TOXICOLOGIA E COMPORTAMENTO ANIMAL

II CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICAI CONGRESSO DA ABRACIT

Helenice de Souza Spinosa

Mesa Redonda: Novos desafios em Toxicologia Ambiental e Ocupacional

Toxicologia Comportamental

• Campo de estudo relativamente novo

• Dioscórides (40 – 90 dC): “chumbo afeta a mente”

• 1º livro texto: Weiss & Laties. Behavioral Toxicology. New York: Plenum Press, 1975

• Neurotoxicantes: metais, solventes, praguicidas...

Moxidectina

• Década de 1970: milbemicinas (Sankyo 1973) - moxidectina avermectinas (Merck 1975) – ivermectina (acaricida, inseticida, nematicida)

endectotocidas

• Origem: lactonas macrocíclicas obtidas de fungos do solo (Streptomyces)

• Moxidectina: desenvolvida pela Cyanamid (lançada em 1989) no Brasil – Cydectin NF® (bovinos e ovinos); Equest® e Biodectin®ass (eqüinos);

Avocate®ass (cães e gatos)

moxidectina

Moxidectina

• Modo de ação:

Invertebrados ~ glutamato no canal de Cl-

Cl-

Cl-Cl-

Glu, GABA

Vertebrados ~ GABA no canal de Cl-

liberação de GABA

paralisia

• Pouco tóxica (alto índice terapêutico)

dose terapêutica: 200 µg/kg

Moxidectina

Espécie via de administração DL50 (mg/kg) ou *CL50 (mg/l)Camundongo oral 42-84

IP 86SC 236

Rato oral 106IP <640

inalação (5 h) 3,28*Coelho dérmica >2000

Ruminantes: Cmaxsc = 7-8 h; T1/2 = 80 h

Estudos sobre impacto ambiental

• São eliminados nas fezes dos animais:t1/2 degradação da ivermectina no solo ou mistura solo-fezes

- no inverno: 91-217 dias- no verão: 7-14 dias- na luz solar, se exposta em fina camada: 3 h

• Fauna do esterco: besouros coprófagos sensíveis

• Organismos aquáticos:peixes são sensíveis, porém a baixa solubilidade na água,

alto coeficiente de partição octano/água e forte ligação ao solo fazem com que a ivermectina seja imobilizada no solo e não transloque ou atinja olençol d´água.

• Toxicidade para microrganismos e vermes do solo: baixa

Estudos sobre impacto ambiental

• Não persiste e nem se acumula no ambiente• Degrada-se na água e no solo

Objetivo: estudar os efeitos da moxidectina no comportamento sexual de ratos machos. Uma vez que alterações na função motora podem interferir na manifestação deste comportamento, avaliou-se também, a atividade geral no campo-aberto e a coordenação motora na trave elevada.

LOCOMOTION

24 720

25

50

75

hours

Fre

qu

ency

REARING

24 720

10

20

hours

Fre

qu

ency

IMMOBILITY

24 720

50

100

150

**

hours

Tim

e (s

)

controlMXD 0.2 mg/kgMXD 2.0 mg/kgMXD 20.0 mg/kg

Atividade geral no campo-aberto

97 cm

28 cm

Coordenação motora na trave elevada

10 cm2 m

20 cm

vista lateral

vista superior1 m

Coordenação motora na trave elevada

Escore 0

Escore 1

Escore 2

-24 24 720

10

20

MXD 0.2 mg/kg

MXD 2.0 mg/kg

MXD 20.0 mg/kg*

*

* *

*

*

hours

Sco

res

Coordenação motora na trave elevada

Comportamento sexual

56 cm

32 cm

32 cm

Comportamento sexual

Comportamento sexual

Comportamento sexual

Table 1. Sexual behavior parameters of male rats observed 24 or 72 hafter 0.2 mg/kg moxidectin (MXD) treatment. Data are reported as mean ± SEM; N = number of rats.

ParametersControl(N = 9)

MXD 24 h(N = 11)

MXD 72 h(N = 10)

Mount frequency by min 2.4 + 0.2 1.9 + 0.4 1.7 + 0.2

Intromission frequency by min 1.5 + 0.2 1.2 + 0.2 1.1 + 0.2

Inter intromission interval (min) 0.6 + 0.1 0.8 + 0.1 1.0 + 0.1*

Copulatory efficiency (%) 70 + 3 66 + 1 64 + 3

Sexual activity index 14.6 + 1.2 13.1 + 1.2 13.4 + 0.6

Number of animals that ejaculated by group

8 7 9

Analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey-Kramer multiple comparisons test: *P<0.05 in relation to control group.

Motivação sexual

30 cm

30 cm

20 cm

ZI

arena

compartimentopara o rato isca 80 cm

ZI = zona incentivo

Table 2. Sexual motivation parameters of male rats observed 72 h after 0.2 mg/kg moxidectin (MXD) treatment. Data are reported as mean ± SEM; N = number of rats.

ParametersControl(N = 7)

MXD(N = 8)

Time spent in female zone (s) 693.86 + 69.17 705.13 + 70.82

Time spent in male zone (s) 259.71 + 68.05a 236.00 + 50.72a

Mean duration of visits in the female zone (s) 38.04 + 4.47 45.31 + 28.65

Mean duration of visits in the male zone (s) 17.72 + 3.52 17.21 + 3.40

Frequency of visits in the female zone 18.71 + 1.02 21.25 + 3.28

Frequency of visits in the male zone 13.86 + 1.20 16.38 + 3.70

Preference score 0.73 + 0.07 0.74 + 0.06a P<0.05 in relation to time spent in female zone, Student´s t-test (time and frequency) or Mann-Whitney U test (score).

Motivação sexual

Ereção peniana (0,08 mg/kg apomorfina)

30 cm

10 cm

30 cm

espelho

30 cm

Ereção peniana (0,08 mg/kg apomorfina)

Table 3Striatal and hypothalamic levels (ng/g) of GABA in ratstreated with 0.2 mg/kg MXD 72 h before the assay___________________________________________ control (N=9) MXD (N=9)___________________________________________Striatum 905.50±163.13 778.45±146.56Hypothalamus 1019.60±164.98 599.00±74.67*___________________________________________Data are reported as mean±SEM; N=number of rats* p<0.05, Student´s t-test

Moxidectina:

Reduziu o comportamento sexual e ereção peniana por ação no Sistema GABAérgico hipotalâmico. Provavelmente, a falta de efeitos na motivação sexual e o aumento nas latências para a 1ª monta e intromissão, bem como redução no total de montas sejam conseqüência da redução da ereção peniana.

COMPORTAMENTO ANIMAL

Bastante útil para avaliar efeitos mais sutis deagentes tóxicos, em particular, sobre o SNC.