira mais apropriada para orientar a

administração deste medicamento, oferecendo aos usuários uma dose individual diária

com segurança (PILCHIK, 2000).

As embalagens em blister são usadas em aproximadamente 85 % das formas

farmacêuticas sólidas. Contém uma cavidade construída em plástico transparente,

termomoldável e o verso é formado por um plástico transparente ou uma combinação de

plástico, papel e/ou alumínio. A razão mais importante para a introdução da tecnologia

para embalagens em blister foi oferecer aos pacientes uma dose claramente

individualizada (PILCHIK, 2001). Oferecem desempenho funcional diferenciado,

especialmente em termos de bloqueio de umidade e apresentam flexibilidade para

funcionar de forma intercambiável nos equipamentos para produção das embalagens

(HUNTE, 1999).

A embalagem em blister garante a integridade do produto desde o produtor até a

distribuição ao consumidor final, pois os medicamentos nela contidos estão protegidos

contra condições adversas.

A utilização do plástico em embalagem é vantajosa por um número variado de

razões incluindo a facilidade com que podem ser fabricadas, a elevada qualidade e a

variedade de apresentações que permitem. Atualmente, encontram-se disponível um

elevado número de resinas plásticas para a embalagem de produtos farmacêuticos

(LACHAMAN et al., 2001).

O policloreto de vinila (PVC) é um dos plásticos mais antigos, versáteis,

utilizados e estudados da atualidade. Sintetizado em 1872 por Barman o PVC é


23

produzido pela combinação de 57 % de cloro (derivado do cloreto de sódio - sal de

cozinha) e 43 % de eteno (derivado do petróleo) para formar o monômero cloreto de

vinila, que é polimerizado para obter a resina de PVC. A razão da versatilidade é a

compatibilidade com uma variedade de aditivos. Pode ser claro ou colorido, rígido ou

flexível (PILCHIK, 2001).

Introduzido comercialmente em 1927 (HANLON, 1971), o PVC é utilizado em

aplicações onde haja exigência de uma pequena barreira de umidade, mas onde também

os custos e o desempenho dos equipamentos das embalagens sejam críticos (HUNTE,

1999).

A grande preocupação a cerca da segurança dos produtos plásticos, tem sido

dirigida aos plásticos de policloreto de vinila e sobre os compostos derivados a partir

deste. A sua possível implicação no desenvolvimento do cancro do fígado

(angiosarcoma) em algumas pessoas expostas ao monômero de cloreto de vinila e ao

cloreto de polivinilo durante o processo de síntese, tem despertado grande interesse.

Ainda assim, parece que o único responsável é o cloreto de vinila e que a doença não

está associada com o policloreto de vinila. Uma diminuição acentuada da quantidade do

monômero de cloreto de vinila tem sido conseguida pelos produtores de PVC

(LACHAMAN et al., 2001).

O cloreto de poliviniledeno (PVDC) é um termoplástico, baseado no

homopolímero 1,1-dicloroetileno. É um monômero com um átomo de cloro a mais do

que o monômero de cloreto de vinila (HANLON, 1971).

O PVDC é o revestimento mais comum nas embalagens em blister, porque pode

reduzir a permeabilidade ao gás e à umidade em blisters de PVC por um fator de 5 a 10

(PILCHIK, 2001). O PVDC tem sido usado como material de embalagem desde meados

de 1946 (HANLON, 1971).


24

Como todos os materiais devem funcionar igualmente bem em equipamentos de

embalagem semelhantes, as características de moldagem térmica são muito

semelhantes. Além disso, a gradação das características é devida à lâmina metálica

laqueada, o que remove diferenciações posteriores. Basicamente, a decisão recai

freqüentemente na barreira de umidade necessária para a obtenção da vida de prateleira

correta. Esta adequação não é obtida sem custos, já que a conversão adicional e os

custos dos materiais devem ser cobertos (HUNTE, 1999).

A transmissão dos gases, vapores, ou líquidos através dos materiais de

embalagem de plástico pode ter um efeito adverso sobre o prazo de validade do

fármaco. A permeabilidade do vapor de água ou de oxigênio através da parede de

plástico para os fármacos pode constituir um problema se a forma farmacêutica for

sensível à hidrólise ou oxidação. A temperatura e a umidade são fatores importantes que

influenciam a permeabilidade do plástico ao oxigênio e à água. Um aumento da

temperatura, por exemplo, traduz-se em um aumento da permeabilidade dos gases.

Dependendo do gás e do plástico usado verificam-se diferenças importantes na

permeabilidade. Uma vez que as moléculas não atravessam as zonas cristalinas, um

aumento da cristalinidade do material deve diminuir a permeabilidade, encontrando-se

assim valores diferentes a diferentes temperaturas (LACHAMAN et al., 2001).

4. Desenvolvimento da Formulação de Captopril

As preparações farmacêuticas de comprimidos de captopril 25 mg para o estudo

de estabilidade no modelo longa duração foram analisadas qualitativamente utilizando

os diluentes (lactose spray-dried ou lactose anidra) e os lubrificantes (estearato de

magnésio ou ácido esteárico), como descritos na Tabela 1. Os comprimidos foram


25

manipulados pelo método de compressão direta de acordo com o fluxograma da Figura

11.

Tabela 1 � Componentes da formulação dos comprimidos de captopril 25mg.

Componentes Função

Captopril Princípio ativo Celulose microcristalina Lactose spray-dried

Lactose anidra Diluente

Croscarmelose sódica Desintegrante

Dióxido de silício coloidal

Estearato de magnésio

Ácido esteárico

Lubrificante

Figura 11 � Fluxograma de produção para comprimidos de captopril 25 mg.

Captopril

Celulose microcristalina

Lactose spray-dried ou

Lactose anidra

Croscarmelose sódica

Misturar por 20 minutos

Estearato de magnésio

ou Ácido esteárico

Dióxido de silício coloidal

Misturar por 5 minutos

Tamisação

Embalagem

Compressão Direta

PVC-Cristal PVC-PVDV-Cristal PVC-PVDC-Vermelho


26

CAPÍTULO I

EXCIPIENTES

5. ARTIGO I:

Artigo submetido à Revista Acta Farmacêutica Bonaerense


27

AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE DO CAPTOPRIL EM FORMULAÇÕES

DESENVOLVIDADAS PARA COMPRIMIDOS

EVALUATION ON THE STABILITY OF CAPTOPRIL FORMULATIONS

DEVELOPED INTO TABLETS

Ítala Morgânia Farias da Nóbrega1,2*; Ruth Riesimngr Strattmann1, Flávia Patrícia Morais

Medeiros2,3, Pedro José Rolim Neto2, Miracy Muniz de Albuquerque1

1Núcleo de Controle de Qualidade de Medicamentos e Correlatos � NCQMC,

Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE - Brasil. 2Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos � LTM,

Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE - Brasil. 3Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A � LAFEPE,

Largo de Dois Irmãos, 1117 Dois Irmãos CEP 52171-010, Recife-PE � Brasil.

Resumo � O captopril foi o primeiro fármaco a ser desenvolvido para o tratamento da

hipertensão e é um dos medicamentos anti-hipertensivos mais consumido. Objetivando

identificar os fatores que promovem a degradação do captopril ao produto tóxico

dissulfeto de captopril, foram preparados comprimidos do ativo cujos excipientes

(lubrificante e diluente) diferiam qualitativamente entre si. Realizou-se um estudo de

estabilidade, seguindo os requisitos preconizados pela ANVISA (RE n° 1, de 29 de

julho de 2005). As amostras foram submetidas a ensaios físico-químicos e no teste de

doseamento, verificou-se que as formulações F-2 e F-4 atenderam às especificações da

Farmacopéia Brasileira 4°ed., apresentando a concentração de dissulfeto de captopril

menor que 3 %.

Summary � Captopril was the first medication to be developed for hypertension

treatment and is one of the most consumed anti- hypertensive medication. Aiming to

identify the factors that promotes a degradation of the captopril to the toxic product of

captopril disulphide, the pills were prepared from which the active liquid substance

used to dissolve the medication (lubricant and diluent) were qualitatively different from

one another. A study was done on stability, according to the required superior demand

done by ANVISA (RE # 01, July 25th, 2005). The samples were submitted to physic-

chemistry trials and on a dosage test, it was verified that the formulations F-2 and F-4

reached the Brazilian Pharmacopeia�s expectations, presenting a concentration of

captopril disulphide less than 3 %.

Palavras-chave: Captopril, comprimidos, dissulfeto de captopril, estabilidade.

Keywords � Captopril, tablets, captopril disulphide, stability.

* Para quem toda correspondência deverá ser enviada: E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]


28

1. Introdução

O conceito tradicional de excipiente vem sofrendo uma grande evolução: de

veículo simples, químico e farmacologicamente inerte para adjuvante essencial,

garantindo e otimizando o desempenho dos produtos modernos 1.

Fatos ocorridos demonstram que excipientes farmacêuticos mal controlados

podem ter efeitos adversos nos usuários e, em alguns casos, levar um número

significativo de pessoas à morte quando fornecidos como parte de um medicamento 2.

Atualmente a escolha do excipiente adequado tornou-se fator preponderante na

obtenção do efeito terapêutico, interferindo na liberação e na estabilidade do fármaco 3.

Morelli (2003) afirma que os excipientes determinam as características primárias

do produto e contribuem para forma física, textura, estabilidade, paladar e boa

aparência. Possuem algumas funções importantes tais como: diluir, solubilizar e

preencher. Essas características são essenciais para que a formulação tenha peso,

consistência e volume de modo a tornar a sua administração mais segura e eficiente.

Durante a formulação de comprimidos deve-se ter presente que as interações

físicas e químicas entre os componentes da formulação podem ser promovidas pelo

contato entre potenciais reagentes que foram comprimidos juntos 4.

O captopril, 1-[(2S)-3-mercapto-2 metilpropionil]-Lprolina, é um potente

inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) por via oral, sendo indicado no

tratamento da hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva 5. É suscetível de

sofrer degradação oxidativa, especialmente quando em solução aquosa transformando-

se em dissulfeto de captopril, produto tóxico relacionado com o aparecimento de efeitos

indesejáveis no organismo em concentrações acima do valor especificado 6. A

velocidade da reação de oxidação depende principalmente do pH, da concentração de

oxigênio e da presença de íons metálicos 7.


29

Esse trabalho tem como objetivo avaliar a estabilidade do comprimido de

captopril em quatro diferentes formulações, obtidas através de delineamento qualitativo,

tendo-se procedido à seleção dos excipientes, visando avaliar a influência deste na

formulação.

O planejamento qualitativo deste estudo analisou a influência dos diluentes

(Lactose spray-dried e Lactose Anidra) e dos lubrificantes (Estearato de Magnésio e

Ácido Esteárico) na determinação da porcentagem da impureza dissulfeto de captopril.

2. Materiais e Métodos

As formulações farmacêuticas de comprimido de captopril 25 mg, identificadas

pelo código (F-1, F-2, F-3 e F-4), foram preparadas pelo método de compressão direta e

compostas por celulose microcristalina (diluente), croscarmelose sódica (desintegrante),

dióxido de silício coloidal (lubrificante), variando entre estearato de magnésio ou ácido

esteárico (lubrificante) e lactose spray-dried ou lactose anidra (diluente).

A avaliação da estabilidade seguiu os requisitos preconizados pela ANVISA

(Agência Nacional de Vigilância Sanitária) através da resolução - RE n° 1, de 29 de

julho de 2005. A qual estabelece que para o estudo de estabilidade no modelo longa

duração, realiza-se a 30° ± 2 ° C / 75 ± 5 % de UR (umidade relativa), durante o período

em que se pretende comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, no primeiro ano,

as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses, e depois deste

período uma vez ao ano.

Foram utilizados os padrões de referência de Dissulfeto de Captopril, com grau

de pureza de 99,99 % e de Captopril com grau de pureza igual a 100,34 %.

Com as amostras manipuladas realizaram-se testes experimentais de peso médio,

dureza, desintegração, friabilidade, uniformidade de conteúdo, dissolução e teor de


30

captopril e limite de dissulfeto de captopril, avaliando-se o desempenho físico-químico

das preparações. Os valores encontrados foram comparados com os especificados na

monografia do produto descritos na Farmacopéia Brasileira (2002). Os testes para

determinação do teor de captopril e limite de dissulfeto de captopril foram realizados

através de Cromatografia à Líquida de Alta Eficiência (CLAE), único capaz de

identificar e quantificar o produto de degradação dos comprimidos de captopril.

3. Resultados

A avaliação das características físico-químicas como peso médio, dureza,

friabilidade, tempo de desintegração, porcentagem dissolvida, uniformidade de

conteúdo, teor de captopril e limite de dissulfeto de captopril, estão descritas na Tabela

1 e Figuras 1 e 2, sendo analisados com base nas especificações estabelecidas pela

Farmacopéia Brasileira (2002).

Na Figura 3 podem ser visualizados os picos relativos e o tempo de retenção do

captopril, primeiro composto a ser eluído, e posteriormente o dissulfeto de captopril,

confirmado o produto de degradação ao analisar o cromatograma do padrão primário de

dissulfeto de captopril.

4. Discussões

Os autores, uma vez que selecionaram a substância ativa captopril, preocuparam-

se em analisar quatro formulações com características de diferentes lubrificantes

(estearato de magnésio e ácido esteárico) e diluentes (lactose spray-dried e lactose

anidra) para a observação de possíveis interferências dos excipientes na quantificação

do dissulfeto de captopril, um produto tóxico proveniente da degradação do ativo

escolhido.


31

Verificou-se que apenas duas preparações (F-2 e F-4) cumpriram todas as

especificações farmacopéicas para análise físico-química dos comprimidos de captopril

ao longo dos seis primeiros meses do estudo de estabilidade.

Os dados do doseamento do dissulfeto de captopril, descritos na Tabela 1,

mostram que o estearato de magnésio presentes nas formulações F-1 e F-3 apresentou-

se como catalisador (metal divalente) favorecendo a degradação oxidativa do captopril a

dissulfeto de captopril. Porém o comportamento das formulações F-2 e F-4 cujo

lubrificante utilizado foi o ácido esteárico aponta uma melhor estabilidade dos

comprimidos de captopril frente ao produto de degradação. O captopril apresenta-se

como um fármaco altamente reativo necessitando de condições especiais de manufatura

tais como: controle de umidade relativa, controle da exposição ao ar e escolha criteriosa

dos excipientes e embalagens.

As Figuras 1 e 2 descreve o estudo de estabilidade de longa duração durante os

seis primeiros meses das diferentes formulações de comprimidos de captopril 25 mg.

Observou-se o crescimento percentual de dissulfeto de captopril e à diminuição do teor

de captopril no decorrer das análises em todas as formulações, demonstrando a

sensibilidade do fármaco ao submeter à elevada condições de temperatura e umidade.

A lactose é um excipiente que não reage com a maioria dos fármacos, quer seja

usada na forma anidra, ou na forma hidratada 4. Sob influência de altas umidades, as

formas anidras tendem a se transformar em monohidratadas 11. Os resultados das

formulações preparadas com lactose spray-dried (F-1 e F-2) e com lactose anidra (F-3 e

F-4) não apresentaram valores divergentes, evidenciando que a lactose não seria o

excipiente determinante para as reações de oxidação.

A porcentagem de dissulfeto de captopril nas preparações F-1 e F-3 após seis

meses de estudo não atende o limite de 3 % determinado pela Farmacopéia Brasileira


32

(2002). Sabendo-se que o dissulfeto de captopril é um produto de degradação resultados

acima do limite especificado, nos comprimidos, poderá interferir no efeito terapêutico

do captopril devido à diminuição do seu teor.

Além disso, tratando-se de um produto tóxico a determinação do limite da

impureza em concentrações acima do valor preconizado favorece o aparecimento de

efeitos indesejáveis no organismo.

5. Conclusão

Ao final dos testes realizados para avaliar a estabilidade do captopril nas

formulações desenvolvidas todos os comprimidos obtidos apresentaram resultados

dentro das especificações farmacopéicas, com exceção das preparações (F-1 e F-3)

contendo como lubrificante o estearato de magnésio, nas quais o doseamento da

impureza dissulfeto de captopril apresentou uma porcentagem maior que 3 %. As

formulações (F-2 e F-4), cujo lubrificante empregado foi o ácido esteárico, mantiveram-

se estáveis durante um período de armazenamento de seis meses.

Porém dentre todas as preparações, a formulação F-4 foi a que mostrou melhor

desempenho ao longo dos seis meses do estudo de estabilidade de longa duração.

Apresentando uma porcentagem inferior a 3 % de dissulfeto de captopril, revelando a

compatibilidade do captopril com os excipientes em estudo, ácido esteárico e lactose

anidra.

Recomenda-se um maior controle dos fatores como umidade, composição da

formulação e características das matérias-primas, que influenciam no aumento do teor

de dissulfeto, favorecendo a falta de eficácia e segurança terapêuticas.


33

É necessário utilizar uma quantidade mínima de excipientes na formulação de

captopril para evitar o máximo de interações entre fármaco-excipiente, já que alguns

excipientes funcionam como catalisadores na degradação do captopril.

6. Referências Bibliográficas

1. Morelli, M. (2003) Veículos e excipientes: inertes e essenciais. Anfarmag, págs.

26-33.

2. Steinberg, M (2003). Por que auditar os fabricantes de excipientes farmacêuticos? Pharmaceutical Techology, v.7, págs. 14-16.

3. Ferreira, A.O. (2002) �Guia Prático da Farmácia Magistral�, 2ºed., Juiz de Fora, págs. 215-238.

4. Lachman, L. et. al. (2001) �Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica�, v.2,

Lisboa, págs. 563-571.

5. Nur, A. O.; Zhang, J. S. (2000) Recent progress in sustained/ controlled oral delivery of captopril: an overview. Int. J. Pharm., v. 194, págs. 139-146.

6. Taketomo, C. K., Chu, S. A.; Cheng, M. H.; Corpuz, R. P. (1990) Stability of captopril in powder papers under three storage conditions. Am. J. Hosp. Pharm., v. 47, págs. 1799-1781.

7. Trissel, L. A. (2000) Trissel�s stability of compounded formulations. 2.ed. Washington: American Pharmaceutical Association, págs. 440-444.

8. Brasil, Ministério da Saúde (2005) Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução RE n° 1, de 29.07.2005, �Guia para a realização de

estudos de estabilidade�, Diário Oficial da União, 01.08.2005.

9. Farmacopéia Brasileira, 4. ed., São Paulo: Organização Andrei, 2002.

10. Fekete, P. (1997) Pharmaceutical technology of tensiomin, Acta Pharm. Hung., v. 67, n. 4, págs. 113-121.

11. Giron, D. (1990) Le polymorfisme des excipientes. STP Pharma, Montpellier, v. 6, págs.87-98.


34

Tabela 1 - Características físico-químicas das formulações (F-1, F-2, F-3 e F-4) de

comprimidos de Captopril 25 mg obtidas no estudo de estabilidade de longa duração.

Formulações Parâmetros Especificações

Tempo

(meses) F-1 F-2 F-3 F-4

0 148,85 148,20 151,55 150,25 3 150,45 148,55 151,30 150,30 Peso Médio

150 mg +/- 7,5 % (138,75 a 161,25 mg)

6 150,20 149,50 152,85 151,25 0 6,50 4,56 5,04 5,35 3 4,59 3,00 3,27 4,71 Dureza Mínimo 3 Kgf/cm2 6 3,50 3,00 3,40 4,30 0 0,40 0,17 0,13 0,23 3 0,56 0,51 0,36 0,32 Friabilidade

Máximo 1,5 % do peso médio

6 0,64 0,67 0,42 0,46 0 7� 19�� 52�� 41�� 3 42�� 20�� 34�� 1�03�� Desintegração

Máximo 30 min (água a 37° C)

6 33�� 28�� 53�� 1�12�� 0 107,49 102,71 100,18 105,04 3 102,75 95,77 100,05 96,66 Dissolução

Não menos que 80 % em 20 min

6 93,20 92,75 100,61 95,43 0 101,79 101,73 104,18 103,91 3 96,86 98,41 99,09 98,66

Uniformidade de Conteúdo

85 a 115 % 6 95,83 98,91 88,38 86,13 0 100,04 100,7 100,02 100,13 3 96,61 98,68 96,42 96,68 Doseamento 90 a 110 % 6 95,78 97,86 95,65 96,43 0 0,38 0,39 0,39 0,39 3 2,98 2,02 3,29 2,20

Dissulfeto de Captopril

< 3% 6 3,81 2,84 4,06 2,45


35

Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nas formulações F-1, F-2, F-3 e F-4

individualmente no período de seis meses.


comprimido de Captopril 25 mg.

0,38 0,39 0,39 0,39

2,98

2,02

3,29

2,20

3,81

2,84

4,06

2,45

F-1 F-2 F-3 F-4

Co

nce

ntr

açã

o d

e D

issu

lfe

to d

e C

ap

top

ril (%

)

0 mês 3 meses 6 meses

96,61

95,78

100,70

98,68

97,86

96,42

95,65

100,13

96,6896,43

100,04 100,02


Co

nce

ntr

açã

o d

e C

ap

top

ril (%

)

Estearato de Magnésio + Lactose Spray-dried (F-1)

Ácido Esteárico + Lactose Spray-dried (F-2)

Estearato de Magnésio + Lactose Anidra (F-3)

Ácido Esteárico + Lactose Anidra (F-4)


36

Figura 3 - Cromatogramas de uma amostra de comprimido de Captopril 25 mg e do

padrão primário de Dissulfeto de Captopril.

Minutes

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

mA

U

020

040

060

080

010

00

mA

U

0

200

400

600

800

1000

1: 220 nm, 8 nm

Captopril -3 mesesPVC-Cristal LD

Captopril -3 mesesPVC-Cristal LD11

Captopril



37

CAPÍTULO II EMBALAGENS

6. ARTIGO II:

Artigo submetido à Revista Brasileira de Farmácia


38

ESTUDO DE ESTABILIDADE DE COMPRIMIDOS DE CAPTOPRIL 25 mg

ACONDICIONADOS EM BLISTER FRENTE A DIFERENTES TIPOS DE

FILMES MOLDÁVEIS

STUDY ON STABILITY OF CAPTOPRIL TABLETS IN 25 mg CONDITIONED IN BLISTER FRONT IN DIFFERENT TYPES OF MOLDED FILMS

Ítala Morgânia Farias da Nóbrega1,2,�

; Severino Grangeiro Júnior1, Rosali Maria Ferreira

da Silva2,3

, Pedro José Rolim Neto2, Miracy Muniz de Albuquerque

1

Resumo - O captopril é um potente inibidor da enzima conversora de angiotensina

(ECA) por via oral, sendo indicado no tratamento da hipertensão arterial e insuficiência

cardíaca congestiva. É suscetível de sofrer degradação oxidativa a captopril dissulfeto,

produto tóxico, necessitando portanto controle rigoroso da exposição ao ar. O objetivo

deste trabalho foi avaliar o acondicionamento dos comprimidos de captopril em

embalagens blister com os filmes moldáveis de policloreto de vinila (PVC) cristal e o

cloreto de poliviniledeno (PVDC) revestido de PVC nas cores cristal e vermelho. Com a

embalagem de PVC-PVDC-vermelho obteve-se os melhores resultados, constituindo-se

numa barreira adequada para a umidade e para gases em geral.

Palavras-chaves: Captopril, cloreto de poliviniledeno, dissulfeto de captopril,

policloreto de vinila.

Summary � Captopril is a potencial enzyme inhibitor converted to be taken orally,

indicated for high blood pressure treatment and on congestive cardiac arrest. It is a

susceptibility to suffer an oxidative degradation on the toxic product of captopril

disulphide, needing to be controled in air exposure. A conditional evaluation has been

done on the captopril tablets in a blister wrapping with moldable film, in crystal

material tube (PVC) and in a crystal and red colored tube (PVDC). The one that was

wrapped in a red PVC-PVDC obtained the best results in establishing an adequate

barrier against moist and gases in general.

Keywords � Captopril, cloreto of poliviniledeno, captopril disulphide, policloreto of

vinila

1Núcleo de Controle de Qualidade de Medicamentos e Correlatos � NCQMC, 2Laboratório de Tecnologia dos Medicamentos � LTM, 3Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A � LAFEPE. � Contato com o autor: Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Departamento de Ciências Farmacêuticas Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE - Brasil. e-mail: [email protected]



39

1. Introdução

Uma década atrás a embalagem dos produtos era geralmente considerada como

prioridade secundária para muitas indústrias farmacêuticas, vista somente como a etapa

final da fabricação. Mas agora as empresas devem considerá-la logo nos primeiros

passos do desenvolvimento do processo (PILCHIK, 2001).

A seleção da embalagem começa com a determinação das características físicas

e químicas do produto e das suas necessidades de proteção. Os materiais selecionados

têm que protegerem a preparação das condições ambientais, não reagirem com o

produto, não conferirem sabores ou odores ao produto, não serem tóxicos e serem

adaptáveis a equipamento de embalagem de velocidade elevada (LACHAMAN et al.,

2001).

As embalagens em blister são usadas em aproximadamente 85 % das formas

farmacêuticas sólidas. Os quatro principais componentes das embalagens em blister

para produtos farmacêuticos são o filme termomoldável, o material do verso, o

revestimento para selagem a quente e a tinta de impressão (PILCHIK, 2001).

O filme moldável geralmente é incolor e transparente, mas pode ser escurecido

para proteger produtos sensíveis à luz. O filme moldável de policloreto de vinila é

chamado de PVC rígido porque é praticamente isento de agentes amolecedores. O PVC

rígido é um material bastante transparente, resistente e com uma baixa TTVA (taxa de

transmissão de vapor de água). Ele exibe excelente termomoldabilidade, uma alta

resistência à dobra, boa resistência química, baixa permeabilidade a óleos, gorduras e

substâncias aromáticas, fácil impressão e baixo custo. O uso de PVC tem atraído muitas

críticas porque sua combustão produz emissões de hidrocloreto e, sob condições

desfavoráveis, dioxinas altamente tóxicas (PILCHIK, 2001).


40

O material mais utilizado como barreira de umidade em blisters de uso

farmacêutico com moldagem térmica é o cloreto de poliviniledeno (PVDC). A natureza

cristalina do PVDC é que lhe confere as propriedades de barreira apresentadas pelo

material. O PVDC não pode ser utilizado como monofilme devido ao seu custo

relativamente elevado e às suas propriedades mecânicas. As melhores propriedades do

produto como um todo são obtidas pela combinação de PVDC com uma camada suporte

de PVC (HUNTE, 1999).

O material do verso fornece a base ou o componente estrutural principal sobre o

qual a embalagem final do blister é construída. Precisa ser escolhida de acordo com o

tamanho, forma e peso do produto bem como o estilo da embalagem a ser produzida.

Deve garantir que a TTVA seja pelo menos tão baixa quanto aquela dos filmes

moldáveis. O alumínio duro é o material mais largamente usado em blisters (PILCHIK,

2001).

Pertencente à classe dos anti-hipertensivos, o captopril é indicado para o

tratamento de pacientes com hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, infarto do

miocárdio e nefropatia diabética (HARROLD, 2002). Para os pacientes, ele representa a

superação de uma série de restrições e, sobretudo, o aumento da expectativa de vida

(MAGALHÃES, 1998). O fármaco é suscetível de sofrer alterações pela exposição à

umidade, provocando aumento do produto de degradação, dissulfeto de captopril acima

do índice permitido e forte odor.

TAKETOMO & CORPUZ (1990) estudou a estabilidade dos papelitos de

captopril sob três diferentes condições de estocagem durante um período de 24 semanas;

as análises da substância por cromatografia à líquida de alta eficiência (CLAE)

revelaram uma concentração maior que 90 % da inicial durante 12 semanas; dissulfeto

de captopril foi detectado em amostras estocadas em sacos plásticos após 24 semanas; o


41

captopril foi estável por 24 semanas em sacos plásticos protegidos contra a umidade,

mostrando que a droga sofre reações de oxidação quando exposto a umidade.

Esse trabalho foi planejado de maneira a avaliar comprimidos de captopril 25

mg acondicionados em embalagem com os filmes moldáveis de policloreto de vinila

(PVC-Cristal) e o cloreto de poliviniledeno revestido de PVC nas cores cristal e

vermelho (PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho) sob condições controladas de

temperatura e umidade.

A avaliação do estudo de estabilidade no modelo longa duração, durante os seus

seis primeiros meses, realizou-se de acordo com a Resolução � RE n° 1, de 29 de julho

de 2005 (Guia para a realização de estudos de estabilidade).

2. Material e Métodos

As amostras de comprimidos contendo 25 mg de captopril foram manipuladas

no Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco � LAFEPE, pelo método de

compressão direta e acondicionadas em embalagens tipo blister com três tipos diferentes

de filmes moldáveis (PVC-Cristal, PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho).

Armazenadas em câmera climática com controle de temperatura (30° +/- 2° C) e

umidade relativa (75 +/- 5 %), sendo as análises realizadas durante seis primeiros meses

nos tempos 0, 3 e 6 meses.

Na avaliação do estudo de estabilidades foram efetuados testes físicos, tais

como, peso médio, dureza, friabilidade, tempo de desintegração e os testes químicos, de

dissolução, uniformidade de conteúdo e teor, descritos na Farmacopéia Brasileira

(2002).

A metodologia utilizada para a determinação do teor do ativo e do produto de

degradação foi a cromatografia à líquida de alta eficiência, provido de coluna de 250


42

mm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro interno, empacotada com sílica

quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 µm). A fase móvel foi preparada pela

mistura de ácido fosfórico 0,11 %, água purificada e metanol (45:55).

A solução padrão de captopril foi preparada pesando-se 100 mg do padrão de

captopril, transferindo-o para um balão volumétrico de 100 mL. Em seguida, diluiu-se

com a fase móvel, colocando-se em banho ultrasônico por 15 minutos, completando-se

o volume com a fase móvel e com homogeneização da solução obtida.

A solução padrão de dissulfeto de captopril foi preparada pesando-se 10 mg do

padrão de dissulfeto de captopril, transferindo-o para um balão volumétrico de 10 mL

adicionando fase móvel. Em seguida transferiu-se 3 mL da solução de dissulfeto de

captopril de concentração 1 mg/mL para balão de 100 mL, completando o volume com

fase móvel.

As amostras foram preparadas em triplicata, sendo pulverizados vinte

comprimidos, pesando-se 300 mg do pó e transferindo-se para balões volumétricos de

50 mL. Acrescentou-se 30 mL de fase móvel, colocando-se em banho ultrasônico por

15 minutos e completando-se o volume com a fase móvel, com homogeneização e

filtração das soluções obtidas. Após a preparação das amostras e dos padrões realizou-se

leituras com injeções (20 µL).

O teor de captopril e o limite de dissulfeto foram calculados, a partir das

respostas obtidas com as soluções padrão e amostras na forma de sinais (picos)

cromatográficos. A Farmacopéia Brasileira (2002) estabelece como especificações um

teor de captopril entre 90 % e 110 % da quantidade declarada (25 ± 2,5

mg/comprimido) e um limite máximo de 3 % de dissulfeto de captopril.


43

3. Resultados e Discussões

Nesse trabalho, realizou-se o estudo de estabilidade no modelo longa duração, de

comprimidos de captopril 25 mg, nos primeiros seis meses, investigando a influência

dos tipos de filmes moldáveis para embalagens tipo blister sobre as propriedades do

fármaco. Os resultados obtidos na análise físico-química dos três tipos de filmes

moldáveis PVC-Cristal, PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho encontram-se

descritos na Tabela 1.

Tabela 1 - Características físico-químicas dos comprimidos de Captopril 25 mg obtidas

no estudo de estabilidade de longa duração para os seis primeiros meses.

Embalagens

Parâmetros Especificações Tempo

(meses) PVC-

Cristal PVC-

PVDC-

Cristal

PVC-

PVDC-

Vermelho 0 150,25 150,25 150,25 3 149,65 150,40 150,30 Peso Médio

150 mg +/- 7,5% (138,75 a 161,25 mg)

6 153,15 150,85 151,25 0 5,35 5,35 5,35 3 4,31 4,73 4,71 Dureza Mínimo 3 Kgf/cm2 6 4,90 4,70 4,30 0 0,23 0,23 0,23 3 0,38 0,36 0,32 Friabilidade

Máximo 1,5 % do peso médio

6 0,39 0,30 0,46 0 41�� 41�� 41�� 3 1�13�� 46�� 1�03�� Desintegração

Máximo 30 min (água a 37° C)

6 1�09�� 1�28�� 1�12�� 0 96,66 96,66 96,66 3 105,71 103,83 105,04 Dissolução

Não menos que 80 % em 20 min

6 102,59 98,11 95,43 0 98,66 98,66 98,66 3 100,61 101,48 103,91

Uniformidade de Conteúdo

85 a 115 % 6 89,46 102,32 86,13 0 100,13 100,13 100,13 3 98,44 98,39 97,88 Doseamento 90 a 110 % 6 95,61 98,18 96,43 0 0,39 0,39 0,39 3 2,80 2,47 2,20


< 3 % 6 4,01 2,56 2,45


44

Os resultados para o doseamento do fármaco e da impureza obtidos para cada

amostra estão descritos nas Figuras 1 e 2.

Figura 1 - Concentração de Dissulfeto de Captopril nos comprimidos acondicionados

em blister no período de seis meses.


comprimido de Captopril 25 mg.

0,39 0,39 0,39

2,80

2,47

2,20

4,01

2,562,45

PVC-Cristal PVC-PVDC-Cristal PVC-PVDC-Vermelho

Co

nce

ntra

çã

o d

e D

issu

lfe

to d

e C

ap

top

ril (%

)


100,13 100,13

98,44 98,39

97,8898,18

96,43

100,13

95,61

PVC-Cristal PVC-PVDC-Cristal PVC-PVDC-Vermelho

Co

nce

ntr

açã

o d

e C

ap

top

ril (%

)



45

A transmissão dos gases, vapores, ou líquidos através dos materiais de

embalagem de plástico apresenta um efeito adverso sobre o prazo de validade do

fármaco. A permeabilidade do vapor de água ou de oxigênio através da parede do filmes

moldáveis para os comprimidos de captopril constitui um problema devido este ser

sensível à oxidação. A temperatura e a umidade são fatores importantes que influenciam

a permeabilidade do plástico ao oxigênio e à água. Um aumento da temperatura, por

exemplo, traduz-se em um aumento da permeabilidade dos gases.

Analisando os resultados obtidos no estudo verifica-se que o fármaco é

altamente reativo e seu processo de degradação a dissulfeto de captopril é acelerado

pela umidade do ar e pela temperatura. Ambos demonstraram a importância de ser

armazenado em local adequado para que o mesmo apresente estabilidade durante o

prazo de validade estabelecido e de se promover a integridade do produto farmacêutico

durante o transporte e o uso.

Dependendo do gás e do plástico usado verificam-se diferenças importantes na

permeabilidade. Uma vez que as moléculas não atravessam as zonas cristalinas, um

aumento da cristalinidade do material deve diminuir a permeabilidade, encontrando-se

assim valores diferentes a diferentes temperaturas (LACHAMAN et al., 2001).

A penetração através de um plástico também pode ser muito afetada por aditivos

e pela estrutura cristalina do plástico. Aditivos específicos, basicamente agentes

plastificadores, podem aumentar muito a taxa de permeabilidade. Os plásticos muito

cristalinos apresentam baixas taxas de permeabilidade à água (REMINGTON, 2004).

O PVC constitui uma barreira adequada para a umidade e para os gases em

geral, mas os plastificantes aditivados para conferir flexibilidade ao polímero reduzem

estas propriedades.


46

Dentre todas as embalagens o PVC-PVDC vermelho foi quem demonstrou

melhor desempenho reduzindo a permeabilidade ao gás e à umidade em blisters. A

natureza cristalina do PVDC é que lhe confere as propriedades de barreira apresentadas

pelo material.

Em geral, os filmes dos blisters quando adicionada uma camada de PVDC

apresentam uma boa proteção contra o vapor de água e ao oxigênio. Quanto ao PVC,

tem um baixo custo, mas não proporciona boas barreiras de proteção, comumente usado

pela indústria farmacêutica. Apesar do blister de PVC serem bastante utilizados, ele não

é recomendado para produtos sensíveis à ação do oxigênio e à umidade.

4. Conclusão

As preparações acondicionadas em blister de PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-

Vermelho apresentaram resultados equivalentes para o produto de degradação, com

isso, presume-se que a luz é um fator que pouco influencia na estabilidade de

comprimidos de captopril.

As preparações farmacêuticas devem ser consideradas isoladamente com relação

à embalagem a mesma deve proporcionar a estabilidade prolongada da preparação e

conduzir à utilização segura e eficaz do paciente.

Recomenda-se a utilização de resinas de cloreto de polivilideno quando se deseja

uma elevada barreira de proteção contra umidade, oxigênio e outras substâncias

químicas.


47


1. BRASIL, Resolução � RE n° 1, de 29 de julho de 2005. A Agência Nacional de

Vigilância Sanitária aprova �Guia para a realização de estudos de estabilidade�.

Diário Oficial da União, Brasília, 01 ago. 2005.

2. FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 4. ed., São Paulo: Organização Andrei, 2002.

3. HARROLD, M. Angiotensin converting enzyme inhibitors, antagonists and calcium

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8. REMINGTON A. G., A. Ciência e a Prática da Farmácia. 20° ed., Rio de Janeiro:

Editorial Guanabara Koogan S.A., 2004. 2208p.

9. TAKEMOTO, C.K. & CORPUZ, R. P. Stability of captopril in powder papers

under three storage conditions, Am. J. Hosp. Pharm., v. 47, n. 8, 1990, p. 1799-

1801.


48

CONCLUSÕES E

PERSPECTIVAS


49

7. Conclusões

Os resultados obtidos através do estudo de estabilidade no modelo longa duração

nos primeiros seis meses não evidenciaram a ocorrência de interações entre o captopril e

lactose anidra, lactose spray-dried e ácido esteárico. Os resultados sugerem que estes

excipientes podem ser utilizados em formulações contendo o fármaco. No entanto,

observou-se interação entre o captopril e o estearato de magnésio, este atuando como

catalisador, favorecendo a degradação oxidativa do captopril a dissulfeto de captopril.

Na avaliação dos tipos de filmes moldáveis para a embalagem dos comprimidos

de captopril 25 mg manipulados o PVC-PVDC-Cristal e PVC-PVDC-Vermelho

apresentaram resultados equivalentes para o produto de degradação, com isso, presume-

se que a luz é um fator que pouco influencia na estabilidade de comprimidos de

captopril. Sugeri-se a utilização de resinas de PVC-PVDC para uma elevada barreira de

proteção contra umidade, oxigênio e outras substâncias químicas.

A formulação F-4 cujos excipientes analisados foram o ácido esteárico

(lubrificante) e a lactose anidra (diluente) e acondicionadas em blister de PVC-PVDC-

Vermelho foi a que se obteve melhor desempenho nos seis primeiros meses do estudo

de estabilidade de longa duração, apresentando uma porcentagem inferior a 3 % de

dissulfeto de captopril.

De acordo com os resultados obtidos o captopril apresenta-se como um fármaco

altamente reativo e seu processo de degradação a dissulfeto de captopril é acelerado

pela umidade do ar e pela temperatura. Recomendam-se condições especiais de

manufatura tais como: controle de umidade relativa, controle da exposição ao ar,

transporte e escolha criteriosa dos excipientes e embalagens.


50

8. Perspectivas

Este estudo aponta a perspectiva de continuar a avaliação das questões de

estabilidade frente ao produto de degradação dissulfeto de captopril dada a

multiplicidade de ocorrência de interdições de comprimidos de captopril pela ANVISA.

Perspectivas futuras:

Conclusão do estudo de estabilidade no modelo Longa Duração;

Avaliação da influência de outros excipientes na formulação;

o Estudo qualitativo com outros tipos de excipientes;

o Análise quantitativa dos excipientes nas preparações;

Pesquisar outros tipos de embalagens e materiais de acondicionamento.


51

REFERÊNCIAS

BIBLIOGRÁFICAS


52


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50. http://www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/cardio/index.htm. Disponível em 04-07-

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http://www.bmb.leeds.ac.uk/illingworth/cardio/index.htm.

http://www.drugs.com/pdr/CAPTOPRIL.html.

http://www.drugs.com/pdr/DISSULFETO

http://www.missouri.edu/~chemrg/212w03/Myers/honors_project.html.

http://www.steve.gb.com/images/molecules/sugars/lactose.png.


58

ANEXOS


59

ANEXO I


60


61


62


63

A Scientific Journal of the College of Pharmacists of the Province of Buenos Aires, Argentina

Publicación científica del Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires, Argentina

Calle 5 Nª 966, La Plata 1900, Argentina. Tel. (54 221) 429 0900 http://www.actafarmbonaerense.com.ar

La Plata, 27 de julio de 2006

Dra. Ítala Morgânia Farias da Nóbrega

Núcleo de Controle de Qualidade

de Medicamentos e Correlatos � NCQMC,

Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)

Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE

Brasil.

*E-mail: [email protected]

Ref.: AFB 1172-06

Estimada Dra. Nóbrega:

Tengo el agrado de dirigirme a usted con el objeto de poner en su

conocimiento que en la fecha hemos dado entrada a su trabajo �Avaliação da Estabilidade do

Captopril em Formulações Desenvolvidadas para Comprimidos�, de Ítala Morgânia Farias da

Nóbrega; Ruth Riesimngr Strattmann, Flávia Patrícia Morais Medeiros, Pedro José Rolim Neto &

Miracy Muniz de Albuquerque. El mismo ya ha sido enviado a los revisores, cuya opinión le

comunicaremos oportunamente.

Al tiempo de agradecer su colaboración, hago propicia la oportunidad

para saludar a usted con las expresiones de mi mayor consideración.

Dr. Néstor O. Caffini, Editor

E-mail: [email protected]

http://www.actafarmbonaerense.com.ar




64

A Scientific Journal of the College of Pharmacists of the Province of Buenos Aires, Argentina

Publicación científica del Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aires, Argentina

Calle 5 Nª 966, La Plata 1900, Argentina. Tel. (54 221) 429 0900 http://www.actafarmbonaerense.com.ar

La Plata, 27 de septiembre de 2006

Dra. Ítala Morgânia Farias da Nóbrega

Núcleo de Controle de Qualidade

de Medicamentos e Correlatos � NCQMC,

Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)

Cidade Universitária CEP 50670-901, Recife-PE

Brasil.

*E-mail: [email protected]

Ref.: AFB 1172-06

Estimada Dra. Nóbrega:

Tengo el agrado de dirigirme a usted con el objeto de poner en su

conocimiento el informe del árbitro que analizó su trabajo �Avaliação da Estabilidade do Captopril

em Formulações Desenvolvidadas para Comprimidos�, de Ítala Morgânia Farias da Nóbrega;

Ruth Riesimngr Strattmann, Flávia Patrícia Morais Medeiros, Pedro José Rolim Neto & Miracy

Muniz de Albuquerque.

Al tiempo de agradecer su colaboración, hago propicia la oportunidad

para saludar a usted con las expresiones de mi mayor consideración.

Dr. Néstor O. Caffini, Editor

E-mail: [email protected]

http://www.actafarmbonaerense.com.ar



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