Toxicologia de contaminantes químicos Claudia Regina dos Santos [email protected] O que você entende por...
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Toxicologia de contaminantes químicos
Claudia Regina dos [email protected]
O que você entende por Toxicologia?
Quais são possíveis causas de intoxicação no ambiente de trabalho?
INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA
Objeto de Estudo Toxicologia
Substância química - Organismo vivoConceitos Agente tóxico, toxicante, xenobiótico
Produz efeito nocivo Toxicidade
Potencial de produzir efeito Intoxicação
Sinais e sintomas
TOXICOLOGIACIÊNCIA MULTIDISCIPLINAR
Toxicologia
BiologiaEpidemiologia
QuímicasEcologia
Outras...
Histopatologia
Fisiologia Patologia
Bioquímica
História da ToxicologiaIdade Antiga
Egito - Idéia divina de venenoEbers papirus (1500aC)
Grécia - Idéia Médica LegalSócrates (470-399)Hipócrates (400aC)Theophrastus (Pai da Farmácia)
Roma - Idéia Criminal, PolíticaMidrídates - Combate individualLex Cornelia (82aC) - Lei
História da ToxicologiaIdade Média
HomicídiosMaimonídes (1135-1204)Venenos e seus antídotos (1198)
Itália - Apogeu dos envenenamentosCosméticos a base de arsênio
França Teste em criançasPunição envenenadores profissionais (Luis XIV)
História da ToxicologiaIdade Média
RenascençaParacelsus (1493-1541)Idade médica científicaExperimentaçãoPropriedades terapêuticas e tóxicasRelação com a dose
Revolução industrial (1775)Sinais iniciais de Doenças Ocupacionais
História da ToxicologiaIdade Moderna / Contemporânea
Fase CientíficaOrfila (1787-1853)Pai da Toxicologia (Traite de toxicologie)Toxicologia forense
Análises Toxicológicas Estudos de mecanismos de ação Novos tóxicos e antídotos
Após a Segunda Guerra Mundial Desenvolvimento extraordinário
Finalidades Avaliação de risco; Medidas de segurança; Prevenção
Áreas Alimentos - aditivos e contaminantes Ambiental - macroambiente Medicamentos Social - drogas de abuso Ocupacional - ambiente de trabalho
Agentes Químicos
Portaria 25 (alterou NR-9)“Substâncias, compostos ou produtos que
possam penetrar no organismo pela via respiratória, nas formas de poeiras, fumos,
névoas, neblinas, gases ou vapores, ou que pela natureza da atividade da exposição,
possam ter contato ou serem absorvidos pelo organismo através da pele ou por ingestão”
“NÃO EXISTE SUBSTÂNCIA QUÍMICA INÓCUA.EXISTEM MANEIRAS SEGURAS DE
UTILIZÁ-LAS, DENTRO DE CERTAS CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO.”
Contaminantes atmosféricosEstado físico Gases e vapores Poeiras, fumos, fumaças e névoas
Aerosóis
Dispersão no estado gasoso, fase dispersa de partículas líquidas ou sólidas
Atenção para TEMPO DE PERMANÊNCIA
ORIGEM Dispersão - desintegração mecânica Condensação
Classificação dos aerosóisPoeiras diâmetro maior que 1(atédesintegração mecânica; manuseio nos processos industriais.
Fumos diâmetro menor que 1a partir de reações de condensação,
combustão, sublimação ou reações químicas; partícula formada é diferente do material de
origem.
Fumaças diâmetro menor que 1combustão incompleta.
Névoas diâmetro entre 0,1 e 100 condensação de partículas líquidas.
Fases da intoxicaçãoI. Exposição Dose Via de administração Tempo e freqüência Características físico-químicas Susceptibilidade individual
II. Toxicocinética III. Toxicodinâmica IV. Clínica
CARACTERÍSTICAS DA EXPOSIÇÃOAparecimento e intensidade da intoxicação
Dose - relação direta
Via de administração - diferenças na absorção
Tempo e freqüência das exposição Benzeno - curto prazo - neurotóxico longo prazo - mielotóxico
Características físico-químicas Lipossolubilidade, Volatilidade, Tamanho das partículas
Susceptibilidade individual Idade - idosos e crianças
Sexo - hormônios
Estado nutricional – obesos, deficientes em proteínas
Características genéticas Patologias - nefropatias e hepatopatias
Hábitos - fumar e ingerir bebidas alcoólicas
Uso de medicamentos Cronicamente Esporadicamente
Medicamentos
Uso esporádicoAntiácidos a base de alumínio Al urinário
Complexos vitamínicos
Analgésicos a base de fenil salicilatos
Uso crônico
Indução e inibição de biotransformação
Vias de introdução
Via digestiva (oral ou gastrointestinal)
Via cutânea
Via pulmonar (ou respiratória)
Via parenteral
Via Ocular
Fatores que condicionam a penetração do agente na pele Ligados ao agenteSolubilidade, grau de ionização, peso molecular, volatilidade e
viscosidade
Ligados ao indivíduoRegião e integridade da pele, vascularização e pilosidade local
Ligados às condições de trabalhoDuração e tipo de exposição, umidade e temperatura local
Exemplos: n-hexano - neuropatia periférica tetracloreto de carbono - dano hepático
Via pulmonarContato com o agente tóxico Retenção no aparelho respiratório
(ação local)
Absorção (ação em diferentes sítios de ação)
Fatores que facilitam a absorção Estado físico das substâncias (gases e vapores)
Volume considerável de ar inalado (5-6L/min)
Elevada vascularização
“ELKINS” comparou pulmões - bombas captadoras
Vias áereas superiores Vias de passagemPartículas diâmetro, forma, número, densidade, composição e carga elétrica partículas de aproximadamente 1 partículas grandesGases e vapores Retenção (total e parcial) - solubilidade Umidade - dissolvendo ou hidrolisando-o
RETENÇÃO E ABSORÇÃO NÃO SÃOSINÔNIMOS DE PROTEÇÃO
Alvéolos pulmonares
Comportamento da substância - características físico-químicas
Partículas Tamanho e superfície - pneumoconioses Densidade (ex: amianto e metais) Outros fatores – Velocidade e intensidade de respiração Atividade física
Temperatura
Destino das partículas
Passagem do alvéolo para o sangue (1-3) Remoção até os brônquios Fagocitose Passagem para o sistema linfático Retenção nos alvéolos - pneumoconioses
Gases e vapores nos alvéolosAlvéolo há o equilíbrio entre duas fases Fase gasosa - ar alveolar Fase líquida - sangue
Absorção e eliminação a favor do gradiente
Sangue composto por 3/4 de água Excelente solvente para compostos hidrossolúveis
Pouco solúveis - FLUXO LIMITADO
Muito solúveis - VENTILAÇÃO LIMITADA
ABSORÇÃO
Passagem da substância para a circulação sanguíneaBarreiras biológicas - membranas celularesFatores interferentes no transporte das membranas Solubilidade da substância Coeficiente de partição óleo/água Grau de ionização Tamanho Carga elétrica Estrutura da membrana
Mecanismos de transporte
Não requer energia Mais frequentemente substâncias lipossolúveis Compostos hidrossolúveis passam pelos poros
Difusão depende Solubilidade em lipídeos Da forma não ionizada das substâncias
Transporte passivo Difusão passiva e filtração
Fatores que interferem na lipossolubilidade
Ácidos e bases forma ionizada e não ionizada Constante de dissociação (pKa) Constante de ionização é o pH do meio
Se pH da solução = pKa da substância, então 50% está na forma ionizada e 50% na não ionizada
O pKa não indica se uma substância é ácida ou básica
Grau de ionização depende pKa da substância pH do meio
Exemplo da aplicação do cálculo
Verificar onde o Ácido Salicílico, cujo pKa é 3, é melhor absorvido, no estômago pH = 2, ou no intestino pH = 6.
No estômago pH = 2 pKa - pH = log (NI / I) 3 - 2 = log (NI / I) 1 = log (NI / I) 10 = (NI / I)
No intestino pH = 6 pKa - pH = log (NI / I) 3 - 6 = log (NI / I) -3 = log (NI / I) 1000 = (I / NI)
EXERCÍCIO
Uma substância X de pKa 2,0 (ácida) e outra substância Y de pKa 5,0 (básica), estão presentes no ambiente e serão hipoteticamente veiculadas aos trabalhadores. Aplicando a equação de Henderson-Hasselbach, para cada substância, explique onde haverá preferencialmente absorção considerando os seguintes compartimentos orgânicos:
Estômago pH=1,0Intestino pH=6,0
Resolução do exercícioX pKa – pH = log (NI/I) Y pKa – pH = log (I/NI)
Estômago pH=1 2,0 – 1,0 = log (NI/I) 5,0 – 1,0 = log (I/NI) 1,0 = log (NI/I) 4,0 = log (I/NI) 10 = NI/I 10000 = I/NI
Intestino pH=6 2,0 – 6,0 = log (NI/I) 5,0 – 6,0 = log (I/NI) - 4,0 = log (NI/I) -1,0 = log (I/NI) 10000 = I/NI 10 = NI/I
Transporte especializado(substâncias insolúveis nos lipídeos ou grandes)
Transporte ativo Contra o gradiente de concentração Depende de carreadores Há consumo de energia
Características do Transporte Ativo Seletividade Natureza química do transportador Natureza das enzimas Saturabilidade do transportador
Difusão Facilitada
Requer proteína carreadora Podem ser inibidas Ocorre a favor do gradiente de concentração Não há gasto de energia
Pinocitose e fagocitose Remoção de material particulado dos alvéolos
Remoção de substâncias tóxicas do sangue
Distribuição Fluxo sanguíneo
Facilidade da substância atravessar a rede capilar
Molécula pequenas, hidrossolúveis e íons - canais aquosos e poros
Moléculas lipossolúveis – membranas
Moléculas hidrossolúveis e íons maiores - mecanismos especiais de transporte
Distribuição cont.
Distribuição restrita ou total
Acúmulo de substâncias Sítio de ação Outros tecidos
Fração livre - Efeito Tóxico
Conceito
“Volume hipotético de fluido necessário para dissolver a quantidade total do agente na mesma concentração daquela encontrada no sangue”
Volume de distribuição
Volume de distribuição
Extensão da distribuição
Relação dependenteConcentração sanguínea - volume de distribuição
Proteínas plasmáticas
Grande Volume de distribuiçãoVárias partes do organismo
Pequeno Volume de distribuiçãoSubstância no plasma
Armazenamento
Órgãos ou tecidos a fins
Órgãos alvo
Locais de armazenamento - proteção
Há o equilíbrio Substância armazenada - fração livre no plasma
Armazenamento pode aumentar t1/2
t1/2 ou meia vida
Conceito
“Tempo necessário para reduzir a
concentração plasmática do agente à
metade”
Locais de armazenamento
Proteínas plasmáticas Albumina 1 Globulina Ceruloplasmina lipoproteínas
Fígado e rins Eliminação de agentes do organismo
Tecido Adiposo Glândulas endócrinas, nervos (bainha de mielina)
Locais de armazenamento cont.
Ossos Afinidade com minerais
Cabelos e unhas Afinidade em se conjugar com grupos -SH da queratina
Outras formas de proteçãoBarreira hemato-encefálicaMenos permeávelPassagem do agente livreNão está completamente desenvolvida em recém-nascidosEx: organoclorados, sulfeto de carbono, tetracloreto de carbono
Barreira placentáriaTransporte de xenobióticos por difusão passivaNão ionizadas e com elevada solubilidade, atigem mais rapidamente o equilíbrio
Redistribuição de agentes tóxicos Passagem do sítio de ação para o local de armazenamentoEx:. Redistribuição do chumbo
Biotransformação Reações que facilitam a excreção renal
Principais locais Fígado Pulmões, intestino, sistema nervoso central e plasma
Fases da biotransformação
Pré-sintéticaReações de oxidação, redução ou hidróliseAumentam hidrossolubilidadeAdicionam grupos funcionais (-OH, -SH, NH2,-COOH)
SintéticaFormação de novas substâncias Ex:. Tolueno Ácido benzóico (62%)
glicina
Ácido HipúricoBenzoilglicuronídeo
É possível destoxificar ou biotoxificarPrincipais reações:
Paration Paraoxon b-nitrofenolCodeína Morfina
Ativação
InativaçãoCom intermediários
Fenobarbital r-hidroxifenob. o-hidroxifenobarbitalSem intermediários
Sulfanilamida N’acetilsulfanilamida
Excreção Via de excreção depende de propriedades físico-químicas
Principais vias
Via Renal Filtração glomerular passiva
Difusão tubular passiva
Secreção tubular ativa
Reabsorção tubular (hidrossolubilidade e forma não ionizada)
Excreção Benzeno e Tolueno
Benzeno Tolueno
Oxidação
Fenol
Oxidação
Ácido benzóico
Alta lipossolubilidadeAbsorção
Conjugação UDPGA
Glicuronídeo
ConjugaçãoGilicina
Ácido Hipúrico
pKa = 3,4(NI) = 0,1%(I) = 99,9%
pKa = 3,8(NI) = 0,25%(I) = 99,75%
Alta hidrossolubilidadeEliminação
(urina)
Via pulmonar Gases, vapores e partículas
Difusão simples Intensidade da ventilação pulmonar Solubilidade plasmática Tensão de vapor
Diferença na eliminação de gases e vapores sob forma inalterada
Anilina = 1%Sulfeto de Carbono = 10%Tolueno = 18%Benzeno = 40%Clorofórmio = 90%Tetracloreto de Carbono = 98%
Suor e SalivaDifusão passiva
Saliva - eliminação incompletaEx:. Estricnina, álcool etílico, atropina
LeiteMãe - recém nascidoLeite de animais