Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

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ICOI 2006 Toxicidade da Terapia Molecular Carlos Frederico Pinto Oncologista Clínico Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

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targeted therapy toxicity

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ICOI 2006

Toxicidade da Terapia Molecular

Carlos Frederico Pinto

Oncologista Clínico

Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

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ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular com grande impacto no resultado de estudos fase III

Diagnóstico histológico ainda é o critério mais importante de elegibilidade.

Tumores com histologia indistinta demonstram respostas muito diferentes à terapia.

Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfil molecular?

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Efeito Individual

0.2

0.4

0.3

0.1

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Todos com o mesmo diagnóstico

Terapia C

Terapia B Terapia A

O ideal

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Todos com o mesmo diagnóstico

Alguns respondem ao tratamento

Alguns nãoAlguns apresentam reações adversas

Por que as diferenças nas respostas?

O real

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Terapia padrãoTerapia padrão Respondedores não

Predispostos à toxicidade

Todos com o mesmo diagnóstico

Terapia alternativaTerapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade

Respeitando as diferenças

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Terapia padrãoTerapia padrão Respondedores não

Predispostos à toxicidade

Todos com o mesmo diagnóstico

Terapia alternativaTerapia alternativa Sem resposta ou Com toxicidade

Farmacogenômica:

GCCCGCCTC

GCCCACCTC

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Farmacogenômica

Enzima metabolizadora da droga

Frequencia do fenótipo de metabolismo pobre

Droga

CYP 2D6 6.8% Suécia

1% China

Codeina

CYP 2 C9 3% Reino Unido Warfarin

CYP 2C19 2.7% EUA brancos

14.6% China

18% Japão

Omeprazol

DPD 1% da população 5FU

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Terapêutica Molecular

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Intervenção Ideal

Perda

Terapia Empírica

Terapia Dirigida

Intervenção

Excessiva

Intervenção

Insuficiente Intervenção

Ótima

Qualidade

Perda por

Excesso

Perda por Terapia

insuficiente

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O que é a terapia alvo

Usando a analogia dos pesticidas:

Terapia empírica é o “Raid”, enquanto

terapia alvo é a “Isca de Barata”

Dr. David Gandara

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Compreendendo a terapêutica molecular

Terapia molecular – ou alvo-dirigida – é por definição desenhada para mediar um determinado efeito desejado

Como sempre é impossível prever e controlar todos os efeitos biológicos dos organismos vivos.

Temos de nos manter abertos à possibilidade de encontrar efeitos biólógicos futuros inesperados com a terapia molecular

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Terapia Alvo: MAIS UMA definição

Drogas desenvolvidas para interferir em caminhos e/ou processos fisiológico que são únicos em células cancerosas:

– Receptores

– Genes

– Angiogenese

– pH Tumoral

Sendo realista, esses processos não são tão únicos e exclusivos.

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Mito #1: terapia alvo-dirigida é nova! (Por onde você tem andado?)

DNA não é um alvo ruim.

Tubulina é um alvo muito bom.

Alvo como receptores específicos: tamoxifeno, LHRH, letrozol, etc.

Às vezes buscamos um alvo e encontramos outro:

– Estramustine: desenvolvida como alquilante, principal função é no mícrotúbulo

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Sobrevida por Fenótipo da B-Tubulina III em câncer de pulmão

tratado com taxano

Months after diagnosis

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Dumontet, 2002

p=0.02

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Terapias Moleculares e Alvos Específicos

VEGFA VEGFR PDGFR CD-52 EGFR CD-20 c-Kit bcr-abl

TOR

Bevacizumab Sorafenib Imatinib Rituximab Trastuzumab Sunitinib Erlotinib/ Cetuximab/ lapatinib

AG-013736 Tersimolimus/ RAD001/ AP23573

Alemtuzumab

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Terapias atuais em CCR avançado

Referência N

Taxa de Resposta

(%)

TKIs 2ª Linha (aprovados FDA)

Sunitinib Trial 1,2*Sorafenib TARGET (PFS 24x12m)**

Motzer et al1,2*

Escudier et al7 169* 335

40% 3%**

Terapia de 2ª Linha Convencional

CitoquinasVários (dados históricos)

Escudier et al3Motzer et al4

113 251

3% 4%

Terapia Convencional 1ª Linha

Interferon-alfaInterleucina-2 Alta Dose

Motzer et al5McDermott et al6

463 255

11% 23%

1JCO 2006;24:16-24; 2ASCO 2005; Abs 4508; 3JCO 1999;17:2039-2043; 4JCO 2004;22:454-463; 5JCO 2002;20:289-296; 6JCO 2005;23:133-141; 7 ASCO 2005; Abs 4510

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Tumores Malignos do Rim, Frequência e Oncogenes

TipoFrequência

RelativaOncogenes

Carcinoma Células Claras

75% VHL

Papilar tipo 1 5% Met

Papilar tipo 2 10% FH

Cromofobo 5% BHD

Oncocitoma 5% BHD

Lineham WM, et al. J Urol. 2003;170:2163-2172.

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Sunitinib(Sutent)

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Progression-Free Survival by MSKCC Risk Status*

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=143)Median not been reached

IFN- (n=121)

Median: 8 months

(95% CI: 7–NA)

Hazard Ratio = 0.371

(95% CI: 0.214–0.643)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Time (Months)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ssio

n F

ree

Su

rviv

al P

rob

abili

ty

Sunitinib (n=209)Median: 11 months(95% CI: 11–11)

IFN- (n=212)Median: 4 months(95% CI: 3–4)

Hazard Ratio = 0.388

(95% CI: 0.281–0.537)

(Independent Central Review)(Independent Central Review)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC Risk Factors: 0 MSKCC Risk Factors: 0 (Favorable)(Favorable)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

MSKCC risk factors: 1-2MSKCC risk factors: 1-2(Intermediate)(Intermediate)

*Motzer et al. JCO 2002;20:289-296; Excludes 17 pts from IFN- with missing data

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Treatment-Related Adverse Events LBA03 ASCO 2006

Event

Sunitinib (%) IFN- (%)

All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4

Fatigue 51 7 51 11/<1*

Diarrhea 53 5* 13 0

Nausea 44 3 33 1

Stomatitis 25 1 2 <1

Hypertension 24 8* 1 <1

Hand-foot syndrome 20 5* 1 0

Ejection fraction decline 10 2 3 1

Pyrexia 7 1 34 0

Chills 6 1 29 0

Myalgia 5 <1 16 <1

Flu-like symptoms 1 0 8 <1* Greater frequency, P <0.05

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Sunitinib

Interação droga-droga:

Erva de São João

Drogas relacionadas ao CYP3A4:

– Antiinflamatórios, suplementos alimentares, etc..

Reações adversas relevantes

Sinais de infecção ou baixa de plaquetas ou anemia

Convulsões

Edema de mãos ou pés

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Sunitinib

Outros efeitos colaterais: Dor muscular

Dor óssea

Constipação

Perda do apetite

Diarréia

Confusão

Fadiga

Mudança da cor do cabelo

Perda de cabelo

Aftas

Náuseas vômitos

Efeitos na pele

Dor estomacal

Fraqueza

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Imatinib (Glivec)

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Efeitos adversos : imatinib

Todos os pacientes experimentam efeitos adversos ao imatinib

– Edema (74%),

– Náusea (52%),

– Dor musculoesquelética (40%),

– Rash (31%),

– Dor abdominal (26%)

80% dos efeitos adversos são G I ou G II

Não há evidência de Sindrome de Lise Tumoral

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Edema periorbital associado ao imatinib

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Trastuzumab (Herceptin)

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Que tal o Trastuzumab em mama?

Grau de benefício relativamente modesto.

Benefício traduzido apenas na população positiva ao Herceptest.

Droga teria <10% de atividade e resposta se usada em toda a população

E G FT G F

A m p h ire g u lin -c e llu linH B -E G F

E p ire g u lin H e re g u lin s

N R G 2N R G 3

H e re g u lin s -c e llu lin

C y s te in e -r ic hd o m a in s

T y ro s in e k in a s ed o m a in

E rb B -1H e r1

E G F R

E rb B -2H e r2n e u

E rb B -3H e r3

E rb B -4H e r4

C -te rm in u s

1 0 0

1 0 0

1 0 0

4 4

8 2

3 3

3 6

5 9

2 4

4 8

7 9

2 8

T h e E G F R (E rb B ) fa m ily a n d lig a n d s

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Porque essa diferença?

Maioria dos tumores sólidos tem genética complexa, não uma ou duas mutações mas 20 ou mais.

Mais avançado é o tumor, maior a heterogenicidade

Heterogenicidade Molecular.

Acertando ou bloqueando apenas um alvo específico pode oferecer pouco ou nenhum benefício.

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Principal problemas do Trastuzumab:

CARDIOMIOPATIA (NÃO USAR ASSOCIADO A ANTRACICLINA)

– Qualquer alteração ou disfunção ventricular identificada durante o tratamento deve ser considerada a interrupção do tratamento.

– Em casos iniciais, o risco de cardiomiopatia é maior que o benefício do tratamento com trastuzumab

REAÇÕES ALERGICAS:

– Podem ocorrer durante a infusão, são raramente fatais.

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TRASTUZUMAB

Combinação Miocardiopatia

Geral Grave

TRASTUZUMAB + ANTRACICLINA 27% 16%

TRASTUZUMAB + paclitaxel 13% 2%

TRSTUZUMAB 3-7% 2-4%

Antraciclina + ciclofosfamida 8% 4%

TRASTUZUMAB adjuvante associado 4% 2%

BENEFICIO ABSOLUTO EM DOENÇA INICIAL < 2,5%

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Extendendo a sobrevida em carcinoma colorretal metastático: avanços terapêuticos

VEGF = vascular endothelial growth factor. Modified from Venook A. Oncologist. 2005;10:250-261.

0

3

6

9

12

15

18

21

24

Med

ian

OS

(m

on

ths)

?

20-21 20-21 20-21

17 1614-15 14-15

12-13 12-13

-4-6

Bevacizumabplus FOLFOX

or FOLFIRIor XELOX then

unused cytotoxics

Anti-VEGFwith sequential

combinationchemotherapy

Under investigation

Bevacizumabplus IFL

Anti-VEGFwith

combinationchemotherapy

FOLFIRI then

oxaliplatin

FOLFOXthen

irinotecan

Sequentialcombination

chemotherapy

FOLFIRI FOLFOX IFL

Combinationchemotherapy

Infusional5-FU/LV

Cape- citabine

Bolus5-FU/LV

5-FU/LVmonotherapy

No chemotherapy

BSC

Progression-free survival>50% Second-line irinotecan>50% Second-line oxaliplatin>50% Receives all 3 cytotoxics

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Cetuximab(Erbitux)

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Cetuximab Toxicidade

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Erbitux: acne

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Bevacizumab(Avastin)

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Bevacizumab toxicidade

Hipertensão: 23-34%

Tromboembolismo: 18%

Dermatite exfoliativa: 19%

Proteinúria/sindrome nefrótica: 36%

Fraqueza: 70%

Alteração de voz: 9%

ULCERAÇÃO ANASTOMÓTICA: 1%

PERFURAÇÃO INTESTINAL

DEISCENCIA DE SUTURA

ATRASO NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS

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Sorafenib (nexavar)

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Sorafenib

Interação droga-droga:

Aspirina

Anticoagulantes

Tromboliticos

Warfarin

Erva de São João

Doxorubicina

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Sorafenib

Contraindicações:

Sangramentos

Doença dentária

Infecção

Doença cardíaca

Icterícia

Doença renal

Doença hepática

Reações alérgicas atípicas

Gravidez ou amamentação

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ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Sorafenib

Efeitos colaterais mais comuns:– RASH CUTÂNEO

– SINAIS DE INFECÇÃO, ANEMIA, SANGRAMENTO

– Ansiedade

– Dor óssea

– Dor muscular

– Cãimbras

– Náuseas e vômitos

– Desconforto estomacal

– Perda de apetite

– Diarreia

– Dificuldade em dormir

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Erlotinib (Tarceva)

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ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Erlotinib toxicidade isolado (combinado)

Rash cutâneo: 55-80%

Náuseas e vômitos: 50-80%

Diarreia: 30-50%

Tosse: 16-30%

Irritação nos olhos: 12%

Mialgia: 21%

Artralgia: 14%

Toxicidade pulmonar: rara

Edema: 10%(36%)

Fadiga: 14-55%(73%)

Pirexia: (36%)

Ansiedade: 19%

Depressão: 16%

Insônia: 12-15%

Dor óssea: (25%)

Anorexia: 23-50%

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Alemtuzumab (Campath)

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ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Farmacologia: “efeito borboleta” Efeito farmacológico exagerado é um problema

frequente e que interfere na segurança

Restrição da ação e metabolismo entre espécies é em geral a base para desenvolvimento de testes de toxicidade em modelos animais

Alguns modelos de doença apresentam situações únicas para o entendimento da expressão da toxicidade

Page 46: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Ação farmacológica exagerada levando a toxicidade

Page 47: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Expressão de CD52 em leucocitos

Leucócitos:

Linfócitos B

Linfócitos T

Monócitos

Macrófagos

Timócitos

Granulócitos (<5%)

Page 48: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Expressão em outros tipos de células “não alvo”

Trato reprodutivo masculino

Pele

Testado e não encontrado em :

– Eritrócitos

– Plaquetas

– Células progenitoras hematopoieticas

Page 49: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Toxicidade clinica do CAMPATH

Mortalidade relacionada a droga: 13 - 15%

Interrupção do tratamento por eventos adversos: 21 - 25%

Eventos adversos sérios relacionados a droga: 73- 88% de todos SAEs

Infecção oportunista: 28 - 42% no estudo; 50% de natureza grave

Toxicidade hematológica > 50%

Toxicidade Autoimune

Page 50: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Toxicidades mais importantesTraztuzumab Sorafenib Imatinib Sunitinib

Gastrointestinal– Mucosite– Diarreia

Dermatologica– Sindrome pé-mão

Mielosuppressão MIOCARDIOPATIA

Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos

Mielosuppressão Fadiga Alopecia Neutropenia febril

Neurotoxicidade– Aguda– Tardia

Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos

Mielosuppressão Hipersensitividade

Dermatologica– Síndrome mão-pé– hiperpigmentação

Gastrointestinal– Diarreia– Nausea/vomitos– Estomatite/mucosite

Mielossupressão

Alemtuzumab Erlotinib Bevacizumab Cetuximab Mortalidade associada a

droga 15%

Infecção oportunista Mielosuppressão grave Neutropenia febril

Rash cutâneo Gastrointestinal

– Diarreia– Nausea/vomitos– Estomatite/mucosite

Tosse Fadiga

Cardiovascular– Hipertensão– Sangramento – Trombose– Retardo na

cicatrização Perfuração GI Síndrome nefrótica-

proteinurica

Dermatologica– Acne

Reações infusionais Doença pulmonar intersticial

(rara) Hipomagnesemia

Page 51: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Paradigma dos 7Rs que estão revolucionando o Tratamento do Câncer

Em 2015 seremos capazes de oferecer:

Para o Paciente e Tumor Certo (RIGHT TREATMENT)

A Intervenção Certa (RIGHT INTERVENTION)

Pela Razão Certa (RIGHT REASON)

No Local Certo (RIGHT LOCATION)

No Tempo Certo (RIGHT TIME)

Com o Resultado Certo (RIGHT OUTCOME)

Monitorado em Tempo Real (REAL TIME)

Page 52: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

O Gato de Alice

Se você não sabe onde quer chegar, não importa qual caminho

você vai tomar...

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Carlos F. [email protected]

Hospital Regional do Vale do Paraíba e Instituto de Oncologia do Vale

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ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Basic Tools

Main driver - Adequate models for the identification and extrapolation to the clinic

– Pharmacology

– Pharmacokinetics

– Toxicology

– General toxicity assessments

– Special toxicity assessments

Page 55: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Basic Tools

Operating environment - Adequacy of supportive tools for scientific understanding and validity of information

– Assays

– Immunogenicity

– Pharmacokinetics

– GLP

Page 56: Toxicidade De Agentes Alvo Moleculares 2006

ICOI 2006 – Toxicidade da Terapia Molecular

Basic Tools

Outcome measures - Interpretation of test results

– Toxicity, identification of organ systems at risk, e.g., testing for auto-antibodies, immune suppression, infection, secondary malignancy

– Pharmacokinetics, measurement of exposure, washout period

– Extrapolation of starting dose and dosing regimen