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Hospital dos Servidores do Estado, Rio de JaneiroCorrespondência: Claudia Caminha Escosteguy - Av. Alexandre Ferreira, 361 -22470-220 - Rio de Janeiro, RJRecebido para publicação em 11/1/99Aceito em 29/1/99

Claudia Caminha Escosteguy

Rio de Janeiro, RJ

Tópicos Metodológicos e Estatísticos em Ensaios ClínicosControlados Randomizados

Conferência

Os ensaios clínicos controlados randomizados consti-tuem um dos principais avanços científicos entre os méto-dos de pesquisa durante o século XX. Estudo clínico ouensaio clínico controlado randomizado é um tipo de estudoexperimental que é usado como padrão de referência dosmétodos de pesquisa em epidemiologia, sendo a melhorfonte de evidência científica disponível e a melhor fonte dedeterminação da eficácia de uma intervenção.

O ensaio clínico randomizado trata-se de um estudoprospectivo que compara o efeito e valor de uma interven-ção (profilática ou terapêutica) com controles em seres hu-manos, no qual o investigador distribui o fator de interven-ção a ser analisado de forma aleatória através da técnica darandomização; dessa forma, os grupos experimental e decontrole são formados por um processo aleatório de decisão.Pode se referir a fármacos, técnicas ou procedimentos 1,2. Otermo eficácia refere-se ao resultado de uma intervençãorealizada sob condições ideais, bem controladas, como nosensaios clínicos controlados. Efetividade refere-se ao re-sultado de uma intervenção aplicada sob as condições habi-tuais da prática médica, que incluem as imperfeições deimplementação que caracterizam o mundo cotidiano 2.

Segundo Feinstein 3, a idéia da distribuição de um tra-tamento através da randomização foi proposta por Fisher,em 1923, aplicada à pesquisa agrícola. Em 1926, essa idéia foipela primeira vez usada clinicamente, por Amberson e cols.,para testar o valor de um composto de ouro no tratamentoda tuberculose. Esse estudo foi também o primeiro relatadosob a condição cega (blinded), isto é, os pacientes desco-nheciam qual o tratamento recebido. Os controles recebe-ram uma injeção de água destilada; entretanto o termoplacebo foi usado pela primeira vez no estudo de Diehl, em1938, sobre vacinação contra resfriado 3.

O termo “ensaio clínico”, de uma forma genérica, podeser aplicado a qualquer forma de experimento planejado queenvolva pacientes e que seja desenhado para elucidar o tra-tamento mais apropriado para futuros pacientes com uma

dada condição médica. Alguns autores consideram tambémo termo “ensaio clínico não controlado” para descrever umestudo em que todos os participantes recebem o fator deintervenção. Na verdade, este seria apenas um estudo des-critivo dos efeitos de uma intervenção num grupo. A maio-ria dos autores não considera tal estudo como um ensaioclínico, denominando no máximo de experimento não con-trolado. Autores mais puristas guardam o termo ensaio clí-nico apenas para os ensaios controlados e randomizados,não aceitando nem o uso do termo para ensaios controla-dos, porém sem randomização 2.

Os ensaios clínicos com drogas são freqüentementeclassificados em quatro fases principais da experimentação 1:

Fase I - São ensaios de farmacologia clínica e toxicida-de no homem, primariamente relacionados à segurança enão à eficácia, e geralmente realizados em voluntários nor-mais. O principal objetivo é determinar uma dose aceitável,isto é, que possa ser dada sem causar efeitos colaterais sé-rios. Tal informação freqüentemente é obtida a partir de ex-perimentos de doses escalonadas, nos quais um voluntárioé submetido a doses crescentes da droga, de acordo com umcronograma predeterminado. A fase I também envolve estu-dos do metabolismo e da biodisponibilidade da droga.Após estudos em voluntários normais, os ensaios iniciaisem pacientes também constituirão parte da fase I. Tipica-mente, estudos de fase I podem requerer entre 20-80 indiví-duos e pacientes.

Fase II - São ensaios iniciais de investigação clínica doefeito do tratamento, constituindo investigações ainda empequena escala da efetividade e segurança da droga, commonitoramento cuidadoso de cada paciente. Algumas ve-zes os ensaios de fase II podem ser conduzidos como umprocesso de seleção de quais são realmente aquelas drogasque têm um potencial de efeito genuíno entre as inúmerasque são inativas ou excessivamente tóxicas, de tal modoque as drogas selecionada possam passar à fase III. Rara-mente a fase II vai além de 100-200 pacientes por droga.

Fase III - Avaliação em larga escala do tratamento.Após a droga ter sido demonstrada como razoavelmenteefetiva, é essencial compará-la em larga escala com o(s)tratamento(s) padrão disponível para a mesma condiçãomédica, em um ensaio clínico controlado envolvendo umnúmero suficientemente grande de pacientes. Para alguns

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autores, o termo ensaio clínico seria sinônimo desses en-saios de fase III, que vêm a constituir a forma mais rigorosade investigação clínica de um novo tratamento.

Fase IV - Fase de vigilância pós-comercialização (post-marketing surveillance). Após um programa de pesquisater sido aprovado para comercialização, ainda existem ques-tões a serem consideradas com relação a monitoramento deefeitos adversos e estudos adicionais, em larga escala, alongo prazo, de morbidade e mortalidade. Algumas vezes otermo ensaio de fase IV tem sido usado para descrever exer-cícios de promoção de uma nova droga dirigidos ao públicomédico em geral, o que não deve ser confundido com a pes-quisa dos ensaios clínicos propriamente dita.

Deve ser lembrado que, precedendo aos ensaios clíni-cos, deve existir um programa anterior igualmente importan-te de pesquisa pré-clínica, incluindo a síntese de novas dro-gas e os estudos em animais referentes ao metabolismo, efi-cácia e sobretudo toxicidade potencial. Esta fase pré-clínicaé responsável, na verdade, pela maior parte do gasto estima-do com a pesquisa sobre drogas. Atualmente, a grandemaioria dos ensaios clínicos relaciona-se à avaliação de no-vas drogas e é, principalmente, sustentada pela indústriafarmacêutica. Estima-se que do universo de novas drogassintetizadas em laboratórios, apenas 1 em cada 10 mil atinge afase de estudos clínicos, e no máximo 20% das que vão a en-saios clínicos são eventualmente comercializadas. A duraçãomédia de um programa inteiro de pesquisa relacionado a umadroga dura é de 7 a 10 anos, dos quais aproximadamente ametade é gasta em ensaios clínicos, envolvendo milhões dedólares 1, salientando o papel da indústria farmacêutica.

Os ensaios clínicos controlados randomizados apre-sentam as seguintes características principais 1-5:

a) são estudos experimentais, e portanto envolvemimportantes questões de ordem ética; b) arquitetura pros-pectiva: têm a arquitetura de um estudo de coorte, ou sejasão prospectivos, com a peculiaridade de que o investiga-dor utiliza uma técnica de alocação aleatória (randomização)para formar grupos com características semelhantes, de talforma que as pessoas de um grupo recebam um tipo e trata-mento enquanto as do outro grupo permanecem como con-troles; c) controle: é necessário comparar a experiência deum grupo de pacientes sob o novo tratamento com um gru-po de pacientes semelhantes que recebam o tratamentoconvencional. Caso não haja nenhum tratamento conven-cional de real valor, pode ser apropriado usar um grupo con-trole de pacientes não tratados. A técnica mais apropriadade obter a distribuição dos grupos tratado e controle é arandomização, que permite a distribuição aleatória entre am-bos; d) randomização: é um processo de decisão que permiteque os grupos de tratamento e controle sejam alocados deforma aleatória, sendo a melhor técnica para evitar viés ou“bias” de seleção, além de reduzir a possibilidade de viés deconfusão. A beleza da randomização reside no fato de permi-tir, se o tamanho da amostra for suficientemente grande, quetanto determinantes conhecidos quanto desconhecidos doresultado (outcome) de interesse sejam distribuídos de formasemelhante entre os grupos tratado e controle 6.

Há várias técnicas de randomização 1,2: randomizaçãosimples - a mais empregada, na qual os participantes sãocolocados diretamente nos grupos de estudo e controle,sem etapas intermediárias. Por exemplo, com o uso de umatabela de números aleatórios, os ímpares vão para o trata-mento e os pares para o controle; randomização em blocos(block randomization) - caracteriza-se pela formação deblocos de número fixo de indivíduos, de igual tamanho,dentro dos quais são distribuídos os tratamentos em ques-tão, bloco por bloco, até que termine o processo de alocaçãodos participantes da pesquisa. Tem a vantagem de conferirum número igual de participantes nos grupos de estudo econtrole, mesmo que o ensaio seja interrompido antes dofinal previsto. É útil também em estudos com número reduzi-do de pacientes, pois a randomização simples feita a partirde uma tabela de números aleatórios só garante a homoge-neidade entre os grupos quando há um grande número departicipantes a serem randomizados; randomização parea-da - inicialmente são formados pares de participantes e aalocação aleatória é feita no interior do par, de tal forma queum indivíduo receba o tratamento em estudo e o outro ocontrole; randomização estratificada - são formados ini-cialmente estratos e a alocação aleatória é feita dentro decada estrato; randomização por minimização - usa-se ini-cialmente a randomização simples; após alguns indivíduosterem sido alocados, as características dos grupos são ana-lisadas e os cálculos são refeitos à medida que novos parti-cipantes são recrutados, os quais serão colocados em umdos grupos de modo a diminuir as diferenças porventuradetectadas ou para manter o equilíbrio já alcançado. É umatécnica nova, em que a informática permite o uso de muitasvariáveis a serem acompanhadas, de forma a obter o mínimode diferenças entre os grupos.

Além das principais características já descritas, as se-guintes questões metodológicas devem ser consideradasquando da realização de um ensaio clínico controladorandomizado:

Tamanho da amostra - O ensaio deve recrutar um núme-ro suficiente de pacientes para obter uma estimativa de ra-zoável precisão da resposta a cada tratamento envolvido.Embora existam considerações de ordem prática e ética, quan-to ao tamanho da amostra, uma abordagem estatística padrãorefere-se às estimativas do poder do estudo. Há cinco ques-tões relevantes com relação ao tamanho da amostra 1,2: 1)qual é o principal objetivo do ensaio - por exemplo, verificarse a aspirina tem valor em prevenir morte pós-infarto, o queé diferente de verificar se previne reinfarto ou se previnemorte e reinfarto; 2) qual é a principal medida de resultado(outcome) - por exemplo, morte de qualquer causa durante o1º mês após o tratamento, o que é diferente de morte porcausa cardiovascular; 3) como os dados serão analisadospara que seja detectada uma diferença de tratamento - aforma mais simples é a comparação entre percentagens, porexemplo, de mortes no grupo tratado e no grupo placebo;um teste X2 será usado e o nível de significância de 5% seráaceito como mostrando evidência de uma diferença de trata-mento; 4) que tipo de resultados são antecipados com o

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tratamento padrão - por exemplo, estima-se 10% de mortali-dade nos pacientes do grupo controle no primeiro mês apóso tratamento; 5) qual a menor diferença de tratamento con-siderada importante para ser detectada e com que grau deprecisão - é importante lembrar que a demonstração de redu-ções moderadas (por exemplo, 20-25%) do evento de interes-se pode exigir a randomização de milhares de pacientes 7.

No cálculo do tamanho da amostra devem ser leva-dos em consideração o nível a de significância desejadopara se detectar uma diferença de tratamento e o poder doestudo, ou seja, o grau de certeza de que a diferença entre ostratamentos será detectada, caso ela exista realmente. Erro aou erro do tipo I é a probabilidade de detectar uma diferençaque na verdade não existe, ou seja, a probabilidade de umresultado falso-positivo; geralmente estipula-se α=0,05.Erro β ou erro do tipo II é a probabilidade de não detectaruma diferença quando ele realmente existe. O poder do es-tudo é 1 - β, e geralmente estipulado como 0,90.

Quando o tamanho necessário da amostra é muitogrande, o ensaio pode ser realizado em vários centros,constituindo o chamado ensaio multicêntrico, que eviden-temente impõe questões particulares de organização emonitoramento.

Organização e planejamento do ensaio - É fundamen-tal definir com precisão: 1) quais são os pacientes elegíveis,através de critérios de inclusão e exclusão bem definidos;2) qual tratamento está sendo avaliado; 3) quais são os re-sultados ou outcomes ou endpoints de interesse a seremanalisados; 4) como a resposta de cada paciente seráverificada.

Monitoramento do processo do ensaio - É necessáriomonitorar a adesão ao protocolo, os efeitos adversos, oprocessamento dos dados e as análise interinas da compa-ração entre os tratamentos. Possíveis violações e desviosdo protocolo devem ser cuidadosamente analisados, taiscomo não adesão ao tratamento, perda de participantes,avaliação incompleta, cruzamento entre os grupos tratado econtrole após a randomização. Este último desvio, porexemplo, ocorreu no braço nitrato versus controle do estu-do GISSI-3, em que 57% dos pacientes randomizados paracontrole receberam nitrato, diminuindo o poder do estudodetectar uma possível diferença entre os dois grupos 8.

Tipos de análise - A análise pode ser feita de duas for-mas principais 1,2: 1) entre aqueles que de fato completaramo tratamento em cada um dos grupos; 2) segundo a inten-ção de tratar (intention-to-treat), na qual são incluídos to-dos os que foram aleatorizados para formar os grupos, inde-pendentemente de terem ou não completado o tratamento.Esta forma tem sido a preferida, pois garante a manutençãodos grupos aleatórios e avalia o tratamento no mundo real,com suas imperfeições. Porém, é necessário saber o que ocor-reu com os que não completaram o tratamento, assim como sehouve cruzamento entre os grupos, e a dimensão desses fa-tos, pois se for muito grande poderá introduzir vieses.

Análise de subgrupo - O resultado fundamental de umensaio clínico é a descrição do resultado principal (outco-me) de interesse em cada um dos principais grupos de trata-mento. Embora seja tentador analisar os resultados em sub-grupos específicos de pacientes, há grandes riscos ineren-tes a esta análise. O primeiro deles é um número inadequadode pacientes, se a referida análise não fazia parte do planoamostral inicial. O segundo é o risco de vieses, já que ossubgrupos selecionados por características que são levan-tadas após a alocação do tratamento podem não ser compa-ráveis, ainda que tenham sido retirados de grupos inicial-mente randomizados. Em terceiro, quando um grande núme-ro de subgrupos é examinado, há uma chance aumentada deque alguns deles venham a mostrar uma diferença estatisti-camente significativa espúria. Um exemplo clássico dessapossibilidade de associação espúria foi a análise do efeitodo signo astrológico no estudo ISIS-2, sugerindo que a as-pirina era benéfica para todos os signos exceto Libra e Gême-os, para os quais havia aparentemente dano 9,10.

Vieses ou “bias” em potencial - São fontes em poten-cial de vieses o processo de seleção dos grupos, a alocaçãodo tratamento, a realização da intervenção da forma propos-ta, e a aferição dos resultados. A randomização controla osdois primeiros.

Perdas de seguimento e não-aderência de participan-tes podem introduzir vieses, principalmente se diferente-mente distribuídas entre os grupos tratado e controle, e de-vem ser sempre mencionadas.

Viés de aferição (também dito de informação, observa-ção ou medida) resulta de diferenças sistemáticas no modoque os dados sobre o evento de interesse são obtidos dosvários grupos em estudo. São minimizados quando se usa atécnica duplo-cego com placebos; porém nem sempre épossível, mesmo com essa técnica, ocultar de observadorese observados os grupo a que estes últimos pertencem.

Outro interessante viés relaciona-se à publicação dosensaios, e não à sua realização propriamente dita; trata-se doviés de publicação, que é a tendência a serem mais publica-dos os estudos com resultados positivos.

Desenho fatorial - Neste desenho os efeitos de váriosfatores são verificados em um único ensaio. Por exemplo,no estudo das drogas A e B, um desenho fatorial avaliará 4grupos de tratamento: A, B, A e B e controle sem nenhumdelas. Um exemplo é o ISIS-2 9, onde foram avaliados os efei-tos do ácido acetilsalicílico, da estreptoquinase, de ambos ede nenhum dos dois em pacientes com suspeita de infartoagudo do miocárdio (IAM).

Ensaios do tipo seqüencial (cross-over) - Freqüente-mente os ensaios estão preocupados com comparaçõesentre pacientes, sendo que cada paciente recebe apenas umtratamento. Algumas vezes pode ser adequado constituircomparações seqüenciais no mesmo paciente, isto é, cadapaciente do estudo receberá mais de um tratamento. Umgrande problema com os grupos paralelos convencionais é

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o fato de que os pacientes variam muito quanto ao seu esta-do inicial da doença e sua resposta ao tratamento. Freqüen-temente é necessário um grande número de pacientes emcada grupo para que seja estimado de forma confiável amagnitude de qualquer diferença de efeito 1,2.

Não se deve confundir o desenho cross-over com oschamados estudos de “antes e após” (before and after),nos quais todos os pacientes recebem o mesmo tratamentoe sua condição é verificada antes do início e em vários mo-mentos após o tratamento, que são na verdade estudos nãocontrolados 1,2.

Um exemplo de ensaio do tipo cross-over é o estudo doGREAT Group sobre segurança e eficácia da trombólisedomiciliar 11:

163 grupo A: PlaceboAPSAC domiciliar hospitalar

Randomização

148 grupo B: APSACPlacebo domiciliar hospitalar

Avaliação cega - Ou mascaramento (blinding): a justi-ficativa para esta técnica reside no potencial para viés queocorre quando todas as pessoas envolvidas no ensaio co-nhecem qual é o tratamento que o paciente está recebendo.Quanto à condição cega, há três participantes a serem con-siderados: o paciente, o grupo de profissionais que aplica otratamento e o avaliador 1.

O chamado efeito Hawthorne diz respeito à tendênciados indivíduos mudarem seu comportamento, porque sãoalvos de interesse e atenção especial, não importa a naturezaespecífica da intervenção que estão recebendo. Uma formade controlá-lo é através do mascaramento e uso de placebo 4.

O fato do paciente saber que está recebendo um novotratamento pode ter efeito benéfico psicológico e, ao contrá-rio, o fato do paciente saber que está recebendo um rata-mento convencional ou nenhum tratamento pode exercerum efeito desfavorável. É claro que o impacto depende dotipo de doença e da natureza do tratamento, mas tal possibi-lidade não deve ser subestimada mesmo em doenças nãopsiquiátricas.

Em relação ao grupo que aplica o tratamento, decisõesquanto a modificação de dose, detalhamento do exame dopaciente, a continuação do tratamento do ensaio e a neces-sidade de outros tratamentos adicionais são geralmente daresponsabilidade do médico assistente, que pode influen-ciar o curso do tratamento de várias maneiras. Essas deci-sões podem ser influenciadas pelo conhecimento de qualgrupo do ensaio o paciente pertence. Também, o entusias-mo por algum novo tratamento pode ser transferido ao pa-ciente e ocasionar sua mudança de atitude, aumentando aadesão, por exemplo.

Quanto ao investigador que avalia os resultados, se éinformado quanto ao tratamento de cada paciente, há umrisco potencial, por exemplo, de registrar respostas mais fa-voráveis para o tratamento que acreditam ser superior. O

não conhecimento dos grupos do ensaio ajuda a evitar vie-ses de aferição, que também são minimizados quando sedefine o evento final de interesse da forma mais objetivapossível. Viés de aferição é particularmente passível deocorrer quando a avaliação da resposta ao tratamento re-quer julgamento clínico. Mesmo em eventos aparentementebem definidos, como IAM, há muitas vezes a necessidadedo julgamento clínico em casos limítrofes, nos quais se oestado do tratamento fosse conhecido, poderia haver umatendência do avaliador direcionar o diagnóstico final a fa-vor ou contra IAM.

O termo duplo-cego refere-se àqueles ensaios nosquais nem o paciente nem aqueles responsáveis pela suaassistência e avaliação conhecem qual o tratamento que eleestá recebendo. Na verdade, neste caso, os três tipos departicipantes estão cegos quanto à condição do tratamen-to; porém, como freqüentemente os mesmos clínicos quetrabalham com a terapêutica são os que avaliam o paciente,o termo duplo-cego é adequado (não é comum referir-se atriplo-cego; geralmente usa-se duplo-cego).

Uso de placebo - O placebo constitui uma substânciade aparência, forma e administração semelhante ao trata-mento que está sendo avaliado, porém sem ter o princípioativo do mesmo. A principal razão para introduzir controlescom placebo é fazer com que as atitudes dos pacientes doensaio sejam tão parecidas quanto possível nos grupos tra-tado e controle. O efeito placebo é uma resposta a uma inter-venção médica que apesar de ser definitivamente um resul-tado da mesma, não tem relação com seu mecanismo de açãoespecífico 4. Um princípio básico a ser considerado é queeticamente pacientes não podem ser alocados para receberplacebo se existe um tratamento padrão alternativo de eficá-cia estabelecida.

Questões éticas - Talvez a grande catástrofe das ano-malias congênitas induzidas pela talidomida nos anos 60tenha sido um dos marcos no sentido da discussão e imple-mentação de uma política médica e pública que levasse emconsideração os aspectos éticos relacionados à introduçãode novos tratamentos. Nos EUA, em 1926, passou a ser exi-gido por lei que houvesse prova de eficácia antes que no-vas drogas fossem aprovadas para comercialização 2.

O documento internacional básico para a discussãoética dos ensaios clínicos é a Declaração de Helsinque, 1964,revista em Tóquio em 1975 2. Entre os documentos nacionaisde relevância estão o Código de Ética Médica 12 e as Normasde Pesquisa envolvendo seres Humanos do Conselho Na-cional de Saúde 13. Mesmo quando a investigação é plena-mente justificada, algumas questões merecem reflexão: umdos pontos centrais é a privação do grupo controle de umnovo tratamento para o qual haja evidências de ser nitida-mente superior ao tratamento habitual. A não administraçãoaos pacientes de um tratamento eficaz só é eticamente acei-tável se há dúvidas quanto à eficácia do tratamento; deveser usado o menor tamanho de amostra informado peloscálculos que seja adequado para responder à pergunta em

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investigação. O estudo deve ser interrompido se há evidên-cia definitiva, durante sua condução, do benefício ou au-sência de benefício do tratamento em questão; o consenti-mento informado do paciente deve estar sempre presente.

Todas as questões até então discutidas dizem respeitoà validade interna do ensaio clínico. A difusão dos ensaiosrandomizados e seu uso como padrão para demonstraçãode eficácia terapêutica têm possibilitado que evidênciacientífica de boa qualidade esteja disponível antes que no-vos agentes terapêuticos sejam introduzidos à clínica. En-

1. Pocock SJ - Clinical Trials. A Pratical Approach. Brisbane: John Wiley & Sons,1989.

2. Pereira MG - Epidemiologia, Teoria e Prática. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan, 1995.

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8. GISSI-3 - Effects of lisinopril and transdermal glyceril trinitrate singly and

tretanto, outro aspecto fundamental a ser discutido refere-se à possibilidade ou não de generalização dos resultadosdo ensaio. A validade externa de um estudo implica na pos-sibilidade de se generalizar os resultados da amostra estu-dada para outras amostras, além da população-alvo do es-tudo. Envolve variações de pacientes, de fatores de gravi-dade e variações etno-culturais, além de considerações decusto x benefício, risco, infra-estrutura e assim por diante.Só se justifica tal consideração após a constatação da vali-dade interna do estudo.

Referências

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