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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

PR-REITORIA DE PS-GRADUAO E PESQUISA NCLEO DE PS-GRADUAO EM MEDICINA

MESTRADO EM CINCIAS DA SADE

ANTONIO MEDEIROS VENANCIO

TOXICIDADE AGUDA E ATIVIDADE

ANTINOCICEPTIVA DO LEO ESSENCIAL DO Ocimum basilicum L. (MANJERICO), EM Mus

musculus (CAMUNDONGOS)

ARACAJU SE 2006

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TOXICIDADE AGUDA E ATIVIDADE

ANTINOCICEPTIVA DO LEO ESSENCIAL DO Ocimum basilicum L. (MANJERICO), EM Mus

musculus (CAMUNDONGOS)

Dissertao apresentada ao Ncleo de Ps-Graduao em Medicina da Universidade Federal de Sergipe para obteno do grau de Mestre em Cincias da Sade rea de Concentrao: Estudos Clnicos e Laboratoriais em Sade

ORIENTADOR: PROF. DR. NGELO ROBERTO ANTONIOLLI

ARACAJU SE

2006

Ficha catalogrfica elaborada pela Biblioteca da Sade/UFS

V446t

Venncio, Antonio Medeiros Toxicidade aguda e atividade antinociceptiva do leo essencial do Ocimum basilicum L. (manjerico), em Mus musculus (camundongos) / Antonio Medeiros Venncio.-- Aracaju, 2006 108 f. Orientador: Prof. Dr. ngelo Roberto Antoniolli Dissertao (Mestrado em Cincias da Sade) Universidade Federal de Sergipe, Pr-Reitoria de Ps-Graduao e Pesquisa, Ncleo de Ps-Graduao em Medicina. 1. Ocimum basilicum L.(manjerico) 2. leo Essencial 3. Toxicidade Aguda 4. Farmacologia 5. Plantas medicinais 6. Pesquisa com camundongos (Mus musculus) I. Ttulo CDU 518.949.28: 633.88


TOXICIDADE AGUDA E ATIVIDADE ANTINOCICEPTIVA DO LEO

ESSENCIAL DO Ocimum basilicum L. (MANJERICO), EM Mus musculus (CAMUNDONGOS)

Dissertao apresentada ao Ncleo de Ps-Graduao em Medicina da Universidade Federal de Sergipe, para obteno do grau de Mestre em Cincias da Sade rea de Concentrao: Estudos Clnicos e Laboratoriais em Sade

Aprovada em: 07/04/2006

BANCA EXAMINADORA

________________________________________________________ Orientador: Prof. Dr. NGELO ROBERTO ANTONIOLLI

________________________________________________________ 1 Examinador: Prof. Dr. ANTONIO EUZBIO GOULART SANTANA

________________________________________________________ 2 Examinador: Prof. Dr. MURILO MARCHIORO

Dedico este trabalho a Edna Venancio, minha me, Davino Venancio,

meu pai (in memoriam), razo de minha existncia.

A minha querida esposa, Ftima, dedicada companheira.

A Alisson, Mrcio e Mirela, meus filhos queridos.

A Alice, a minha primeira netinha.

Ao prof. Dr. Antonio Garcia Filho (in memoriam), o primeiro mestre a

me incentivar a lutar por esse ideal e que certamente estaria feliz pelo

meu xito.

AGRADECIMENTOS

A Deus e minha famlia que permitiram o alcance dessa meta.

Universidade Federal de Sergipe por esta grande oportunidade.

Ao orientador Prof. Dr. ngelo Roberto Antoniolli a valiosa contribuio

cientfica e didtica.

Ao prof. Murilo Marchioro o incentivo e contribuio nas horas difceis.

Profa. Dr. Vera e ao prof. Gileno (Departamento de Morfologia) a

colaborao do uso das dependncias para continuidade dos testes.

Aos professores Mrcio, Josemar, Humberto, Rogria, Arie Blank, Ftima

Blank, Cleonice, Flvia, e Rosilene a liberao de seus laboratrios e a ajuda para a

realizao dos testes. E ao Prof. Dr. Eduardo Garcia a considerao e as palavras

de incentivo.

Ao Prof. Pricles Alves, do Departamento de Qumica, a valiosa

contribuio na anlise qumica do leo Essencial.

Banca Qualificadora, composta pelos professores Dra. Rosana Cipolotti,

Dr. Murilo Marchioro e Dr. Alexandre Luna a grande contribuio para que este

trabalho fosse melhor qualificado, com suas pertinentes observaes e crticas

construtivas.

Aos alunos Kelly e Priscila, do curso de Farmcia-UFS, e Thomas, do

curso de Medicina-UFS a importante colaborao durante a realizao dos testes

farmacolgicos.

A amiga Marcly e ao Sr. Osvaldo, responsvel pela manuteno e limpeza

do biotrio, o zelo e ateno com que tratam os animais.

Aos colegas do curso de Mestrado em Cincias da Sade: Aminthas,

Silvan, Edna, Silvia e Carol, e a todos aqueles que, direta ou indiretamente,

contriburam para o xito deste trabalho.

O Senhor fez a terra produzir os medicamentos:

O homem sensato no os despreza.

Uma espcie de madeira no adoou o amargor da gua?

Essa virtude chegou ao conhecimento dos homens.

O Altssimo deu-lhes a cincia da medicina

Para ser honrado em suas maravilhas;

E dela se serve para acalmar as dores e cur-las;

O farmacutico faz misturas agradveis,

Compe ungentos teis sade,

E seu trabalho no terminar,

At que a paz divina se estenda sobre a face da terra.

(Eclesistico 38, 4-8)

RESUMO

O objetivo deste estudo foi determinar a toxicidade aguda e a ao antinociceptiva

do leo Essencial (OE) obtido das folhas do Ocimum basilicum L. (LAMIACEAE), PI-

197442, manjerico maria bonita. O gnero Ocimum apresenta vrias espcies

usadas na medicina popular como antiespasmdico, sedativo e carminativo, e na

agricultura, como repelente de insetos. A DL-50 obtida pelo mtodo dos probitos foi

0,532g/kg de peso de animal. O efeito antinociceptivo foi estudado usando trs

modelos de nocicepo: Contores abdominais, induzidas pelo cido actico 0,6%

(i.p.); Placa quente e o Teste da formalina. O OE reduziu o efeito nociceptivo de

maneira dose-dependente nas concentraes 50, 100 e 200mg/kg em 48,02%,

64,48% e 77,49%, respectivamente, no Teste das Contores. Na Placa Quente, o

OE-50 aumentou o tempo de permanncia sob o estmulo trmico nos tempos 0, 15,

30 e 60 min. A morfina 10mg/kg foi usada como padro de antinocicepo. O

antagonista opiide, Naloxona, reverteu o efeito do OE-50 em todos os tempos

testados. No Teste da Formalina, o OE apresentou efeito significativo apenas na 2

fase. O OE 200mg/kg reduziu o tempo de lambida da pata traseira em 74,66%.

Estes resultados mostraram que o OE do Ocimum basilicum L. tem alta toxicidade

(i.p.) e apresenta atividade antinociceptiva perifrica e central.

Palavras-chave: Ocimum basilicum L.; toxicidade aguda; antinocicepo; dose letal.

ABSTRACT

The aim of this study was to determine the acute toxicity and the antinociceptive

action, of the Essential Oil obtained from leaves of Ocimum basilicum L.

(LAMIACEAE), PI-197442, manjerico maria bonita. The Ocimum presents various

species, used in the folk medicine, like antispasmodic, sedative and carminative, in

agriculture as repellent of insects. The acute toxicity was determined by probit

method using 5 groups (N=6) of mice, both genders. The LD50 was 0,532g/kg from

the animals. The antinociceptive effect was studied by three models of nociception:

The abdominal writhes induced by acetic acid 0,6% (i.p.), Hot Plate and the Test of

Formalin. The OE increased the nociceptive effect dependent-dose in the

concentrations 50, 100 and 200mg/kg in 48,02%, 64,48% and 77,49%, respectively,

in the Test of Wrighting. In the Hot Plate, the OE increased the time of staying under

the thermal stimulus in the times of 0, 15, 30 and 60 minutes. In the time of 15 min,

was obtained the most significant effect. The morphine 10mg/kg was used as

antinociception pattern. The antagonist Nalaxone opiod, reverted the effect of OE-50

in all tested times. In the Test of Formalin, the OE presented significant effect just in

the second phase. The OE-200, in this phase, reduced the licking times of hind paw

in 74,66%. These results showed that the OE of Ocimum basilicum L. presented high

toxicity (i.p.) and showed peripherical and central antinociception activities.

Keywords: Ocimum basilicum L.; acute toxicity; antinociception; LD (lethal dose);

maria bonita.

LISTA DE ABREVIATURAS

ATP

S.G.

i.p.

s.c.

CPME

OE

sP

GABA

SCPA

PGE

TBX ou TX

COX

LOX

VIP

HETE

HPETE

AINES

PMN

EPM

LT

DL50

OMS

Adenosina Trifosfato

Substncia gelatinosa

Intraperitonial

Subcutnea

Corno posterior da medula espinhal

leo Essencial

Substncia P

cido gama-amino-butrico

Substncia cinzenta periaquedutal

Prostaglandina

Tromboxano

Cicloxigenase

Lipoxigenase

Peptdeo intestinal vaso-ativo

cido hidroxieicosatetraenico

cido hidroperoxieicosatetraenico

Antiinflamatrios no-esteridais

Polimorfonucleares

Erro padro da mdia

leucotrieno

Dose letal cinquenta

Organizao Mundial da Sade

SNC

[s.d.]

RDC

MS

CNS

ANVISA

REBLAS

BPFC

IASP

ME

CG/MS

CEPA

ANOVA

CGRP

TNF

SNVS

IP

CAS

IRR

Sistema Nervoso Central

Sem data

Resoluo da Diretoria Colegiada

Ministrio da Sade

Conselho Nacional de Sade

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Rede Brasileira de Laboratrios em Sade

Boas Prticas de Fabricao e Controle

Internacional Association for the Study of Pain

Medula Espinhal

Cromatografia Gasosa acoplada a Espectometria de Massa

Comit de tica para Experimentao com Animais

Anlise de Varincia

Peptdeo relacionado com o gen da Calcitonina

Fator de Necrose Tumoral

Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria

Identificao de planta

Chemical Abstract Service

ndice de Reteno Relativa

LISTAS DE FIGURAS

Figura 01 Estrutura qumica do 2-metil,1,3-butadieno ......................................

Figura 02 Estruturas isoprnicas .......................................................................

Figura 03 Estrutura do 1,8 cineol ......................................................................

Figura 04 Estrutura do Linalol ...........................................................................

Figura 05 Estrutura do Geraniol ........................................................................

Figura 06 Estrutura do Acetato de Nerila ..........................................................

Figura 07 Estrutura do -Trans bergamopteno .................................................

Figura 08 Lminas de Rexed.............................................................................

Figura 09 Vias ascendentes da dor....................................................................

Figura 10 Inflamao neurognica ....................................................................

Figura 11 Via da Cicloxigenase .........................................................................

Figura 12 Biossntese dos Leucotrienos, a partir do cido araquidnico ..........

Figura 13a Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema

perifrico................................................................ ...............................................

Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema

endgeno central................................................... ...............................................

Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema

endgeno central................................................... ...............................................

Figura 14a Foto da espcie Ocimum basilicum L. ............................................

Figura 14b Foto da espcie Ocimum basilicum L. ............................................

Figura 15a Aparelho de Clevenger montado em srie ......................................

Figura 15b Aparelho de Clevenger, em detalhe ...............................................

Figura 16 Foto do CG/MS Shimadzu ...............................................................

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Figura 17a Camundongo Swis Mus musculus ..................................................

Figura 17b Camundongos Swis Mus musculus na gaiola ................................

Figura 18a Via intraperitonial ............................................................................

Figura 18b Contoro abdominal tpica ............................................................

Figura 19a Placa quente ...................................................................................

Figura 19b Placa quente com camundongo em teste ......................................

Figura 20a Aplicao subcutnea .....................................................................

Figura 20b Aplicao subcutnea .....................................................................

Figura 20c Aplicao intraplantar ......................................................................

Figura 20d Lambedura da pata .........................................................................

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LISTA DE GRFICOS

Grfico 01 - Cromatograma da corrente inica total OE Ocimum basilicum L.

(CG/MS) ................................................................................................................

Grfico 02 Representao grfica da DL50 .......................................................

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LISTA DE TABELAS

Tabela 01 - Plantas mais estudadas no territrio brasileiro ..................................

Tabela 02 Correlao entre o uso popular e a atividade farmacolgica

confirmada para as principais categorias teraputicas .........................................

Tabela 03 Principais plantas medicinais ............................... ............................

Tabela 04 - Condies de anlise do sistema CG/MS do leo de O. basilicum

L. (Maria Bonita) ....................................................................................................

Tabela 05 - Constituintes qumicos do OE de Ocimum basilicum L. ....................

Tabela 06 Efeito do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Maria Bonita) e

da indometacina no Teste das Contores Abdominais, induzidas por cido

actico 0,6% e percentual de inibio das contores .........................................

Tabela 07 Efeito antinociceptivo do OE do O. basilicum e Morfina 10 na dor

induzida pelo calor em camundongos (Teste da Placa Quente) ..........................

Tabela 08 Efeito antinociceptivo do leo Essencial do Ocimum basilicum L. e

Morfina 10, no Teste da Formalina .......................................................................

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SUMRIO

1 Introduo ........................................................................................................

1.1 Correlao entre o uso popular e a atividade farmacolgica .........................

1.2 leos Essenciais.............................................................................................

1.3 Fitoterapia .......................................................................................................

1.4 Regulamentao dos Fitoterpicos ................................................................

1.5 Plantas Medicinais ..........................................................................................

2 Reviso Bibliogrfica.......................................................................................

2.1 Toxicidade Aguda ...........................................................................................

2.2 Dor ..................................................................................................................

2.2.1 Teorias sobre a dor: um breve comentrio .................................................

2.2.2 Bases antomo-fisiolgicas-bioqumicas da dor .........................................

2.2.2.1 Receptores sensoriais ..............................................................................

2.2.2.2 Classificao das fibras nervosas ............................................................

2.2.2.3 Estrutura do corno dorsal da medula espinhal .........................................

2.2.2.4 A conduo do impulso nervoso ...............................................................

2.2.2.5 Vias ascendentes da conduo da dor......................................................

2.2.2.6 Mecanismos perifricos da dor..................................................................

2.2.2.7 Vias descendentes controle da dor - analgesia......................................

2.2.2.8 Receptores opiides .................................................................................

2.3 Drogas analgsicas ........................................................................................

2.4 Plantas analgsicas conhecidas .....................................................................

2.5 O gnero Ocimum Efeitos Farmacolgicos .................................................

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2.6 A espcie Ocimum basilicum L. ......................................................................

3 Objetivos ..........................................................................................................

3.1 Geral ...............................................................................................................

3.2 Especficos .....................................................................................................

4 Metodologia ......................................................................................................

4.1 Material botnico ............................................................................................

4.2 Obteno do leo Essencial ..........................................................................

4.2.1 Determinao da Densidade do leo ..........................................................

4.2.1.1 Clculos da Densidade .............................................................................

4.2.2 Constituio qumica do leo Essencial .....................................................

4.3 Animais ...........................................................................................................

4.4 Toxicidade Aguda ........................................ ..................................................

4.4.1 Mtodo dos Probitos ....................................................................................

4.4.2 DL50 ..............................................................................................................

4.6 Modelos de Antinocicepo ............................................................................

4.6.1 Teste das Contores Abdominais ..............................................................

4.6.2 Teste da Placa quente a 55 C ....................................................................

4.6.3 Teste da Formalina ......................................................................................

4.7 Anlise Estatstica ..........................................................................................

5 Resultados .......................................................................................................

5.1 Constituio qumica do leo Essencial.........................................................

5.1.2 Dose letal mdia (DL50) do leo Essencial do Ocimum basilicum L............

5.2 Efeitos observados no Teste das Contores abdominais..............................

5.3 Efeitos observados no Teste da Placa Quente ..............................................

5.4 Efeitos observados no Teste da Formalina ....................................................

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6 Discusso..........................................................................................................

7 Concluses ......................................................................................................

Referncias .........................................................................................................

Apndices ............................................................................................................

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Toxicidade Aguda e Atividade Antinociceptiva do leo Essencial do Ocimum basilicum L. (Manjerico), em Mus musculus (Camundongos)

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1 INTRODUO

Ainda no foi possvel estabelecer exatamente quando o homem, na

necessidade de diminuir ou curar seus males, usou pela primeira vez as drogas de

origem natural. H relatos de que desde a Era Crist, Padanius Dioscrides levantou

e cadastrou mais de 500 drogas de origem vegetal, animal e mineral, no seu tratado

intitulado De Materia Medica. Antigamente, as plantas eram usadas na forma de p.

Foi nessa poca que Claudius Galeno (130-200 d.C.), mdico grego, preparou as

primeiras drogas vegetais, usando-se de solventes como a gua, o lcool e o

vinagre. Sendo assim, criou a conhecida Farmcia Galnica, cujo nome uma

homenagem a este grande cientista.

Foi durante o Renascimento que veio a valorizao da observao e do

conhecimento, em conseqncia das Grandes Viagens s ndias e Amrica. O

pioneiro a tentar relacionar as propriedades curativas das plantas s suas

caractersticas morfolgicas, como a forma, a cor, etc., foi Paracelso no incio do

sculo XVI, com a teoria dos sinais ou tambm chamada a Teoria da Similitude.

Paracelso defendia a hiptese de que a doena podia ser curada com aquilo que lhe

tivesse semelhana e, coincidentemente, este pensamento era tambm defendido

pelos ndios da Amrica do Sul.

A evoluo da arte de curar se realizou de forma emprica, em

processos descobertos por tentativa, ora errando, ora acertando. Nestes processos,

os povos primitivos contriburam para a identificao de espcies e de gneros, o

habitat e a melhor poca de colheita desses vegetais, alm de fornecerem

informaes valiosas sobre quais as partes das plantas continham agentes


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medicamentosos e seus efeitos (LEVI-STRAUSS, 1989; LOZOYA, 1994; SCENKEL,

1985 apud GARCIA et al. [s.d.]).

A partir do sculo XV, houve uma grande preocupao em identificar os

vegetais de acordo com sua procedncia, sua caracterstica morfolgica e seus

princpios ativos. Coube a Lineu a primeira classificao sistemtica no ano de 1735,

em sua publicao Systema Naturae (TESKE; TRENTINI, 2001).

Os produtos de origem natural desempenham um importante papel na

pesquisa de novos frmacos, tendo em vista que vrios princpios ativos de plantas

medicinais, descobertos h dezenas de anos, so at hoje utilizados na teraputica.

Como exemplo de tal afirmao, cabvel citar a Papaver somniferum, planta usada

para eliminar a dor visceral. Essa espcie produz, dentre vrias substncias ativas, a

morfina, a qual foi isolada pela primeira vez em 1803 pelo farmacutico qumico

Setrner. Posteriormente, em 1925, a frmula estrutural da morfina foi proposta por

Robinson. Sete anos depois, outra substncia da Papaver foi isolada, a codena,

pelo cientista Robiquet. Um outro alcalide foi identificado, desta vez por Merck, em

1948, recebendo a denominao de papaverina.

Alm da Papaver, podemos citar outras duas espcies tambm relevantes

no campo da Etnofarmacologia: a Atropa belladona e a Hyoscyamus niger, as quais

so caracterizadas por apresentarem alcalides com atividade anticolinrgica. O

princpio ativo da Atropa belladona o alcalide denominado atropina, isolada em

1883 por Mein. Essa espcie foi estudada por muitos farmacologistas, porm, sua

sntese s foi realizada por Willstaetter, em 1903. Hoje em dia, tal substncia tem

amplo uso em exames oftalmolgicos, devido s suas propriedades midriticas e

cicloprgicas, alm de possuir atividade antiespasmdica. J a Hyoscyamus niger


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possui o alcalide hiosciamina, ismero levgiro da atropina, usada por sua ao

antiespasmdica e sedativa.

Ainda exemplificando, temos a espcie Ephedra sinica, planta conhecida

e utilizada pelos chineses h 2000 a.C., da qual foi isolada a substncia efedrina por

Nagai, em 1887. Atualmente usada como um potente broncodilatador (YUNES;

CALIXTO, 2001). Todas essas citaes servem para demonstrar a importncia e a

utilizao dos produtos de origem vegetal que perduram ao longo da histria.

Com o reconhecimento dos benefcios da milenar medicina chinesa e os

importantes avanos da pesquisa, da preparao e da fabricao de produtos

vegetais com ao teraputica, a Organizao Mundial da Sade (OMS) passou a

interessar-se pelo assunto. Hoje este mesmo rgo internacional recomenda o uso

de plantas medicinais e seus ativos pelos Sistemas Pblicos de Sade, como forma

de reduzir os custos dos programas de Sade Pblica, alm de ampliar o nmero de

beneficirios destes programas, em especial, nos pases em desenvolvimento onde

persiste a pobreza, conforme relatos de sanitaristas renomados.

A OMS estima que 80% da populao deste planeta, de algum modo,

utiliza plantas medicinais como medicamentos. Estima-se, tambm, que 25.000

espcies de plantas sejam usadas nas preparaes da medicina tradicional.

conveniente lembrar que mais de 365.000 espcies de plantas j foram catalogadas,

o que corresponde a cerca de 60% das existentes. Estes valores tornam-se mais

significantes na demonstrao da importncia das plantas medicinais e como

estmulo a sua investigao se os considerarmos frente s estimativas de que

somente cerca dos 8% das espcies existentes de plantas tm sido

sistematicamente estudadas em termos de compostos bioativos e que apenas 1.100


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espcies, das 365.000 espcies de plantas conhecidas, foram estudadas em suas

propriedades medicinais (GARCIA et al. [s.d.]).

Os vegetais se apresentam como fonte de princpios ativos com ao

farmacolgica. H tambm que se destacar o importante papel dos vegetais e frutas

na nutrio humana e na Sade Pblica, como fornecedores naturais de vitaminas e

sais minerais elementos indispensveis para a higidez do organismo. Nesse

sentido, os vegetais e as frutas contm em abundncia substncias fenlicas,

terpenides e outros antioxidantes naturais que, associados ou no com

medicamentos, previnem as doenas crnicas do corao e o cncer (WAGNER,

2003).

Todas as cinco regies brasileiras so ricas em plantas nativas, com

destaques para a regio Amaznica e a regio Nordeste, por suas ricas

biodiversidades. O Brasil reconhecido como um dos pases que possui a mais

diversificada flora, possuindo um grande potencial a ser desvendado na produo de

frmacos. Infelizmente, nos tempos atuais, a rica flora e a fauna brasileira tm sido

progressivamente destrudas, comprometendo a pesquisa etnofarmacolgica nesses

ltimos 40 anos.

Na rea da farmacobotnica, pelo menos 402 diferentes espcies de

plantas tm sido estudadas no territrio brasileiro, entre elas as famlias: Piperaceae,

Sol+anaceae, Phytolacaceae, Lauraceae, Liliaceae, Crassulaceae, Gramineae,

Zingiberaceae, Moraceae, Cucurbitaceae, Rubiaceae, Verbenaceae, Anacardiaceae,

Labiatae, Apocynaceae, Euphorbiaceae, Compositae e Leguminosae, vistas na

Tabela 1 (BRITO, A.R.; BRITO, A.S., 1993).


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TABELA 01 Plantas mais estudadas no territrio brasileiro Famlia Espcie Nome popular Partes usadas

ANACARDIACEAE Astronium urudeuva Engl. Aroeira Cascas do tronco

APOCYNACEAE Mandevilla velutina (Mart.) Wood. Jalapa Rizomas

COMPOSITAE Achyrocline satureoides A. DC.

Stevia rebaudiana Bert.

Marcela

Estevia

Flores

Folhas

CRASSULACEAE Kalanchoe brasiliensis Camb. Coirama Folhas

CUCURBITACEAE Luffa operculata Cogn. Cabacinha Frutos

EUPHOBIACEAE Crton zenhtneri Pax & Hoffm. Cunha Folhas

LEGUMISOSAE Canavalia ensiformis A. DC.

Pterodon polygalaeflorus Benth.

Feijo

Sucupira Sementes

MORACEAE Dorstenia bryoniaeflora Mart. Caiapi Rizomas

PHTOLACCACEAE Petiveria alliacea L. Tipi Razes

ZINGIBERACEAE Alpinia speciosa Dietr. Colnia Rizomas

Fonte: adaptado de Brito, A.R; Brito, A.S.,1993.

Desse rol de plantas, diversas so as atividades farmacolgicas

investigadas, podendo ser agrupadas em 13 classes teraputicas: Diurtica,

Antiulcerosa, Bloqueadora neuromuscular, Antitumoral, Colinomimtica,

Hipoglicemiante, Depressora do SNC, Espasmoltica, Hipotensoras, Analgsicas,

Txicas, Antimicrobiana e Antiinflamatria.

1.1 Correlao entre o Uso Popular e a Atividade Farmacolgica

O uso de plantas na medicina popular guarda uma estreita relao com os

efeitos produzidos que so comprovados pela recuperao dos pacientes que usam

esses medicamentos. A Tabela 02 mostra a percentagem de sucesso das citaes

do uso popular, comparando-se com o nmero de investigaes positivas (BRITO,

A.R.; BRITO, A.S., 1993).


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TABELA 02 Correlao entre o uso popular e a atividade farmacolgica confirmada para as principais categorias teraputicas

Atividade Nmero de citaes

de uso popular

Nmero de

investigaes

confirmadas

Percentagem de sucesso

Analgsica 59 54 91,5

Antiinflamatria 93 63 67,7

Antimicrobiana 116 64 55,2

Antitumorala 12 09 75,0

Antiulcerosa 29 15 51,7

Depressora do

SNC 28 26 92,8

Diurtica 26 08 30,8

Hipoglicemiante 54 39 72,2

Hipotensora 56 54 96,4

Espasmognicab 5 5 100,0

Espasmoltica 55 24 43,6

Txica 34 34 100,0 Fonte: BRITO, A.R.; BRITO, A.S. (1993). a tambm se refere a cncer; b tambm se refere como abortivo.

Dentre os gneros estudados na Medicina popular, encontra-se o

Ocimum, cujas espcies so largamente usadas na medicina tradicional iraniana. O

estudo qumico desse gnero, to rico em flavorizantes, revelou a presena de

vrias substncias qumicas de importncia comercial. No tocante s substncias

encontradas no Ocimum, podemos fazer referncia ao cido rosmarnico, o qual

um cido fenlico predominante na flor e nos tecidos das folhas (JAVANMARDI et

al., 2002), constituindo-se um excelente antioxidante.

O gnero Ocimum est representado por mais de 150 espcies e tem

uma distribuio geogrfica por todas as regies de clima tropical e subtropical.

um importante grupo de plantas aromticas que produzem leo essencial rico em

constituintes como: cidos fenlicos, linalol, geraniol, citral, alcanfor, eugenol, timol,


24

1,8-cineol, acetato de nerila, e outros compostos (GOVIN et al., 2000). Estes

compostos, por sua vez, apresentam as mais variadas atividades farmacolgicas,

tais como: bactericida, fungicida, antiparasitria e, at mesmo, como repelente de

insetos. Sua eficcia como bioinseticida fumigante foi demonstrada por Kita et al.

(2001).

Vrias espcies desse importante gnero tm sido largamente estudadas

em vrios pases. O trabalho de Khanna e Bhatia (2003) demonstrou que o extrato

alcolico obtido das folhas do Ocimum sanctum (Tulsi) possui propriedades

antinociceptivas e antiinflamatrias, esta ltima, possivelmente por ao inibitria

sobre a Cicloxigenase. As espcies Ocimum suave e Ocimum lamiifolium foram

estudadas quanto as suas possveis propriedades antipirticas, e os extratos

aquosos e etanicos reduziram a febre em camundongos induzida por leveduras em

todas as concentraes testadas (MAKONNEN et al., 2003)

No Brasil, o Ocimum basilicum L., popularmente chamado de manjerico,

assim como em outros pases do mundo, vem sendo utilizado para os mais

diferentes fins: erva culinria, inseticida, antiparasitrio, repelente de insetos, e como

insumo de alto valor para a indstria de perfumaria, cosmticos e na indstria

farmacutica.

1.2 leos Essenciais

So misturas de natureza complexa, compostas por substncias lquidas,

volteis e lipofilicas geralmente odorferas. So tambm denominadas de leos

etreos ou essncias. Existem em abundncia nos angiospermas dicotiledonios e,

dependendo da famlia, os leos essenciais so encontrados nas vrias estruturas


25

secretoras especializadas, tais como: pelos glandulares (LAMIACEAE), clulas

parenquimticas diferenciadas (LAURACEAE, PIPERACEAE, POACEAE) ou canais

oliiferos (APIACEAE) (SIMES; SPLITZER, 2004 apud BLANK et al., 2005).

Conforme a ISO (International Standard Organization), os leos

Essncias so produtos obtidos de partes de plantas atravs da destilao por

arraste de vapor dgua e constitudos por misturas complexas de substncias

volteis lipoflicas e geralmente odorferas (SIMES et al., 2001).

Os leos Essenciais so produzidos pelo metabolismo secundrio dos

vegetais e tm como principal caracterstica a volatilidade. Apresentam tambm a

funo de proteo, principalmente como repelente de insetos.

A constituio qumica dos leos essenciais varia desde a existncia de

hidrocarbonetos terpnicos, terpenides, lcoois terpnicos simples, aldedos,

cetonas, fenis, steres, perxidos, furanos, cidos orgnicos e cumarinas.

a) Terpenos e Terpenides: so lipdios de origem vegetal que possuem

em suas estruturas mais de uma unidade isoprnica e so obtidos por

hidrodestilao, compondo os leos essenciais. Esses compostos tm seu

isolamento e uso desde a Antigidade, apresentando diversas aplicaes,

principalmente na produo de perfumes, cosmticos e medicamentos. Com o

progresso da qumica farmacutica, hoje possvel conhecer as propriedades fsico-

qumicas, farmacolgica e cosmtica desses compostos.

Os Terpenos apresentam somente tomos de carbono e hidrognio na

sua estrutura, sendo chamados Terpenides quando contm o oxignio como

heterotomo. Mas ambos apresentam em comum o isopreno, que o 2-metil,1,3-

butadieno. (Figura 01)


26

Figura 01 Estrutura qumica do 2-metil,1,3-butadieno.

A maioria dos terpenos possui esqueleto carbnico de 10 a 30 unidades.

So classificados quanto ao nmero de carbonos em:

Monoterpenos 10 tomos de carbono;

Sesquiterpenos 15 tomos de carbono;

Diterpenos 20 tomos de carbono,

Sesterpenos 25 tomos de carbono, e;

Triterpenos 30 tomos de carbono.

Com o avano da Bioqumica, hoje sabemos que os vegetais no

sintetizam os terpenos a partir do isopreno, mas o fato de que a unidade isoprnica

faz parte da estrutura dos terpenos foi de grande valia para a elucidao de suas

estruturas.

Na biossntese dos terpenos e dos terpenides, a estrutura qumica

bsica para sua formao o Pirofosfato de 3-metil-3-butenila, que sofre o processo

de isomerizao enzimtica, formando o Pirofosfato de 3-metil-2-butenila.

A unio de duas molculas do precursor dos terpenos e terpenides: o

Pirofosfato de 3-metil-2-butenila, formam o primeiro terpenide que o Pirofosfato

de geranila, com 10 carbonos, o qual se constitui o precursor dos monoterpenos.

Estes, por sua vez, formam os sesquiterpernos, os diterpenos e os triterpenos

(SOLOMONS; FRYHLE, 2002).

Como exemplos de compostos isoprnicos e isoprenides largamente

estudados, cuja ao preventiva e curativa j bastante conhecida, podemos citar o

licopeno, o -Caroteno, a vitamina A e o geraniol; alm de outros compostos


27

recentemente descobertos, a partir do vegetal Taxus sp, cujo princpio ativo um

diterpenide, o taxol. Os estudos fitoqumicos e farmacolgicos do taxol

demonstraram ser um potente anti-tumoral. Essa substncia natural age por

mecanismo de estabilizao dos microtbulos e inibe a despolimerizao da tubulina

livre (VANHAELEN, 1992).

Estruturas terpnicas de importncia biolgica (Figura 02):

Figura 02 Estruturas terpnicas.


28

1.2.1 Os 5 compostos mais abundantes no O.E. do Ocimum basilicum L. (1,8 Cineol, Linalol, Geraniol, Acetato de Nerila e -trans bergamopteno.).

Os cinco compostos mais abundantes presentes no OE do Ocimum

basilicum L. que apresentam abundncia relativa maior que 1% e possuem

estruturas terpnicas so:

a) 1,8-Cineol (7,47%): um xido terpnico, sendo o principal constituinte

do leo Essencial do Eucalipto (Eucalyptus globulus habill) (Figura 03).

empregado na indstria farmacutica nas formulaes medicamentosas, como

rubefaciante, descongestionante, anti-tussgeno, empregado tambm na

aromoterapia (SANTOS; RAO, 2000). Foi recentemente mostrado que 1,8-Cineol

apresenta propriedades irritantes, induz edema local quando injetado de forma

subplantar na pata traseira do rato e desempenha um papel-chave para os

mastcitos no efeito edematognico (SANTOS; RAO, 2000). Tambm usualmente

aplicado para o tratamento de bronquites, sinusites e reumatismos (McGILVERY;

RIDE, 1993 apud SANTOS; RAO, 2000).

CAS (Chemical Abstract Service) # 470-82-6

Nome qumico: 2-oxabiciclo [2,2,2] octano, 1,3,3-trimetil

Frmula molecular: C10H18O

Peso Molecular: 154,24

Sinnimos: cajupol, eucaliptol, terpan

Usos: rubefaciante, analgsico, antitussgeno e antiinflamatrio

Figura 03 Estrutura do 1,8-Cineol.

b) Linalol (69,54%): um lcool monoterpnico, comumente encontrado

como o maior componente dos leos Essenciais de vrias espcies de plantas

aromticas, algumas das quais so freqentemente utilizadas na Medicina


29

tradicional, como analgsico e antiinflamatrio (Figura 04). o enantimero (-) linalol

que ocorre naturalmente (PEANNA et al., 2003).

CAS # 78-70-6

Nome qumico: 1,6 octadieno 3-ol, 3,7-dimetil



Sinnimos: lcool linlico

Usos: analgsico, antiinflamatrio e cosmtico (perfume)

Figura 04 Estrutura do Linalol.

c) Geraniol (12,55%): um lcool monoterpnico, sendo o principal

componente da rosa e da palma-rosa; ocorre tambm em pequena quantidade no

gernio, no limo e na citronela (Figura 05). utilizado como flavorizante, e tem

aplicao alternativa como repelente. Em soluo cida, o Geraniol se converte em

terpeno cclico: o -terpeniol. Recentes estudos mostraram que os monoterpenos

exercem atividade antitumoral, e sugerem serem estes compostos uma nova classe

de agentes qumicos preventivos para o cncer (CROWELL, 1999; ELSON; YU,

1994; KELLOFF et al.,1996 apud CARNESECCHI et al., 2001).

Mais recentemente, o Geraniol, que encontrado em limes e leos de

ervas aromticas, mostrou exercer atividade antitumoral in vitro e in vivo, contra

leucemia murina, hepatoma e clulas de melanoma (BURKE et al., 1997; SHOFF et

al., 1991; YU et al., 1995 apud CARNESECCHI et al., 2001).

No estudo dos efeitos do geraniol (400 M) durante o crescimento das

clulas (Caco2) do cncer do clon humano, houve uma inibio de 70% do

crescimento celular e ao mesmo tempo a inibio da sntese de DNA. No foram

detectados sinais de citotoxicidade ou apoptose. O geraniol provocou a diminuio


30

em 50% da atividade da ornitinadexacarboxilase, enzima chave na biosntese de

poliaminas, a qual a enzima aumentada no crescimento do cncer

(CARNESECCHI et al., 2001).

CAS # 106-24-1

Nome qumico: 2,6-octadieno 1ol, 3,7-dimetil



Sinnimos: rodinol, lcool gernico, guaniol, lemonal

Usos: na cosmtica, como perfume, antioxidante e

antitumoral.

Figura 05 Estrutura do Geraniol.

d) Acetato de Nerila (3,58%): um ster terpnico muito abundante no

neroli e na casca da laranja (Figura 06). empregado na indstria de cosmticos e

em perfumaria. Na literatura pesquisada no foram encontrados estudos

farmacolgicos.

CAS # 141-12-8

Nome qumico: 2,6-octadieno, 1ol 3,7-dimetil-acetatol

Frmula molecular: C12 H20 O2

Peso Molecular: 196

Sinnimos: nerol acetato

Usos: cosmtico, como perfume Figura 06 Estrutura do Acetato de Nerila.

e) -Trans bergamopteno (1,17%): um hidrocarboneto terpnico de uso

no-determinado (Figura 07).


31

CAS # 13474-59-4

Nome qumico: biciclo [3,1,1] hept-2-eno 2,6-

dimetil

Frmula molecular: C15 H24

Peso Molecular: 204

Sinnimos: 2-norpireno

Usos: no-determinados

Figura 07 Estrutura do -Trans

bergamopteno.

1.3 Fitoterapia

O conceito de Fitoterapia deriva de duas palavras de origem grega:

(phiton), que significa planta, e (terapea), significando tratamento. Portanto,

a terapia com plantas. O termo Fitoterapia foi utilizado pela primeira vez pelo

mdico francs Henri Leclerc (1870-1955), que viveu e trabalhou em Paris. Sendo

assim, o conceito de Leclerc diz: fitoterapia a cincia que se ocupa do emprego do

medicamento vegetal para a cura das doenas humanas e dos animais (WEISS,

1991). As experincias de Henri Leclerc esto registradas no seu livro Lineamento di

Fitoterapia, Edies Aporie, que se tornou um clssico. A sua vida e a sua obra

foram ressaltadas na dedicatria de Presse mdicale, de 14 de maio de 1955

(WEISS, 1991).

O uso de plantas para a cura dos males to antigo quanto prpria

humanidade. Tambm era utilizada em cerimnias religiosas para causar um efeito

mstico. Mais tarde foi descoberto que este efeito era devido a plantas que tinham

propriedades ansiolticas, e por isso deixavam os adeptos tranqilos e com ares de


32

contentamento. Um exemplo a ser citado o de que os povos das Ilhas Ocenicas

usavam o kava kava (Piper methysticum) como calmante e relaxante durante

determinados ritos. Hoje a utilizao das plantas medicinais j se constitui em uma

alternativa para o tratamento de vrias doenas, podendo ser considerada, portanto,

um ramo da Medicina. Apesar do Conselho Federal de Medicina no a considerar

ainda, h uma corrente muito forte de mdicos naturalistas lutando para que a

Fitoterapia seja oficialmente reconhecida como uma especialidade mdica.

sempre prudente alertar a populao e os profissionais que lidam com a

Fitoterapia, sobre a crena popular que propaga o que vem das plantas no faz

mal. Este no um conceito absolutamente correto, lembra Carlini (1973).

Os produtos que so originados de plantas so chamados genericamente

de fitoterpicos, considerados como um importante instrumento na teraputica, pois

contm princpios biologicamente ativos, e muitos desses so utilizados como

modelo para sntese de vrios frmacos. Cerca de 200 espcies de plantas

encontradas no Brasil so empregadas na Medicina popular para o tratamento de

doenas renais, infeces intestinais e urinrias, diabetes, hepatite, entre outras.

Vrios constituintes desses vegetais, quando isolados ou em sinergismo com outros

compostos, tm ao analgsica, antiinflamatria, antiviral, hipoglicemiante,

antiespasmdica e antialrgica (GUERRA; NODARI, 2001 apud CALIXTO et al.,

1997). Essas aes parecem ser exercidas por determinados grupos qumicos: os

flavanides, os taninos, os alcalides, as cumarinas, as lignanas, os terpenos e

outros presentes nos produtos fitoterpicos.


33

1.4 Regulamentao dos Fitoterpicos

Os primeiros atos normativos referentes s plantas medicinais do Brasil

vieram dos regimentos portugueses, por volta dos anos 1520 a 1631. Como no

havia uma legislao nacional, era utilizado o Codex Medicamentarius Gallicus,

regulamento de origem francesa, at aproximadamente 1929. Este era o Cdigo

adotado como o documento oficial brasileiro.

Porm, com o crescimento do uso indiscriminado dos fitoterpicos no

Brasil, houve a necessidade de uma regulamentao mais especfica e atualizada

sobre o assunto. Para tal, foi editada a Portaria n22 de 30/10/1967, elaborada pelo

Ministrio da Sade, pelo j extinto Servio Nacional da Fiscalizao, da Medicina e

da Farmcia, que estabeleceu normas para empregos de preparaes fitoterpicas.

A Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria, na Portaria n 6/MS/SNVS,

de 31 de janeiro de 1995, institua e normatizava o Registro de Produtos

Fitoterpicos junto ao Sistema de Vigilncia Sanitria. Esta Portaria legalizava,

assim, a definio de produto fitoterpico: todo medicamento tecnicamente obtido

e elaborado, empregando-se exclusivamente matrias-primas ativas vegetais com

finalidade profiltica, curativa ou para fins de diagnsticos, com benefcio para o

usurio, e caracterizado pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso,

assim como pela reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. o produto final

acabado, embalado e rotulado (BRASIL, 1995).

A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), rgo regulador das

aes de Sade Pblica editou a Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC n 17), de

24 de fevereiro de 2000, que aprovou o Regulamento tcnico, visando normatizar o

Registro de Medicamentos Fitoterpicos, remodelando o conceito anterior e


34

ganhando o status de medicamento fitoterpico. A mesma revoga a Portaria

anterior, trazendo o avano de no mais considerar um fitoterpico aquele produto

que, na sua composio, contenha substncias ativas isoladas de qualquer origem,

nem mesmo as associaes destas com extratos vegetais. A nova redao passa a

ser a seguinte: medicamento farmacutico obtido por processos tecnologicamente

adequados, empregando-se exclusivamente matrias-primas vegetais, com

finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. caracterizado

pelo conhecimento da eficcia e dos riscos de seu uso, assim como pela

reprodutibilidade e constncia de sua qualidade. No se considera medicamento

fitoterpico aquele que, na sua composio, inclua substncias ativas isoladas, de

qualquer origem, nem as associaes destas com extratos vegetais (BRASIL, 2000).

A Portaria supracitada exige, ainda, que sejam apresentados estudos

cientficos de Toxicologia Pr-Clnica (submetida Resoluo RE n 90 de 16 de

maro de 2004, que publica o Guia para realizao de estudos pr-clnica de

fitoterpicos) e Toxicologia Clnica, que comprovem a segurana do medicamento e

a eficcia teraputica, de acordo com as exigncias estipuladas pelo Conselho

Nacional de Sade (Resoluo n 196/96).

Anos aps, em 2004, a ANVISA, avaliando a necessidade de aprimorar a

legislao especfica, editou uma nova resoluo que aprova o Regulamento

Tcnico, a fim de atualizar a normatizao do registro de medicamentos

fitoterpicos. Insere tambm avanos, reconhecendo a importncia da

Etnofarmacologia e incluindo a obrigatoriedade dos ensaios clnicos de fase III.

Nesta norma, so regulados ainda os servios de controle de qualidade

(quando terceirizados), submetendo-os s exigncias da Rede Brasileira de

Laboratrios em Sade (REBLAS), ou ainda, a instituies que tenham certificado de


35

Boas Prticas de Fabricao e Controle (BPFC) satisfatrio, atualizado e expedido

pela ANVISA.

louvvel que nestes 10 ltimos anos, o Ministrio da Sade, atravs do

seu rgo mximo de fiscalizao e controle, a ANVISA, tenha se preocupado e

promovido avanos na legislao sanitria geral, em especial concernente

Fitoterapia. No entanto, esses avanos na legislao no ocorreriam sem a

realizao dos pressupostos ticos e preceitos tcnico-cientficos sobre os

medicamentos fitoterpicos, a exemplo do trabalho que aqui proposto.

1.5 Plantas Medicinais

As plantas medicinais utilizadas na conhecida Medicina popular

brasileira tm a sua manipulao realizada de forma artesanal e emprica, sem

estudo cientfico adequado. Tais produtos eram antigamente manipulados por pajs

e feiticeiros; hoje em dia ainda pode ser encontrado seu uso por benzedeiras e

curandeiros, que preparam as chamadas garrafadas em suas prprias casas. So

os chs, as infuses, as inalaes, os ungentos e os banhos de assento, que se

constituem como prticas populares, notadamente nas pequenas cidades do Norte e

do Nordeste brasileiro.

A ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, percebendo a

necessidade de normatizar o uso das plantas medicinais, publicou uma relao,

constante na Resoluo RDC N. 17, das principais plantas da flora brasileira mais

comumente utilizadas (TABELA 03).


36

TABELA 03 Principais plantas medicinais utilizadas no Brasil

Nome popular Nome cientfico Parte usada Formas de uso Indicao

teraputica

ALCACHOFRA Cynara scolymus Folhas Infuso,

decoco, tintura (1:5)

Colertico, hepatoprotetor,

colagogo

ALHO Allium sativum Bulbo Bulbo fresco ou

seco, tintura, leo, extrato seco

Coadjuvante no tratamento de

hiperlipidemia e hipertenso arterial leve,

preveno da aterosclerose

BABOSA Aloe vera Gel mucilagem

das folhas Creme, gel

Tratamento de queimaduras

trmicas (1 e 2 graus)e radiao

BOLDO-DO-CHILE

Peumus boldus Folhas Infuso Colagogo e colertico

CALNDULA Calendula officinalis

Flores Infuso, tintura Cicatrizante,

antiinflamatrio e antissptico

CAMOMILA Matricaria recutita Captulos florais Infuso, tintura Antiespasmdico,

antiinflamatrio

CONFREI Symphytum

officinale Folhas e razes Infuso, decoco cicatrizante

ERVA-DOCE Pimpinella anisum Frutos Infuso Antiespasmdico,

carminativo e expectorante

GENGIBRE Zingiber officinale Razes Infuso, decoco

Profilaxia de nuseas

causadas pelo movimento

(cinetose), e ps-cirurgias

HORTEL Mentha piperita Folhas Infuso, tintura

(1:5) Carminativo, expectorante

MELISSA Melissa officinalis Folhas Infuso, tintura

(1:10)

Carminativo, antiespasmdico,

sedativo

MARACUJ Passiflora incarnata

Folhas Infuso, tintura

(1:8) Sedativo

SENE Cssia senna Folhas e frutos Infuso Laxante suave Fonte: RDC-17, ANVISA, 2000.


37

2 REVISO BIBLIOGRFICA

2.1 Toxicidade Aguda

Embasado nos princpios da Toxicologia toda, a substncia pode ser

considerada um agente toxicante, dependendo das condies da exposio como

dose, tempo, freqncia da exposio e as mais variadas vias de administrao. Por

estas razes, imprescindvel conhecer as condies de uso seguro das diversas

substncias qumicas que podem ser de origem vegetal, animal ou mineral, para que

no ocorram danos sade humana ou animal, ou mesmo levando ocorrncia de

agravos ao meio ambiente e de bitos.

A Toxicidade de uma substncia a ser testada para fins farmacolgicos e

teraputicos deve ser o primeiro passo que um investigador toxicologista ou

farmacologista precisa determinar, a fim de que, durante os experimentos, no

venha a ter surpresas desagradveis com os efeitos nocivos aos animais de

experimento ou at mesmo a morte deles. Uma substncia altamente txica

promover um efeito danoso ao organismo vivo e/ou ao ambiente, ainda quando

empregado em mnimas quantidades, enquanto que as substncias de baixa

toxicidade precisam de altas doses para promover um efeito txico.

Define-se como dose a quantidade do xenobitico, de origem qumica,

biolgica ou at mesmo fsica, administrada a um organismo vivo exposto.

Um dos fatores de grande importncia a ser considerado nos

experimentos farmacolgicos ou toxicolgicos a relao dose-resposta (conhecida

tambm como concentrao-resposta), que representada por uma curva

gaussiana terica, visto que na prtica raramente encontrada (OGA, 1996). Esta


38

curva amplamente utilizada para calcular a dose letal cinqenta por cento, ou seja,

a menor concentrao que mata a metade da populao dos animais submetidos ao

experimento, tendo como sigla DL50.

O estudo da toxicidade aguda (DL50) deve ser previamente planejado,

pois sabido que inmeros fatores podem influenciar os resultados, sendo eles

inerentes s variaes do prprio animal, s substncias, s instalaes e aos

fatores peridicos (LARINI, 1999), a saber:

1) Variveis relacionadas aos animais: espcie, idade, linhagem, sexo, estado

nutricional, estado de higidez;

2) Variveis relacionadas s substncias: via de administrao, veculo, volume,

velocidade de administrao, impurezas, estado fsico, concentrao molar,

solubilidade, etc.;

3) Variveis relacionadas s instalaes e ao alojamento dos animais: tipo de gaiola,

temperatura, umidade, aerao, durao do perodo de ambientao dos animais,

ciclo dia-noite, rao, rudos e outros fatores estressantes.

2.2 Dor

Desde os mais remotos tempos, sempre foi uma grande preocupao

para o ser humano compreender a etiologia da dor e, ao mesmo tempo, tentar

aliviar-se desse mal. Naqueles tempos, a dor era interpretada como sendo um

castigo divino ou como uma influncia de espritos do mal que se apoderavam do

corpo. Eram utilizadas as mais variadas prticas para a supresso da dor: sacrifcio

aos deuses, prticas de exorcismo ou at a sangria para eliminao dos maus

fluidos. Eram tambm usados extratos ou sucos das mais diversas ervas, como a


39

papoula, maconha, e outras. Desta forma, j se delineava a importncia das plantas,

quando manipuladas para aliviar a dor.

Essa sensao desagradvel e de complexa percepo, indo de um

pequeno desconforto at um processo destrutivo, com graves danos aos tecidos,

pode ser expressa por reao orgnica e emocional. Porm, a melhor definio

aquela proposta pela Associao Internacional para o Estudo da Dor (International

Association for the Study of Pain IASP): a Dor uma experincia emocional com

sensao desagradvel, associada leso tecidual presente, potencial ou descrita

como tal.

Apesar de ser uma sensao desagradvel aos animais, ela tem um

importante papel biolgico de denunciar quando algo no vai bem. Portanto, serve

como sinal de alerta para a preservao da vida.

Existem casos raros de pessoas que por nascerem com deficincia

congnita no mecanismo fisiolgico da dor no chegam fase adulta; pois, com a

falta desse importante sistema de alerta, ficam vulnerveis a acidentes e, por

conseguinte, a graves leses teciduais. Portanto, a vida cotidiana torna-se um

constante risco integridade fsica (LENT, 2004).

2.2.1 Teorias sobre a dor: um breve comentrio

Vrias foram as tentativas de explicar o fenmeno da dor. Como

ilustrao so apresentadas, resumidamente, diversas teorias, desde a filosfica at

a atual, de concepo antomo-bioqumico-fisiolgica. Na literatura sobre o assunto,

um dos primeiros filsofos a se interessar pelo estudo da dor foi Aristteles, na

Grcia Antiga, o qual interpretava a dor como sendo uma experincia contrria ao


40

prazer e imputava ao corao como sendo o centro das sensaes. Tal concepo

perdurou ao longo da histria por mais de 20 sculos. Todavia, foi Descartes que

evidenciou, atravs de estudos anatmicos e fisiolgicos, a existncia de nervos que

serviram para receber as informaes sensoriais da periferia e transport-las at o

crebro (PRADO, 2001).

Entre 1816 a 1826, Bell e Muller propuseram a Teoria da Especificidade,

ou seja, a dor seria originada da ativao de receptores e vias condutoras

especficas perifricas e centrais, tal como nos casos da audio e viso

(MENEZES, 1999). Essa concepo no perdurou por causa de estudos posteriores

que afirmavam serem a medula e o crebro partes fundamentais, com suas

influncias inibidoras e emocionais para o fenmeno da dor.

Uma outra teoria que teve breve aceitao foi a Teoria da

Inespecificidade. De acordo com essa idia, a dor seria o produto da ativao de

vrios receptores inespecficos tais como os receptores de tato, calor e frio que,

quando estimulados acima de seus respectivos limiares, produziriam a dor.

No ano de 1965, os autores Melzack e Wall uniram a Teoria da

Especificidade da Inespecificidade e propuseram a chamada Teoria da Comporta

ou Teoria do Porto da Dor. Conforme esses estudiosos, haveria a inibio pr-

sinptica em funo do choque entre os potenciais dos aferentes primrios e os

potenciais antidrmicos negativos na raiz dorsal. Tais potenciais seriam originados

nas clulas da Substncia Gelatinosa (S.G.), no corno posterior da medula espinhal

(CPME). Quando essas clulas so estimuladas, transmitem impulsos inibitrios, ou

ainda, a ativao das fibras grossas bloquearia a transferncia de informao dos

aferentes primrios para os neurnios do CPME, assim como as influncias hiper-

polarizantes dos aferentes de calibre fino. O mrito dessa teoria foi inserir o conceito


41

da interao sensorial e levantar a hiptese da participao de um sistema

modulador especfico no CPME (TEIXEIRA, 2003). Consoante Teoria da

Comporta, pode-se concluir que o primeiro local do controle dos impulsos

nociceptivos o CPME, no qual haveria um balanceamento entre os impulsos

nxicos e no-nxicos para os centros superiores. Assim, os afarentes no-

nociceptivos desligam (OFF) e os nociceptivos ligam (ON) a via para transmisso

da dor at o crtex somestsico (PINTO, 2000).

evidente que a dor produzida por estmulo lesivo funciona como um

alerta, mas, quando ela permanece por um longo tempo, passa a produzir grande

sofrimento ao organismo, muitas vezes desnecessrio.

Do ponto de vista temporal, pode-se classificar a dor em aguda, que

aquela de durao curta, e que serve como alerta, e a crnica, demorada, que

quase sempre denota um estado patolgico.

Outros tipos de dor que possveis de serem citadas so:

1) Dor por nocicepo ocorre quando existe um traumatismo nos receptores

nociceptivos, devido a alteraes na sua estrutura antomo-funcional com liberao

de substncias algognicas nos tecidos.

2) Dor neurognica aquela que ocorre com o dano diretamente sobre as

inervaes.

3) Dor inflamatria caracterizada pela sensibilizao dos neurnios produzida pela

ativao da cascata de citocinas, as quais so substncias de natureza peptdica,

liberadas no tecido inflamatrio e de clulas do sistema imunobiolgico (RANG;

DALE; RITTER, 2001).


42

4) Dor-fantasma ou dor do membro-fantasma aquela que ocorre quando os cotos

nervosos irritados originam impulsos nervosos, interpretados pelo crebro como se a

dor ocorresse no membro amputado (MACHADO, 2002).

5) Dor por desaferentao esta dor caracterizada pela leso das vias nervosas

sensitivas perifricas e centrais por cirurgias ou traumas, podendo resultar na

ocorrncia de dor-fantasma.

6) Dor psicossomtica a dor que ocorre influenciada por um estado psicolgico

alterado, produzindo uma repercusso somtica.

7) Dor psicognica aquela que no possui causa orgnica, mas se expressa em

conseqncias de problemas psicolgicos (MENEZES, 1999).

8) Dor visceral dor proveniente da leso em fibras viscerais.

9) Dor referida manifesta-se quando a dor de uma estrutura somtica ou visceral

sentida em local diferente da sua origem, porm inervada pelo mesmo nervo, isto ,

quando h convergncia dos neurnios das duas regies para a mesma lmina do

corno dorsal (MENEZES, 1999). Como exemplo tpico, os autores destacam a dor

sentida no episdio de um infarto do miocrdio que pode se manifestar no ombro ou

no brao esquerdo.

2.2.2 Bases antomo-fisiolgicas-bioqumicas da dor

Para a melhor compreenso do estudo das bases antomo-fisiolgicas-

bioqumicas da dor, faz-se necessrio o entendimento de algumas expresses

importantes.


43

2.2.2.1 Receptores sensoriais

So clulas capazes de receber o estmulo externo (do ambiente) ou

interno (em relao ao organismo). Nem sempre so neurnios, podendo ser

exemplificados os receptores visuais, auditivos, gustativos, etc. Neurnios ou no,

todos se conectam em sinapses com neurnios, estes so chamados de 2 ordem

(ou secundrios), que se ligam aos de 3 ordem (ou tercirios), e assim

sucessivamente. Os receptores sensoriais so classificados de acordo com a forma

de energia que captada, em: Mecanorreceptores (ou mecanoceptores),

Quimiorreceptores (ou quimioceptores), Fotorreceptores (ou fotoceptores),

Termorreceptores (ou termoceptores) e Nociceptores.

Os mecanorreceptores so sensveis a estmulos mecnicos, contnuos

ou vibratrios, exemplificando: os receptores auditivos. Os quimiorreceptores so

receptores de estmulos qumicos, isto , respondem ao de substncias

qumicas. Exemplo: receptores olfatrios. Os fotorreceptores so aqueles sensveis

aos estmulos luminosos, sendo ligados diretamente modalidade visual. Os

termorreceptores so os sensveis diferena de temperatura e muitos esto

situados na superfcie da pele; outros esto dentro do crebro, principalmente no

hipotlamo. Enfim, os nociceptores so os receptores sensveis a estmulos de

grande intensidade das mais diversas formas de energia, estmulos estes que

colocam em risco a integridade do organismo, causando leses nos tecidos e

clulas. Geralmente so terminaes livres de fibras dos neurnios ganglionares da

raiz dorsal da medula espinhal (M.E.) (LENT, 2004).


44

2.2.2.2 Classificao das Fibras Nervosas

As Fibras Nervosas podem ser classificadas em trs tipos: Fibras A, B e

C, conforme a categorizao.

Fibras A subdivididas em:

a) Alfa () so fibras mielinizadas relacionadas com a funo motora;

b) Beta () fibras para o tato, presso e vibraes;

c) Gama () fibras para o tnus do fuso muscular; e,

d) Delta () so fibras finamente mielinizadas.

Fibras B so fibras pr-ganglionares simpticas.

Fibras C so fibras sem mielina, relacionadas com a dor.

Existem dois tipos de fibras nervosas para o estmulo doloroso: so as

fibras A e as fibras C. Quanto velocidade e transmisso, a dor pode ser rpida

(que transmitida pelas fibras do tipo A, cuja velocidade varia de 12 a 30m/s).

Exemplo: as fibras do trato neo-espinotalmico.

J a dor lenta, transmitida pelas fibras do tipo C (com velocidade de 0,5

a 2m/s). Exemplo: as fibras dos feixes pleo-espinotalmico e espino-reticular. Estes

dois feixes so responsveis pela dor surda e desagradvel, correspondente a 80%

das fibras que conduzem a dor. Estas fibras liberam peptdeos, dentre eles a

substncia P (sP), no CPME.

Assim como os feixes, as vsceras tambm apresentam nociceptores, os

quais so responsveis pela dor chamada dor visceral (MENEZES, 1999).


45

2.2.2.3 Estrutura do corno dorsal da Medula Espinhal

Foi Rexed que, em 1954, estudando a medula espinhal do gato, props a

diviso da substncia cinzenta em lminas ou camadas, numeradas, em algarismo

romano, de I (um) a X (dez) (Figura 08).

Segundo Menezes (1999), Roland descreveu a substncia gelatinosa

(S.G.) nas lminas I e II. Porm, a maioria dos autores citam-na apenas na lmina II.

A descoberta da SG no CPME de grande importncia no estudo no

fenmeno da dor, pois nessa lmina que esto presentes os neurnios

encefalinrgicos e GABArgicos e os receptores opiides.

As lminas III, IV e V so formadas por neurnios que fazem parte dos

feixes espino-cervical e espino-reticular, que tambm so vias de conduo do

impulso doloroso. A lmina V aquela de determinao de fibras A e C, que

recebem estmulos nocivos das lminas I e II, e tambm os que provm das

vsceras. As lminas VI, VII e VIII tambm conduzem os estmulos de nocicepo. A

lmina X fica em torno do canal central, possuindo neurnios encefalinrgicos e

receptores opiides.


46

Figura 08 Lminas de Rexed (adaptado de ZIGMOND et al., 1999)

2.2.2.4 A conduo do impulso nervoso

Os estmulos provenientes do meio externo geram potenciais de ao nos

corpos celulares dos neurnios sensitivos que se propagam ao longo dos axnios

que formam as sinapses com outros neurnios, modulando a informao at os

centros superiores.

Os impulsos dolorosos saem dos nociceptores localizados nas mais

diversas estruturas, tais como a pele, os msculos, as articulaes, as vsceras, e

vm pelos axnios dos neurnios sensitivos primrios, cujos corpos celulares


47

formam os gnglios da raiz dorsal, terminando no CPME e transmitindo a informao

a neurnios secundrios, tercirios, at o crtex somestsico.

O estmulo doloroso proveniente dos receptores perifricos conduzido

pelas fibras que transmitem a dor at as lminas I, II e V do CPME.

O corpo do neurnio de 1 ordem est localizado no gnglio espinhal da

raiz posterior dos nervos espinhais ou dos pares cranianos V, VI, VII, IX e X. O

prolongamento central entra no CPME. Assim, o neurnio sensitivo primrio faz sua

primeira sinapse nas lminas de Rexed.

O sinal neuronal salta de um neurnio para o outro atravs da fenda

sinptica, por meio da liberao das substncias que atuam nos receptores do

axnio do neurnio subseqente (de 2 ordem), e assim para o de 3 ordem at o

crtex cerebral.

2.2.2.5 Vias ascendentes da conduo da dor

Os estmulos nociceptivos que chegam medula espinhal so

transferidos estrutura superior cerebral: crtex somestsico, atravs de vrios

sistemas neurais compostos de fibras nervosas longas que so denominadas vias

ascendentes da dor. Em relao ao nmero de vias que conduzem dor, existem

controvrsias entre os mais renomados neuroanatomistas. Alguns consideram

classicamente duas vias: uma formada pelo tracto neoespinotalmico (a mais nova

filogeneticamente) e a outra pelo tracto paleoespinotalmico.

Para melhor detalhamento e compreenso didtica, adotamos a

classificao que consta na literatura atual de Manoel Jacobson Teixeira et al.

(2001), a seguir:


48

1) Tracto espinotalmico ainda existe controvrsia a respeito da origem das fibras

desta via. Alguns estudos mostram que se originam nas lminas I e V, outros se

referem s lminas I e IV, e ainda h estudiosos que conferem a origem desse tracto

s lminas I, IV, V, VI e VII do CPME. A maioria destas fibras veicula estmulos

nxicos e no-nxicos, alm de possurem pequenas quantidades de fibras

nociceptivas especficas. A maioria delas se distribui contra-lateralmente, ou seja,

cruza a linha mediana da medula espinhal.

2) Tracto espinorreticular a exata origem das fibras deste tracto ainda no foi

definida com preciso. Existem evidncias de que so originadas nas lminas VII e

VIII da substncia cinzenta da medula espinhal. H fibras espinorreticulares

homolaterais e contralaterais. Este sistema parece no ser fundamental para o

processo sensitivo e discriminativo da dor, mas h evidncias que est envolvido

com o fenmeno do despertar e contribui para manifestaes emocionais, afetivas e

neurovegetativas associadas dor.

3) Tracto espinomesenceflico tambm h indcios de que as fibras que compem

este tracto originam-se nas lminas I e V. A maioria das fibras do tracto

espinomesenceflico se distribui de forma contralateral.

4) Tracto espinocervical as fibras deste tracto se originam nas lminas I, III e IV do

CPME e projetam-se no tlamo e na formao reticular.

5) Tracto ps-sinptico do funculo posterior e intracornual A origem deste tracto

no est definida, contudo as fibras deste tracto parecem originar-se nas lminas IV,

V e VI, ou ainda, III, IV e V do CPME (Figura 09).


49

Figura 09 Vias ascendentes da dor (LENT, 2004)

2.2.2.6 Mecanismos perifricos da dor

Como sabido, os receptores da dor so distribudos praticamente por

todos os tecidos do organismo, exceo feita ao Sistema Nervoso Central que, por


50

mais paradoxal que seja, no h nociceptores neste nobre tecido; no entanto, eles

esto presentes nos vasos sangneos cerebrais mais calibrosos e nas meninges.

Existem nociceptores para os diferentes estmulos: mecnicos (ativados por intensa

presso), termo-receptores (ativados pelo calor), qumicos e os receptores

polimodais (aqueles que so ativados por estmulos qumicos, trmicos ou

mecnicos de elevada intensidade).

Quando um objeto perfurante pressiona a pele sem feri-la possvel

sentir uma dor aguda e localizada, mas quando esse objeto a lesa, a sua retirada

no impede que a pessoa sinta um segundo tipo de dor que dura algum tempo, tanto

mais prolongada quanto maior for o ferimento. O primeiro tipo de dor que ocorreu se

chama dor rpida ou dor aguda, enquanto que o segundo tipo chamada de dor

lenta ou dor crnica. O que distingue a dor crnica da dor aguda no apenas a sua

durao, mas a incapacidade do sistema nervoso em restabelecer a atividade

neuronal em nveis homeostsicos (LOESER; MELZACK, 1999 apud VALE, 2000). A

caracterstica da dor rpida consiste na ativao de maior quantidade de

terminaes livres das fibras A, finas e amielnicas. A ao lesiva no tecido

provocada por uma agulha, por exemplo, e por substncias qumicas liberadas aps

a leso ativam ou sensibilizam os nociceptores constitudos por fibras livres do tipo C

(que so tambm chamadas de receptores polimodais).

A simples sensibilizao dos nociceptores provoca uma leve

despolarizao do seu potencial de repouso aproximando do limiar de disparo de

potenciais de ao. Isto faz com que um leve estmulo que, normalmente, no

produziria dor, passe a faz-la. A este fenmeno d-se o nome de hiperalgia (LENT,

2004). Quando um instrumento perfuro-cortante lesa a pele, naturalmente provoca

sangramento, pois rompe vasos que irrigam o tecido, ocorrendo a anxia nesta


51

regio, conseqentemente leso celular e o aparecimento do processo inflamatrio

logo aps. A inflamao costuma ser divida em trs fases: inflamao aguda, a

resposta imune e a inflamao crnica. A inflamao aguda se refere resposta

inicial; a leso tecidual mediada pela liberao de autacides tambm chamados

de hormnios locais que so substncias produzidas no prprio local da inflamao,

que precede o desenvolvimento da resposta imune. So mediadores da inflamao

aguda so: histamina, Serotonina, Bradicinina, Prostaglandinas e Leucotrienos.

Mediadores da inflamao crnica: interleucina 1, 2 e 3, Fator de Necrose Tumoral

(TNF) e interferons (FURST; MUNSTER, 2003).

Durante a leso, h a liberao de eritrcitos, plaquetas e leuccitos.

Dentre estes, os leuccitos, encontram-se os mastcitos que so clulas produtoras

e secretoras de substncias algognicas: a Serotonina, a Histamina, as clulas

lesadas tambm produzem a Bradicinina (um peptdeo fortemente algognico) e

substncias irritantes como os autacides (Prostaglandinas, Prostaciclinas e outros

metablitos produzidos na cascata do cido araquidnico).

Com a despolarizao dos nociceptores, h a produo, pelas prprias

terminaes nervosas, de prostaglandinas e de neuropeptdeos, a exemplo da

substncia P e do peptdeo relacionado com o gen da calcitonina (CGRP), os quais

provocam vasoditalao local, eritema, com o prolongamento da dor e tambm

causando edema. Essas aes provocam a reao inflamatria neurognica (Figura

10).

Aps a leso e, conseqentemente, o rompimento da membrana celular,

ocorre a liberao de fosfolipdios.

A partir desses fosfolipdios liberados e atravs da ao cataltica da

fosfolipase A, h a formao do cido araquidnico, que o precursor dos


52

mediadores da inflamao, os eicosanides (prostaglandinas, tromboxanos e

leucotrienos), os quais no so pr-formados nos tecidos, mas produzidos aps a

ocorrncia da leso.

Figura 10 Inflamao neurognica (LENT, 2004).

A fosfolipase apresenta duas formas: uma encontrada no citossol e a

outra, nos lquidos intracelulares. a forma intracelular que est implicada na

produo dos mediadores da inflamao.

Na reao em cadeia para a produo dos eicosanides, o cido

araquidnico pode sofrer ao enzimtica por duas vias diferentes: a via da

ciclooxigenase (COX) e a via da lipooxigenase (LOX).

A Biossntese das Prostaglandinas, Postaciclinas e Tromboxanos a partir

do cido araquidnico est resumida sob a forma de cascata de reaes

bioqumicas multienzimticas, apresentada a seguir (Figura 11 e 12):


53

Figura 11 Via da Cicloxigenase: em azul, esto sinalizados os locais de ao dos AINES (adaptado

de RANG; DALE; RITTER, 2001).


54

Figura 12 Biossntese dos Leucotrienos, a partir do cido araquidnico. Via da Lipoxigenase: em

azul, est sinalizado o local de ao dos AINES (adaptado de RANG; DALE; RITTER, 2001).

2.2.2.7 Vias descendentes controle da dor analgesia

So os exemplos clssicos citados em quase toda a literatura que

estudam a dor: o soldado ferido em uma batalha sente menos dor do que um

indivduo com ferimento semelhante, ocorrido em acidente domstico (GUYTON,


55

1988; LENT, 2004), ou ainda, o exemplo do atleta que, em competio, sofre leses

graves e s as percebe posteriormente (PINTO, 2000). So evidncias que

comprovam a existncia de vias antinociceptivas ou analgsicas de um controle

autnomo da dor.

Estes sistemas endgenos de controle da dor podem ser ativados em

diversas situaes: estresse, doenas, comportamento cognitivo ou mesmo pela

prpria dor. O primeiro mecanismo de analgesia simples e atua logo na entrada

nas fibras nociceptivas da medula; essas fibras formam sinapses com os neurnios

de 2 ordem que esto no CPME. Esses neurnios recebem tambm sinapses

inibitrias de interneurnios adjacentes que esto ativados pelas fibras A,

conduzindo as informaes tteis. A conseqncia dessas ligaes funcionais

dentro da medula que os impulsos tteis chegam medula ao mesmo tempo que

os impulsos dolorosos, por suas vias respectivas. E os impulsos tteis podem inibir a

transmisso sinptica entre o neurnio primrio nociceptivo e o neurnio de 2

ordem, constituindo-se assim a 1 via do controle da dor (Figura 13a).

A descoberta deste circuito neural serviu de base para a Teoria de Ronald

Melzack e Patric Wall, conhecida como a Teoria da Comporta da Dor. Quem j no

usou na prtica essa teoria, que nada mais do que aliviar a dor de um ferimento ou

de um pequeno trauma por estimulao ttil, massageando ou comprimindo

levemente a regio afetada?

Um segundo mecanismo da dor (Figura 13b) descoberto logo aps a

Teoria da Comporta, mostra que as sinapses moduladoras da dor no esto

presentes somente na medula, mas tambm em outros nveis das vias nociceptivas,

e que os circuitos inibitrios no se constituem apenas em fibras A. Hoje se sabe

que existem vias descendentes moduladoras da dor que se originam no crtex


56

somestsico e no hipotlamo, projetando-se no mesencfalo, mais precisamente na

substncia cinzenta periaquedutal (SCPA); e da para os ncleos da rafe, que se

interligam ao CPME.

Foi Reynolds que primeiramente demonstrou a participao dos

mecanismos supra-espinhais, estimulando a SCPA do rato e obtendo uma analgesia

profunda, fato que possibilitou a realizao de cirurgias abdominais no animal sem

precisar usar anestsicos qumicos exgenos. Efeito semelhante pode ser obtido por

estimulao do ncleo da rafe na formao reticular.

A estimulao eltrica ou farmacolgica desses ncleos tem ao

inibitria nociceptiva na medula, provocando o bloqueio da dor. Os sistemas

inibitrios descendentes (cerebrais) caracterizam-se, principalmente, em duas vias

descendentes: uma utiliza a -endorfina, a Serotonina e a Encefalina como

mediadoras; enquanto que a segunda via parece ter efeitos inibitrios medulares

pela estimulao -adrenrgica, que coincide com os efeitos analgsicos da

clonidina, quando aplicada por via intratecal (BONNET et al., 1990; HAYASHI;

MAZE, 1993 apud VALE, 2000).

Os mecanismos inibitrios tambm podem ser segmentares, como ocorre

no CPME. Neste nvel, a estimulao das terminaes aferentes primrias provoca a

inibio da liberao dos neurotransmissores, principalmente da substncia P.

(REISINE; PASTERNAK, 1996 apud VALE, 2000). Nesses casos, a analgesia obtida

depende de uma ligao entre a substncia cinzenta periaquedutal ao ncleo magno

da rafe, de onde saem fibras serotoninrgicas, indo pelo tracto espinhal do trigmeo

e fascculo dorso-espinhal da medula, terminando em neurnios internunciais

encefalinrgicos situados no ncleo do tracto espinhal do trigmeo e na substncia

gelatinosa.


57

Os neurnios internunciais encefalinrgicos inibem as sinapses entre os

neurnios primrios e secundrios da via da dor, atravs do opiide endgeno, a

Encefalina (MACHADO, 2002).

2.2.2.8 Receptores Opiides

So substncias proticas transmembrnicas, nas quais os agentes

agonistas opiides se acoplam. Pelo menos 4 receptores opiides foram

descobertos e foram designados pelas letras gregas: (mi), (capa), (delta) e

(sigma), sendo que este ltimo foi recentemente descoberto. Estudos posteriores

evidenciaram que os trs primeiros receptores possuem subttulos assim

descriminados: 1 e 2; 1, 2 e 3; 1 e 2 (MENEZES, 1999).

Quanto localizao, os receptores so encontrados principalmente

nas lminas I e II, tambm encontrados nas lminas V e X, sendo concentrados nas

proximidades da SCPA e do crtex cerebral.

Os receptores esto espalhados no CPME, em pequena quantidade,

sem localizao bem definida; tambm esto presentes no hipotlamo e SCPA

mesenceflica. Os receptores esto localizados principalmente nas lminas V e X,

mas tambm podem ser encontrados nas lminas I e II, estando em pequena

quantidade na regio cerebral. Os receptores esto localizados no crebro e em

pequena quantidade na medula espinhal.

O antagonista opiide clssico, a naloxona, age nos receptores e . Os

analgsicos opiceos, que se fixam nos respectivos receptores, recebem a

denominao de receptores , e , respectivamente. Desses, o mais importante e

o mais estudado foi a morfina.


58

Para melhor entendimento, faremos um resumo dos receptores com suas

aes e conseqncias sobre o organismo:

Quando os receptores so estimulados produzem analgesia supra-

espinhal, depresso respiratria, hipotermia, bradicardia, euforia, miose e

dependncia fsica. A estes receptores se ligam as encefalinas, as -endorfinas e a

morfina.

Os receptores , por sua vez, quando estimulados, produzem analgesia

espinhal, miose e sedao. A estes receptores se ligam as dinorfinas.

Os receptores tambm quando estimulados, produzem analgesia,

depresso cardaca e respiratria e euforia. A eles se ligam as encefalinas, que

esto presentes na substncia gelatinosa (SG).

Uma vez sendo estimulados, os receptores produzem analgesia,

disforia, psicose e efeitos psicomimticos; ligam-se ainda a eles as substncias

psicomimticas ou alucingenas.

Figura 13a Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema perifrico (adaptado de

CRAVO, 2005).


59

Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema endgeno central (adaptado de CRAVO, 2005).


60

Figura 13b Vias descendentes do controle da dor Analgesia Sistema endgeno central

(adaptado de CRAVO, 2005).

2.3 Drogas Analgsicas

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