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Relação dose-resposta

Pressupostos:

1 - A resposta resulta da substância administrada

2 - A magnitude da resposta está relacionada com a dose

- Há uma molécula ou receptor com o qual o químico interage para produzir a resposta

- A reacção e a magnitude da resposta estão relacionadas com a concentração do agente junto do receptor

- A concentração no local de acção depende da dose administrada

3 - Existe um método de medida quantificável e um meio preciso de quantificar a toxicidade

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Parâmetros de toxicidade• Mortalidade

(Permite comparar muitas substâncias cujos mecanismos de acção e locais de acção podem ser muito diferentes)

– Observação sistemática dos animais em estudo fornece muita informação sobre efeitos adversos

– Exame histológico dos principais tecidos permite antecipar causas da morte e dos órgãos alvo envolvidos

– Os estudos permitem antecipar os possíveis mecanismo de acção

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Efeito cumulativo

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Dose letal

• Dose letal - LD50

• Concentração letal - LC50 (4horas)

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Oral LD50:

Rat (M & F) >15,000 mg a.i./kg b.w. (sesame oil)

Mouse (M) >15,000 mg a.i./kg b.w. (propylene glycol)

Dog (M & F) >8000 mg/kg b.w.

Rabbit (M & F) >8000 mg/kg b.w.

Guinea Pig (M) >5000 mg a.i./kg b.w. (corn oil)

Rat (M & F) >5000 mg a.i./kg b.w.(as 75% w.p. in corn oil)

Dermal LD50:

Rat >2000 mg/kg b.w.

Rabbit (M) >10,000 mg a.i./kg b.w. (50/50 aqueous paste)

Intraperitoneal LD50:

Rat (M) 7230 mg/kg b.w.

Rat (F) >15,000 mg/kg b.w.

Mouse (M & F) >15,000 mg/kg b.w.

Inhalation LD50: 4 hour

Rat (M & F) >5 mg/a.i./litre (as 75% w.p.)

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Fish:

LC50 (96 hours):

Channel catfish 0.01-0.56 mg/litre

Rainbow trout 0.36 mg/litre

Bluegill sunfish 5.5 mg/litre

2.3.2 Birds:

Oral LD50:

Japanese quail (F) 10,996 - 15,959 mg/kg b.w.

Japanese quail (M) 5826 - 9813 mg/kg b.w.

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TOXIDADE COMPARATIVA DO malatião e do paratião

(LD50 mg/Kg peso vivo)

Insecticida

ratoMosca topical

Periplaneta americana

inj.

Protoparce topicalOral cut ip. i.v.

malatião 1500>4000 750 50 28 8.4 23.6

paratião 3 45 4 3 1.4 0.1 2.8

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Ensaios de toxicidade

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Toxicidade aguda oral (mg/Kg p.v.) (pesticidas)

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CLASSIFICÇÃO DOS PESTICIDAS

Pesticidas sólidos com excepção dos iscos

“tablettes” e pós cujo diâmetro das partículas seja inferior a 50 micra

Pesticidas líquidos, iscos e “tablettes”

Pesticidas na forma de gasliquefeito fumigantes, aerossóis e pós cujo

diâmetro das partículas seja inferior a 50 micra.

CLASSEDL50 oral

(mg/Kg)

DL50 cutânea

(mg/Kg)

DL50 oral

(mg/Kg)

DL50 cutânea

(mg/Kg)

LC50 4h (mg/l)

Muito tóxico

≤ 5 ≤ 10 ≤ 25 ≤ 50 ≤ 0.5

Tóxico 5 – 50 10 – 100 25 – 200 50 – 400 0.5 – 2

Nocivo > 50 – 500 > 100 – 300 > 200 – 2000 400 – 4000 > 2 – 20

Isento > 500 > 1000 > 2000 > 4000 > 20

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Muito tóxicoTóxico

Nocivo

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ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA E SUBAGUDA EM ANIMAIS DE

LABORATÓRIO

Aguda oral em ratos

- LD50 mg/Kg p.v.

Aguda cutânea em coelhos

- LD50 mg/Kg p.v.

Aguda por inalação em ratos

- LC50 mg/litro de ar

Irritação cutânea

Irritação ocular (teste Daize)

Sensibilização cutânea em cobaias

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DL50 é um parâmetro com interesse por permitir:

• Acompanhamento e obtenção de informações sobre o modo de acção

• Os resultados obtidos serão usados nos ensaios subsequentes

• Constitui uma primeira aproximação na avaliação dos perigos

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DL50 é um parâmetro controverso

• É expressão da letalidade não incluindo outros efeitos agudos

• Requer grande número de animais

• São necessárias informações sobre efeitos adversos não obtidas em ensaios de toxicidade aguda para fins reguladores

• Extrapolação para o homem é dificil

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Toxicidade imediata – efeitos adversos ocorrem logo após a administração de uma substância

Toxicidade retardada - efeitos adversos ocorrem depois de algum tempo

Efeitos tóxicos - Espectro dos efeitos tóxicos

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Toxicidade local - efeitos adversos que resultam do contacto imediato da substância com o sistema biológico (inalação de substâncias irritantes, ingestão de substâncias cáusticas)

Toxicidade sistémica – efeitos que resultam da absorção e distribuição até um local onde produz efeitos deletérios

Órgãos Alvo da Toxicidade – órgão onde a substância induz efeitos tóxicos mais intensos

- SNC - Rim- Sistema circulatório - Pulmão- Sangue - Figado - Pele

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Reacção alérgica - reacção adversa a um químico mediado pelo sistema imunitário

– Hipersensibilidade

– Reacção de sensibilização

•Reacções adversas resultam da exposição a doses muito baixas

•Geralmente não se obtêm curvas dose - efeito

Hapteno + proteína endógena

Desencadeiam a resposta imunológica

Substância que se liga a uma proteína endógena

•Afectam diferentes sistemas (reacções da pele e dos olhos (conjuntivite) até ao choque anafiláctico

Quando é necessário a pré-exposição ao químico para produzir o efeito tóxico