Tomitas E-Cell

Software-Umgebung zur Simulation ganzer Zellen

Sonja LorenzSommerakademie St. Johann 2002

2 Mycoplasma genitalium: Konstruktion einer hypothetischen Minimalzelle

1 Einführung: in vivo - in vitro - in silico

3 E-Cell-Simulationssystem

3.1 Ontologie

3.3 Software-Architektur

3.4 Benutzeroberfläche

4 Virtuelle Experimente

4.1 Glykolyse

4.2 Human Erythrocyt

5 Ausblick

3.2 Mathematische Grundlagen

In vivo

1

In vivo

In vitro

11

1

In vivo

In vitro

In silico1

Metabolische Pfade (Ausschnitt)

1

Metabolische Pfade (Ausschnitt)

1

Metabolische Pfade (Ausschnitt)

1

Simulation isolierter zellulärer Prozesse

Genregulation und Expression

Zellteilungszyklus

Mechanismen der Signaltransduktion

Circadiane Rhythmik bei Drosophila

Bakterielle Chemotaxis

•Quantitative Simulation biochemischer Stoffwechselpfade

1

•Qualitative Modelle

Integrative Modelle ganzer Zellen

•DBSolve (Goryanin et al. 1997)

•V-Cell (Schaff et al., 1999)

•E-Cell (Tomita et al.,1997)

1

•Erythrocyten-Modelle (Palsson et al., 1989; Lee et al., 1992; Ni et al., 1996)

•Alliance For Cellular Signaling (AFCS)

•Microbial Cell Project (MCP)

•Smartcell (Serrano)

E-Cell Projekt

E.coliErythrocyt

E-Reis

E-Neuron

ChloroplastMitochondrium

Circadiane Rhythmik

Diabetes mellitus

Myocard Modell

Zellzyklus

1

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma genitalium: ein genomischer Minimalist

•Totalsequenzierung: Fraser et al., 1995

580 kb Genom

•Grampositives, parasitäres Bakterium

•Vorkommen im Genital-und Respirationstrakt von Primaten

2

!! ca. 470 Gene

Das self-surviving Genom

Tomita, 2001

2

Überblick: Metabolismus der E-Cell

Tomita, 2001

2

Ontologie des E-Cell-Systems

Takahashi et al., 19983.1

Scomplex: Subkategorie eines Komplexes

binding reaction

vacant site

binding substance

Scomplex

Takahashi et al., 1998

3.1

Ontologie des E-Cell-Systems

Takahashi et al., 19983.1

Substanz-Reaktor-Modell

Transformation Assoziation

Dissoziation2-Substrat-2-Produkt-Reaktion

Takahashi et al., 1998

3.1

Ontologie des E-Cell-Systems

Takahashi et al., 19983.1

Strukturiertes Substanz-Reaktor-Modell

Reaktor in Supersystem Reaktor in Subsystem

Transmembranärer Transport Reaktor in externem System

Takahashi et al., 1998

3.1

A B A B

A B

AA

Ontologie des E-Cell-Systems

Takahashi et al., 19983.1

Mathematische Grundlagen

Takahashi et al., 1998

{ }nSSS ,...,, 21

),...,,(

),...,,(

),...,,(

21

2122

2111

nnn

n

n

SSSfdtdS

SSSfdtdS

SSSfdtdS

=

=

=

Λ

............ ++→++ jjii SS ηη

i

iiSk ην ][∏∗=

)][][1(

)][][1(][

)][][1(

)][][1(

][

IA

IA

IA

IAS

f

KIa

KAb

KI

KA

S

KIa

KAb

KI

KA

K

SV

αβ

αβ

αβ

ν

++

+++

++

++

∗=

3.2

Objekt-orientiertes MVC-Modell

view

control

model

change

change

get data

update

Tomita et al., 1997

3.3

Elementare Struktur des E-Cell-Systems

environment

interpreter

rule file

experimentcontroller

membrane

chromosome

cytoplasm

e-cell

Takahashi et al., 1998

3.3

Informationsfluß in der E-Cell

Takahashi et al., 19983.3

Simulationsumgebung der E-Cell

Takahashi et al., 1998

3.3

Benutzeroberfläche

Tomita et al., 19973.4

Glykolyse: Übersicht

2 ATP

4.1

Glykolyse: Simulation

Zeit

ATP

4.4.1

Glc-Entzug

Glykolyse: im Detail

4.1

Glykolyse: im Detail

4.1

Glykolyse: im Detail

2 C3-Körper

2 Pyruvat

4.1

Glykolyse: im Detail

2 C3-Körper

2 Pyruvat

4 ADP

4 ATP

4.1

Glykolyse: im Detail

2 energieliefernde Schritte

4.1

Enol-

bzw. Pyruvat

Glykolyse: im Detail

2 C3-Körper

2 Pyruvat

4 ADP

4 ATP

4.1

4.2

Tomita, 2001

Human Erythrocyt

GlykolysePentosephosphatweg

Nucleotidmetabolismus

Membrantransport

Ausblick

5

Mangel an quantitativen Daten! !

Ausblick

5

Mangel an quantitativen Daten

• Automatisierung der Informationssammlung

! !

Ausblick

5

Mangel an quantitativen Daten

• Automatisierung der Informationssammlung

! !

• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle

Ausblick

5

Mangel an quantitativen Daten

• Automatisierung der Informationssammlung

! !

• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle

• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene

Ausblick

5

Mangel an quantitativen Daten

• Automatisierung der Informationssammlung

• Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom

! !

• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle

• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene

5

Ausblick

5

Mangel an quantitativen Daten

• Automatisierung der Informationssammlung

• Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom

• Simulation pathologischer Prozesse

• Individuelle Behandlungsmethoden (customized medicine)

! !

• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle

• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene

Ausblick

5

Mangel an quantitativen Daten

• Automatisierung der Informationssammlung

• Herstellung lebensfähiger Zellen mit signifikant reduziertem Genom

=> Ganzheitliches Verständnis der Dynamik des zellulären Metabolismus

• Simulation pathologischer Prozesse

• Individuelle Behandlungsmethoden (customized medicine)

! !

• Modellierung der vollständigen Mycoplasma genitalium Zelle

• Identifikation neuer Enzym- und Transportergene

Numerische Integration

Takahashi et al., 2000

3.2

Modellierung von Chromosomen und Genexpression

Takahashi et al., 19983.1

Human Erythrocyt